黃福獻(xiàn)，鄭 艷，買買提江·卡斯木，楊曉輝，張逸鯤，王桂芝

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，新疆 烏魯木齊 830002；2.新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市兒童醫(yī)院功能科，新疆 烏魯木齊 830002；3.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，新疆 烏魯木齊 830011）

20%～40%的腦外惡性腫瘤可發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移［1－2］。國外研究［2］報(bào)道：肺癌、惡性黑色素瘤和乳腺癌容易發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，其中肺癌占一半，15%原發(fā)灶不明。腦轉(zhuǎn)移瘤占顱內(nèi)腫瘤的10%～30%，隨著全身惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率也隨之增加，已接近腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病率［3］，故顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的治療日益受到廣泛關(guān)注。國內(nèi)外關(guān)于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤治療方法的報(bào)道雖然較多，但尚未見有關(guān)個體化治療的相關(guān)報(bào)道。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的好發(fā)年齡是40～60歲，起病方式大多緩慢，但病程進(jìn)展一般較迅速，其中50%～70%患者在6個月內(nèi)死亡，存活1年以上者僅占15%［4］。所以早期合理治療對改善患者生存質(zhì)量，延長生存期具有十分重要的意義。本文作者回顧性分析新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院近10年來采用個體化療法治療的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料，對其療效及生存期進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2000—2010年新疆醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院神經(jīng)外科收治的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤患者186例（占同期顱內(nèi)腫瘤的10.5%），年齡34～83歲，平均年齡62.1歲，病程3～18個月；其中男性132例，女性54例。首發(fā)癥狀多為顱內(nèi)高壓表現(xiàn)（86%），以原發(fā)灶表現(xiàn)為首發(fā)癥狀者占10%，首發(fā)癥狀不明確者占4%。腫瘤來源：肺癌89例，乳腺癌36例，胃癌22例，女性生殖系統(tǒng)腫瘤10例，惡性黑色素瘤8例，泌尿系統(tǒng)腫瘤6例，15例患者的腫瘤未找到原發(fā)灶。單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤114例，多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤72例。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)CT或MR影像學(xué)診斷且顱內(nèi)病灶未經(jīng)手術(shù)或（和）放化療等治療、卡氏評分（KPS）≥60分者，預(yù)期生存期＞1個月。根據(jù)患者病情（能否耐受全麻、開顱手術(shù)、化療、放療）及影像學(xué)資料（顱內(nèi)腫瘤的大小、腦水腫情況、占位效應(yīng)、多發(fā)還是單發(fā)）分為5組：Ⅰ組（手術(shù)＋放療＋化療組）81例，Ⅱ組（放療＋化療組）66例，Ⅲ組（化療組）14例，Ⅳ組（放療組）14例，Ⅴ組（支持治療組）11例。各組之間一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 ①Ⅰ組：適宜于一般情況良好，顱內(nèi)占位效應(yīng)明顯，可耐受手術(shù)、放化療的患者。其中單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤行腫瘤全切除或大部切除51例，多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤將占位效應(yīng)明顯的病灶全切除30例，去大骨瓣減壓5例；先切除原發(fā)灶46例，切除腦轉(zhuǎn)移瘤后再切除原發(fā)灶20例；未找到原發(fā)灶3例，原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶同臺手術(shù)2例。術(shù)后7～10d切口拆線后進(jìn)行化療，每3周1療程，共5個療程；第1療程結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)，如無放療禁忌證，可進(jìn)行放療。本組因腫瘤原位復(fù)發(fā)行二次開顱手術(shù)7例。②Ⅱ組：適宜于多發(fā)、體積較小、占位效應(yīng)不明顯的轉(zhuǎn)移瘤，且預(yù)計(jì)可耐受化療的患者。③ Ⅲ組：適宜于多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤和（或）腦水腫較重致臨床癥狀明顯，不能耐受放療及手術(shù)的患者，開始只予以化療＋甲強(qiáng)龍減輕腦水腫?；熕幬镞x擇使用替尼泊甙（VM－26）、嘧啶亞硝脲（ACNU）、順鉑或5－氟尿嘧啶（5－Fu）。經(jīng)治療后其中1例接受開顱手術(shù)。④ Ⅳ組：適宜于多發(fā)、體積較小、占位效應(yīng)不明顯的轉(zhuǎn)移瘤，預(yù)計(jì)不能耐受化療的患者，先行立體定向放療（X－刀或γ－刀），再做全腦放療。⑤Ⅴ組：適宜于病情危重不能耐受手術(shù)、放化療者，開始僅給予高營養(yǎng)、脫水及激素等治療，經(jīng)上述治療后，其中2例進(jìn)行放療（未計(jì)入Ⅳ組）。治療期間如有高顱壓癥狀，予以脫水降顱壓和甲強(qiáng)龍注射液對癥處理，期間監(jiān)測腎功，飲食差的患者給予營養(yǎng)支持治療，定期檢測電解質(zhì)。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 于治療結(jié)束2～3個月后評價患者顱內(nèi)高壓及神經(jīng)壓迫癥狀緩解情況，有效率為頭痛、惡心、嘔吐癥狀好轉(zhuǎn)或消失與肢體活動障礙好轉(zhuǎn)或消失例數(shù)的總和占隨訪到的該組病例數(shù)的百分率；生存期從腦轉(zhuǎn)移瘤經(jīng)影像學(xué)檢查確診時計(jì)算。

1.4 隨 訪 本研究所有病例自顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤影像診斷開始第3、6、12及24個月進(jìn)行電話隨訪，其中門診復(fù)診131例，至2012年10月，6例失訪，隨訪率為96.8%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。5組患者中Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ組患者生存期符合正態(tài)分布，以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；Ⅲ組和Ⅴ組患者生存期的數(shù)據(jù)方差不齊，組間比較采用t′檢驗(yàn)。治療有效率組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

Ⅰ組81例，隨訪到79例；Ⅱ組66例，隨訪到65例；Ⅲ組14例，隨訪到13例；Ⅳ組14例，隨訪到13例；Ⅴ組11例，隨訪到10例。

2.1 近期療效 Ⅰ組患者顱內(nèi)高壓、神經(jīng)壓迫癥狀治療的有效率（87.3%）明顯優(yōu)于Ⅱ組（60.0%）、Ⅲ組（30.8%）及Ⅴ組（30.0%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而Ⅰ組與Ⅳ組患者顱內(nèi)高壓、神經(jīng)壓迫癥狀治療的有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 遠(yuǎn)期療效 與Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ組比較，Ⅰ組患者平均生存期明顯延長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而Ⅰ與Ⅳ組患者平均生存期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1 各組患者顱內(nèi)高壓及神經(jīng)壓迫癥狀治療有效率Tab.1 Effective rates of intracranial hypertension and nerve compression symptoms of patients in various groups （）

表1 各組患者顱內(nèi)高壓及神經(jīng)壓迫癥狀治療有效率Tab.1 Effective rates of intracranial hypertension and nerve compression symptoms of patients in various groups （）

＊ P＜0.05compared with groupⅠ.

Group n Effectiveness after treatment Intracranial hypertension Physical activity barries Intracranial hypertension or physical activity barriers［n（η／%）］χ2PⅠ79 65 60 69（87.3） — —65 36 30 39（60.0）＊ 14.22 0.000Ⅲ13 4 3 4（30.8）＊ 21.80 0.000Ⅳ13 9 8 10（76.9） 1.00 0.386ⅡⅤ18.89 0.00010 3 2 3（30.0）＊

表2 各組患者的平均生存期Tab.2 Average survival period of patients in various groups

3 討 論

顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生是體內(nèi)惡性腫瘤已經(jīng)出現(xiàn)血運(yùn)轉(zhuǎn)移的晚期標(biāo)志［1］，所以迅速診斷、合理治療對此類疾病極其重要?？刂颇[瘤局部情況、延長顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤患者的生存時間和提高生活質(zhì)量是治療的最終目的［5］。臨床實(shí)踐表明：個體化治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤是一種較為合理的方法。

治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤可選擇開顱手術(shù)切除、放射治療、化學(xué)治療，也可選擇其中的2種或3種方法，應(yīng)結(jié)合患者年齡、KPS評分、神經(jīng)功能狀態(tài)、原發(fā)腫瘤的病理性質(zhì)和范圍、轉(zhuǎn)移瘤的大小、部位和多少、重要臟器有無嚴(yán)重疾病進(jìn)行綜合考慮［6－7］。

顱內(nèi)壓增高是顱內(nèi)腫瘤患者首先要解決的、重要的問題之一，也是整體治療的一部分，而且積極治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤能為治療原發(fā)灶提供時間。開顱手術(shù)（必要時可去骨瓣減壓）可快速減容、緩解壓迫，對緩解顱內(nèi)高壓、癲癇和局灶神經(jīng)功能障礙有立竿見影的效果，同時可明確腫瘤的病理類型，對腫瘤的局部控制意義重大，為隨后的放化療、評估預(yù)后提供重要依據(jù)，但開顱手術(shù)的前提是患者各重要臟器功能能耐受手術(shù)，未并發(fā)其他部位轉(zhuǎn)移，全身情況較好，預(yù)期生存期較長。有文獻(xiàn)［8］報(bào)道：顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤患者手術(shù)好轉(zhuǎn)率為74.6%。本組資料表明：手術(shù)治療對大部分顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤患者可達(dá)到緩解臨床癥狀和延長生命的目的。

但腦轉(zhuǎn)移瘤開顱手術(shù)切除后，其中21%～29%原位有腫瘤生長，術(shù)后結(jié)合化療和放療是有益的［9］，本研究支持上述觀點(diǎn)。近年來，同步放化療逐漸受到重視，因放療可破壞血腦屏障，而某些化療藥物能提高放射線的敏感性，如羥基脲、Vm－26等均有增敏作用［10］，因此放療與化療結(jié)合應(yīng)用治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤可以提高療效［11］。

本文作者認(rèn)為：立體定向放射治療聯(lián)合普通全腦放療可作為治療如下腦轉(zhuǎn)移瘤的較佳方案：①對多發(fā)、體積較小、占位效應(yīng)不明顯的轉(zhuǎn)移瘤有較大的優(yōu)越性；②單發(fā)、直徑小于4cm的轉(zhuǎn)移瘤，放療可作為首選；③直徑大于4cm且不能耐受開顱手術(shù)、腦水腫及占位效應(yīng)不嚴(yán)重、有手術(shù)禁忌證時可行放射治療；④對術(shù)后影像學(xué)復(fù)查未見轉(zhuǎn)移的患者，可只行普通放療；⑤可作為對術(shù)后殘余或未切除轉(zhuǎn)移瘤的補(bǔ)充治療；⑥腫瘤位于深部或重要功能區(qū)。立體定向放射治療（X－刀或γ－刀）可治療已發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤，若立體定向放射治療后再全腦放療則可以治療那些影像學(xué)檢查無法檢出的顱內(nèi)小轉(zhuǎn)移瘤病灶，也有預(yù)防顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生的作用［5，12］。

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為：血腦屏障只允許小分子、脂溶性的藥物透過，很多化療藥物不能進(jìn)入血腦屏障，而進(jìn)入的部分也達(dá)不到有效濃度。近年多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：腦轉(zhuǎn)移瘤患者的血腦屏障部分被破壞，如CT或MRI增強(qiáng)掃描時病灶明顯強(qiáng)化，表明病灶在血腦屏障處是不完整的；且隨著藥物化學(xué)的進(jìn)步，化療在治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤中的作用也逐漸得到重視。近年的研究表明：化療作為手術(shù)和放療的輔助手段，有助于消滅殘余腫瘤或亞臨床轉(zhuǎn)移灶，同時對原發(fā)病灶或其他部位的轉(zhuǎn)移灶同樣具有治療作用。若根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的病理性質(zhì)制定化療方案，更有針對性，效果相對更理想。

對急性垂?；虿∏槲Ｖ夭荒苣褪苁中g(shù)的患者可先給予藥物治療，包括脫水降顱壓、激素和腸內(nèi)外營養(yǎng)支持等，一般均可迅速緩解顱內(nèi)高壓癥狀，待病情平穩(wěn)后再采取其他合適的療法。本研究中有2例患者接受上述支持治療后，臨床癥狀緩解、腦水腫減輕，進(jìn)行放療。若轉(zhuǎn)移瘤位于幕下造成梗阻性腦積水，可積極行側(cè)腦室穿刺外引流或側(cè)腦室－腹腔分流術(shù)，避免形成枕骨大孔疝。對腦腫瘤伴周圍水腫的患者，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素中的甲潑尼龍療效顯著［13］。

本研究表明：Ⅰ組患者顱內(nèi)高壓、神經(jīng)壓迫癥狀治療的有效率與平均生存期明顯優(yōu)于Ⅱ組、Ⅲ組及Ⅴ組，故若患者一般情況好、手術(shù)可及的顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移瘤患者采取手術(shù)＋放療＋化療的方案為最佳選擇；Ⅰ組患者顱內(nèi)高壓、神經(jīng)壓迫癥狀治療的有效率和平均生存期與Ⅳ組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以對病灶較小、占位效應(yīng)不嚴(yán)重且轉(zhuǎn)移灶較多的患者，放療是替代手術(shù)的較佳手段；單一化療效果不佳，一般只作為術(shù)后和放療的補(bǔ)充。

本研究發(fā)現(xiàn)：在現(xiàn)有條件下，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤患者治療后的平均生存時間不到2年，50%死于腦轉(zhuǎn)移瘤的各種并發(fā)癥［14］。所以，要進(jìn)一步提高顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效，仍需要多方努力。在治療方案的選擇中，以個體化治療為前提，多種治療手段相結(jié)合，可獲得最佳的治療效果。當(dāng)然，治療方案的確定，還需考慮當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療技術(shù)條件和患者的經(jīng)濟(jì)情況。

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