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        Fischer法合成2,5-二甲基吲哚的工藝研究

        2013-08-14 09:09:00徐小軍尤慶亮余朋高喻宗沅
        化學與生物工程 2013年4期
        關(guān)鍵詞:苯肼二甲基吲哚

        徐小軍,尤慶亮,2,余朋高,喻宗沅

        (1.湖北省化學研究院,湖北 武漢430074;2.江漢大學,湖北 武漢430056)

        吲哚及其衍生物是重要的有機合成原料和中間體,在醫(yī)藥、香料、染料和農(nóng)用高效植物生長調(diào)節(jié)劑等領(lǐng)域有著十分廣泛的用途[1-5]。2,5-二甲基吲哚具有獨特的藥理活性,是制備很多藥物、生物堿的重要中間體,應用前景廣闊。2,5-二甲基吲哚的合成方法已有報道[6-8],普遍反應試劑昂貴、反應步驟多,難以規(guī)?;苽洹ischer法反應步驟少、原料價廉易得,是最便捷、最經(jīng)濟的吲哚衍生物合成方法,研究2,5-二甲基吲哚的Fischer法合成、探索適合規(guī)模化制備的合成工藝具有重要的實用價值。

        作者采用Fischer法,以4-甲基苯肼鹽酸鹽為原料合成2,5-二甲基吲哚,并優(yōu)化了合成工藝條件。合成路線為:4-甲基苯肼鹽酸鹽首先經(jīng)堿中和游離后與丙酮反應生成4-甲基丙酮苯腙,再在催化劑作用下成環(huán)反應生成2,5-二甲基吲哚,如圖1所示。

        圖1 2,5-二甲基吲哚合成路線Fig.1 Synthetic route of 2,5-dimethylindole

        1 實驗

        1.1 試劑與儀器

        4-甲基苯肼鹽酸鹽、聯(lián)苯醚,工業(yè)級;甲苯、丙酮、氯化鋅、石油醚(60~90℃)、正丁醇、多聚磷酸、氫氧化鈉、氨水、乙酸、無水乙醇、鹽酸、硫酸,分析純。

        Agilent 1100型高效液相色譜儀、Agilent 7890A型氣質(zhì)聯(lián)用儀,美國Agilent公司;Mercury VX-300M型核磁共振波譜儀,美國Varian公司;Nicolet 670型紅外光譜儀,美國Nicolet公司;X-4型數(shù)字顯微熔點儀,北京泰克儀器有限公司。

        1.2 方法

        1.2.1 4-甲基苯肼的合成

        在500mL燒杯中加入40.0g(約0.25mol)4-甲基苯肼鹽酸鹽(經(jīng)HPLC檢測純度為97.2%)、40mL水,充分攪拌使其溶解,35℃、攪拌下滴加約110mL 2 mol·L-1的NaOH溶液至pH值為8~9,靜置,減壓抽濾,真空干燥,得灰黃色粉末狀4-甲基苯肼25.6g。

        1.2.2 4-甲基丙酮苯腙的合成

        將25.6g(約0.21mol)4-甲基苯肼、30mL甲苯加入到500mL三口燒瓶中,室溫攪拌下滴加15.1g(0.26mol)丙酮,1h加畢,反應液呈紅棕色;加裝油水分離器(里面加甲苯)及回流冷凝管,油浴加熱,反應過程中以TLC監(jiān)測(展開劑選用乙酸乙酯∶石油醚 =1∶1,體積比),加熱回流4h;水泵減壓蒸除低沸點物質(zhì),即得4-甲基丙酮苯腙粗品30.6g,不經(jīng)處理直接進行下一步成環(huán)反應。

        1.2.3 2,5-二甲基吲哚的合成及后處理

        (1)合成 向1.2.2三口瓶中加入惰性溶劑聯(lián)苯醚20mL、10g無水ZnCl2,加熱到130℃,隨著反應的進行,有白色氣體產(chǎn)生,溫度持續(xù)上升;當反應溫度逐漸下降時,即停止反應,得2,5-二甲基吲哚粗品,色譜收率87.8%(以HPLC含量計)。

        (2)后處理 先進行熱萃?。杭尤胧兔雅c正丁醇的混合溶劑,加熱回流,趁熱傾潷出清液,冷卻析出、抽濾、干燥,得淡黃色2,5-二甲基吲哚19.6g,收率64.4%(以4-甲基苯肼計),純度96.5%,熔點112~114℃。再經(jīng)乙醇(良溶劑)與水(不良溶劑)重結(jié)晶:取熱萃取后的2,5-二甲基吲哚于玻璃容器中,先加入適量乙醇加熱攪拌溶解,過程中滴加少量水;當開始析出沉淀時,停止滴加;自然冷卻后移入冰箱冷卻,得白色片狀結(jié)晶,純度99.5%。

        1.2.4 HPLC色譜條件

        HPLC Agilent 1100四元泵,二極管陣列檢測器,檢測波長220nm;C18色譜柱(150mm×4.6mm);流動相 A:CH3CN、B:H2O(含0.05%H3PO4),0~5 min A從60%~80%;流速1.2mL·min-1。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 2,5-二甲基吲哚的表征[7]

        2,5-二甲基吲哚,白色片狀結(jié)晶,熔點112~114℃(石油醚/正丁醇)。

        經(jīng)HPLC分析測得2,5-二甲基吲哚的保留時間t=4.131min,純度99.5%。

        1HNMR(CDCl3,300MHz),δ:7.71(brs,1H),7.32(s,1H),7.15(d,J=8.1Hz,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),6.15(s,1H),2.44(s,3H),2.42(s,3H)。

        13CNMR(CDCl3,300MHz),δ:135.5,134.5,129.5,129.0,122.6,119.6,110.1,100.1,21.7,14.0。

        GC-MS,m/z:145[M]+。

        IR(KBr),ν,cm-1:3400(N-H);3035(=C-H),2914(-C-H),1600~1450(苯及吡咯環(huán)骨架振動),1560(C-N),1384[δas(-C-H)],1340[δs(-C-H)],883~700[δ(C-H)]。

        2.2 合成工藝的優(yōu)化

        2.2.1 反應方法的影響

        在確定分步合成方法前,曾嘗試“一鍋”法:在裝有溫度計、攪拌器、回流冷凝管、滴液漏斗的四口燒瓶中加入4-甲基苯肼鹽酸鹽,室溫攪拌下滴加NaOH溶液至pH值為7~8,滴加丙酮后攪拌下升溫回流。當4-甲基丙酮苯腙色譜收率大于95%后,加入催化劑,繼續(xù)回流進行成環(huán)反應。HPLC監(jiān)測分析表明,大量4-甲基丙酮苯腙未轉(zhuǎn)化為目標產(chǎn)物(4-甲基丙酮苯腙76.4%,2,5-二甲基吲哚19.7%),可能是體系中低沸點物質(zhì)較多且含水,成環(huán)反應不易進行的緣故。

        為此,采取分步合成法:即先對4-甲基苯肼鹽酸鹽進行游離處理,再與丙酮反應生成4-甲基丙酮苯腙,減壓蒸除低沸點物質(zhì),不經(jīng)純化,直接用于下一步成環(huán)反應。

        2.2.2 油浴溫度對4-甲基丙酮苯腙合成的影響

        在合成4-甲基丙酮苯腙的反應中,丙酮先在室溫下滴加,以減少丙酮揮發(fā);在加入帶水劑甲苯后應升高油浴溫度,以盡可能好地分出反應所生成的水。油浴溫度對4-甲基丙酮苯腙合成的影響結(jié)果如圖2所示。

        圖2 油浴溫度對4-甲基丙酮苯腙合成的影響Fig.2 Effect of oil-bath temperature on synthesis of 4-methyl acetone phenylhydrazone

        由圖2可知,當油浴溫度升高至90℃時(實際體系反應溫度為75℃),4-甲基丙酮苯腙色譜收率最高,為95.2%;繼續(xù)升高油浴溫度,收率反而有所下降,可能是回流太快,丙酮損失所致。因此,選擇適宜的油浴溫度為90℃。

        2.2.3 反應時間對4-甲基丙酮苯腙合成的影響(圖3)

        圖3 反應時間對4-甲基丙酮苯腙合成的影響Fig.3 Effect of reaction time on synthesis of 4-methyl acetone phenylhydrazone

        由圖3可知,反應初期隨著反應時間的延長,4-甲基丙酮苯腙色譜收率明顯升高;4h后,繼續(xù)延長反應時間,收率變化不大。因此,選擇適宜的反應時間為4h。

        2.2.4 丙酮與4-甲基苯肼的摩爾比對4-甲基丙酮苯腙合成的影響(圖4)

        圖4 丙酮與4-甲基苯肼摩爾比對4-甲基丙酮苯腙合成的影響ig.4 Effect of molar ratio of acetone to 4-methyl-phenyldrazine on synthesis of 4-methyl acetone phenylhydrazone

        由圖4可知,4-甲基丙酮苯腙色譜收率隨丙酮與4-甲基苯肼摩爾比的增大逐漸升高;但摩爾比超過1.2∶1后進一步增大丙酮用量,收率趨于穩(wěn)定。因此,選擇適宜的丙酮與4-甲基苯肼的摩爾比為1.2∶1。

        2.2.5 溶劑對4-甲基丙酮苯腙成環(huán)反應的影響

        在4-甲基丙酮苯腙成環(huán)生成2,5-二甲基吲哚的反應中,溫度比較重要,溫度低時成環(huán)反應不易進行。因此,在生成4-甲基丙酮苯腙后,應減壓蒸除甲苯等低沸點物質(zhì),以利于反應體系在130℃左右進行。但該反應為放熱反應,隨著反應的進行溫度會持續(xù)上升至200℃以上,導致大量副產(chǎn)物生成。曾嘗試加入惰性高沸點溶劑以使反應物接觸均勻并防止局部過熱,減少副產(chǎn)物生成。結(jié)果發(fā)現(xiàn):在4-甲基丙酮苯腙粗品為30.6g、無水ZnCl2為10g、反應溫度為130℃、反應時間為30min的條件下,未加入聯(lián)苯醚時,2,5-二甲基吲哚色譜收率最高為80.7%;加入20mL聯(lián)苯醚時,收率可達87.8%。

        選用聯(lián)苯醚溶劑的缺點是在后處理過程中,聯(lián)苯醚會與熱萃取溶劑互溶,影響熱萃取后2,5-二甲基吲哚的析出效果;水蒸氣蒸餾時聯(lián)苯醚也會被水蒸氣帶出,影響析出結(jié)晶。選擇合適的高沸點惰性溶劑尚有待進一歩研究。

        2.2.6 不同催化劑對4-甲基丙酮苯腙成環(huán)反應的影響

        在Fischer成環(huán)反應中,可供選擇的催化劑較多,如ZnCl2、乙酸、乙酸+HCl氣(將HCl氣體通入乙酸溶液中至飽和)[9]、活性白土(市售,參照文獻[10]處理)、鋅粉+鹽酸、多聚磷酸+ZnCl2、多聚磷酸等。在不加惰性溶劑條件下考察不同催化劑對4-甲基丙酮苯腙成環(huán)反應的影響,結(jié)果如圖5所示。

        圖5 不同催化劑對成環(huán)反應的影響Fig.5 Effect of different catalysts on cyclization reaction

        由圖5可知,ZnCl2和多聚磷酸+ZnCl2的催化效果較好,其它催化劑效果均不太理想??赡茉蚴?,吲哚化合物在質(zhì)子酸存在下不太穩(wěn)定,吲哚環(huán)容易分解,導致2,5-二甲基吲哚色譜收率較低。文獻[11]也認為,F(xiàn)ischer成環(huán)反應常用的3種路易斯酸催化劑ZnCl2、AlCl3和FeCl3中ZnCl2的催化效果最好。因此,選擇ZnCl2作為催化劑。

        2.2.7 ZnCl2用量對4-甲基丙酮苯腙成環(huán)反應的影響

        在不加惰性溶劑條件下,考察ZnCl2用量對4-甲基丙酮苯腙成環(huán)反應的影響,結(jié)果如圖6所示。

        圖6 ZnCl2用量對成環(huán)反應的影響Fig.6 Effect of ZnCl2dosage on synthesis of cyclization reaction

        由圖6可知,2,5-二甲基吲哚的色譜收率隨ZnCl2用量的增加先上升而后逐漸下降,在ZnCl2用量為10g(質(zhì)量分數(shù)為32.6%)時最高。

        2.2.8 后處理方法的選擇

        先后采用水蒸氣蒸餾和熱萃取兩種方法對2,5-二甲基吲哚粗品進行后處理。首先嘗試了水蒸氣蒸餾法,效果不太理想,餾出液冷卻后沒有預期的結(jié)晶析出,而是以油狀物形式附著在瓶壁或底部。

        繼而用石油醚單一溶劑進行熱萃取,結(jié)果多次反復熱萃后的萃取效率仍不高;隨后用乙醇與石油醚混合溶劑(體積比1∶15)來進行熱萃取,但仍未能較好析出結(jié)晶,瓶底有油狀物;最后使用醇類中與水互溶性較差的正丁醇與石油醚混合溶劑(體積比1∶8),熱萃取效果較好,熱萃取后產(chǎn)物純度99.5%、收率64.4%、熔點112~114℃。

        3 結(jié)論

        采用Fischer法,以4-甲基苯肼鹽酸鹽為原料,經(jīng)堿中和后與丙酮反應生成4-甲基丙酮苯腙,再在ZnCl2催化下進行成環(huán)反應,成功地合成了2,5-二甲基吲哚,收率達64.4%,經(jīng)乙醇與水重結(jié)晶后純度為99.5%。該工藝反應步驟少、原料價廉易得,適合規(guī)?;苽?。

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        [11]莫衛(wèi)民,胡仙超,孫楠,等.MCM-41負載 Lewis酸催化合成2-甲基吲哚[J].精細化工中間體,2005,35(3):7-8,25.

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