劉 彥，王 雷，林崇韜，任春霞，丁子清，唐宇昕，于海蛟（吉林大學(xué)口腔醫(yī)院牙周病科，吉林 長春 130021）

調(diào)查［1］顯示：2002年我國成人高血壓發(fā)病率已達(dá)18.8%，約為1.6億人，炎癥在原發(fā)性高血壓發(fā)生發(fā)展中的作用已成為高血壓病因研究的熱點(diǎn)［2］。慢性牙周炎是革蘭陰性菌引起的牙周組織的慢性感染性疾病，與高血壓的關(guān)系已經(jīng)受到關(guān)注。近年來國內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查［3－5］顯示：牙周炎與原發(fā)性高血壓存在一定的相關(guān)性。C反應(yīng)蛋白（C－reactive protein，CRP）是由肝臟產(chǎn)生的急性期蛋白，牙周炎患者伴隨CRP水平升高，并且牙周破壞程度與血清 CRP水平正相關(guān)［6］。2001年Bautista［7］第一次提出CRP是高血壓的獨(dú)立危險因素。研究［8］發(fā)現(xiàn)：牙周非手術(shù)治療可以有效降低牙周炎伴高血壓患者血清白細(xì)胞介素6（IL－6）和CRP水平。高血壓和牙周炎均與炎癥有關(guān)，炎癥因子可能是二者相關(guān)的中介，目前國內(nèi)外關(guān)于牙周炎與高血壓關(guān)系的研究主要集中在流行病學(xué)調(diào)查［9］，二者相關(guān)的病理機(jī)制和血清炎癥因子在2種疾病相互關(guān)系中可能發(fā)揮的作用尚未明確。本實(shí)驗(yàn)通過比較慢性牙周炎并發(fā)高血壓患者、牙周炎患者和健康志愿者的牙周臨床指標(biāo)、血清超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitivity C reactive protein，hs－CRP）水平，初步探討慢性牙周炎與高血壓的相關(guān)性，并分析慢性牙周炎與高血壓相關(guān)的可能病理機(jī)制，為研究牙周炎與高血壓相互作用機(jī)制及牙周病的全身促進(jìn)因素提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2011年10月—2013年7月在吉林大學(xué)口腔醫(yī)院牙周病科和吉林大學(xué)第二醫(yī)院就診的中、重度慢性牙周炎并發(fā)高血壓患者（慢性牙周炎并發(fā)高血壓組）32例，中、重度慢性牙周炎（慢性牙周炎組）患者38例，健康志愿者（對照組）34例。所有受試者均填寫實(shí)驗(yàn)相關(guān)調(diào)查問卷，內(nèi)容包括年齡、身高、體質(zhì)量、文化程度、刷牙情況、吸煙史以及有無系統(tǒng)性疾病史等，并簽署知情同意書。受試者一般情況比較見表1。受試者各項(xiàng)指標(biāo)分布均勻（P＞0.05），具有良好的可比性。

表1 各組受試者的基本特征Tab.1 Characteristics of subjects in various groups

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)1999年WHO／ISH高血壓指南最新規(guī)定，在未使用降壓藥物的情況下，安靜休息10min后，非同日3次測得的血壓，收縮壓≥140mmHg和（或）舒張壓≥90mmHg。②慢性牙周炎組研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)［10］：無系統(tǒng)性疾病，探診深度（probing depth，PD）≥4mm 且附著 喪 失（attenchment loss，AL）≥3mm，牙槽骨吸收超過根長1／3的牙位≥全口牙位數(shù)的30%，至少有2顆牙PD≥5mm、AL≥3mm，并且分布于2個不同象限，余留牙≥18顆。③對照組研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：全口牙齒PD≤3mm，無附著喪失或個別牙AL≤0.5mm，牙齦退縮≤1mm，全身健康。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①近半年內(nèi)接受過牙周治療者；②連續(xù)服用抗生素超過1周或常規(guī)服用血管活性藥物、激素類者；③糖尿病、心腦血管疾病、傳染性疾病、貧血、肝腎功能障礙、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病和腫瘤患者等；④急性炎癥、感染或創(chuàng)傷的患者。

1.4 牙周臨床檢查 記錄全口牙齒（智齒除外）的菌斑指數(shù)（plaque index，PLI）、PD、AL以及出血指數(shù)（bleeding index，BI）。每顆牙齒記錄6個位點(diǎn)，取其平均值作為每顆牙齒的測量結(jié)果，以全口牙的平均值作為每個受試者的檢查結(jié)果，所有患者的牙周檢查由同一名醫(yī)生完成。

1.5 標(biāo)本采集 清晨抽取所有受試者空腹肘前靜脈血7mL，3500r·min－1離心15min，分離血清，將血清分裝于500μL無菌EP管，凍存于－80℃冰箱備用。

1.6 血脂檢測 受試者血脂檢測由吉林大學(xué)第二醫(yī)院檢驗(yàn)科完成，采用日立7060全自動血生化儀檢測甘油三脂（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。

1.7 血清hs－CRP水平檢測 室溫復(fù)融血清，采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附的原理，嚴(yán)格按照試劑盒（試劑盒由上海麗臣生物有限公司提供）要求操作，檢測hs－CRP水平。在Excel工作表中，以標(biāo)準(zhǔn)品濃度作為橫坐標(biāo)，對應(yīng)A值作為縱坐標(biāo)，繪制出標(biāo)準(zhǔn)品線性回歸曲線，按曲線方程計算各樣本濃度值。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，受試者牙周臨床指標(biāo)、血脂和血清hs－CRP水平以表示，組間比較采用單因素方差分析和最小顯著法；受試者血清hs－CRP水平與LI、PD、AL和BI的相關(guān)性采用Pearson直線相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1 各組受試者牙周臨床指標(biāo) 慢性牙周炎并發(fā)高血壓組患者PLI與慢性牙周炎組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而PD、AL、BI顯著高于慢性牙周炎組（P＜0.05），慢性牙周炎組患者各項(xiàng)牙周指標(biāo)顯著高于對照組（P＜0.05）。見表2。2.2 各組受試者血清hs－CRP及血脂水平 3組間比較，血脂水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。牙周炎并發(fā)高血壓組患者h(yuǎn)s－CRP水平顯著高于慢性牙周炎組和對照組（P＜0.05），慢性牙周炎組患者h(yuǎn)s－CRP的水平高于對照組（P＜0.05）。

2.3 血清hs－CRP水平與LI、PD、AL和BI的相關(guān)性 直線相關(guān)分析結(jié)果顯示：各組受試者h(yuǎn)s－CRP水平與PLI、PD、AL及BI均呈顯著正相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)（r）分別為0.400、0.521、0.668和0.540（P＜0.05）。見表3。

表2 各組受試者牙周臨床指標(biāo)比較Tab.2 Comparisons of clinical periodontal parameters of subjects between various groups （）

表2 各組受試者牙周臨床指標(biāo)比較Tab.2 Comparisons of clinical periodontal parameters of subjects between various groups （）

＊ P＜0.05 vs control group；△P＜0.05 vs chronic periodontitis group.

BI Control 34 0.64±0.40 1.93±0.49 0.48±0.37 0.7 Group n PLI PD（l／mm） AL（l／mm）6±0.66 Chronic periodontitis 38 1.41±0.51＊ 3.94±0.73＊ 3.15±0.78＊ 2.31±0.64＊Chronic periodontitis＋hypertension 32 1.49±0.63＊ 4.42±0.62＊△ 4.10±1.27＊△ 2.80±0.77＊△

表3 各組受試者血脂水平和血清hs－CRP水平比較Tab.3 Comparisons of levels of blood lipids and serum hs－CRP of subjects between various groups （）

表3 各組受試者血脂水平和血清hs－CRP水平比較Tab.3 Comparisons of levels of blood lipids and serum hs－CRP of subjects between various groups （）

＊ P＜0.05 vs control group；△P＜0.05 vs chronic periodontitis group.

）］Control 34 1.07±0.25 4.65±0.49 2.68±0.30 1.6 Group n TG［cB／（mmol·L－1）］TC［cB／（mmol·L－1）］LDL［cB／（mmol·L－1）］HDL［cB／（mmol·L－1）］hs－CRP［ρB／（mg·L－1 5±0.26 0.86±0.73 Chronic periodontitis 38 1.21±0.38 4.86±0.47 2.80±0.37 1.62±0.31 1.54±0.81＊Chronic periodontitis＋hypertension 32 1.30±0.37 4.99±0.54 2.87±0.28 1.51±0.33 3.28±2.31＊△

3 討 論

CRP是一種較為敏感的炎性標(biāo)志物，正常情況下血清CRP水平≤10mg·L－1，運(yùn)用超敏感方法檢測到的低濃度CRP稱為hs－CRP。機(jī)體損傷、感染或發(fā)生炎癥反應(yīng)時，CRP會成百倍增加，其合成也受到IL－6和IL－1β的調(diào)節(jié)。鑒于CRP穩(wěn)定性好，半衰期長，因此可以作為評價系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的可靠指標(biāo)［11］。繼 Bonato等［4］首次提出 CRP是高血壓的獨(dú)立危險因素之后，大量研究結(jié)果顯示：高血壓患者CRP水平升高，炎癥在高血壓的病程中起到了一定的作用。牙周炎是一種慢性炎癥，牙周炎患者血清CRP水平較高，高水平的CRP又可以加重牙周組織的炎癥反應(yīng)和破壞程度。

牙周炎和高血壓可能通過以下機(jī)制相互影響：正常情況，血管內(nèi)皮不僅是分隔血液和平滑肌的屏障，而且還可以分泌多種血管活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)血管的收縮和舒張。一氧化氮（nitric oxide，NO）是主要的舒血管物質(zhì)之一，神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿可以激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS），eNOS可以催化血管內(nèi)皮合成NO，NO通過擴(kuò)散進(jìn)入鄰近的平滑肌細(xì)胞，舒張血管，降低血壓［12］。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受損或缺失時，這種內(nèi)皮依賴性血管舒張功能就會受到影響。炎癥因子，尤其是CRP可以損傷內(nèi)皮［13］，循環(huán)中高水平的CRP可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移和血管重構(gòu)。CRP還可以從轉(zhuǎn)錄和翻譯水平直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞eNOS合成和活性，使NO生成減少，引發(fā)血壓升高［14］。同時，CRP通過上調(diào)血管平滑肌的血管緊張素受體、增加纖溶酶原激活物抑制因子－1（PAI－1）的表達(dá)，增強(qiáng)縮血管效應(yīng)［15］。內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可以促進(jìn)原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展。有研究［16］報道：牙周炎患者內(nèi)皮功能存在障礙，而且牙周炎伴發(fā)高血壓時內(nèi)皮功能障礙較單純高血壓時嚴(yán)重，牙周治療可以改善高血壓患者內(nèi)皮依賴的血管舒張功能。因此，牙周炎可能通過CRP介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙參與了高血壓的發(fā)生發(fā)展。

本研究中，慢性牙周炎并發(fā)高血壓組、慢性牙周炎組與對照組比較血清hs－CRP水平顯著升高，且hs－CRP水平與PLI、PD、AL和BI呈正相關(guān)關(guān)系。因此，CRP參與了牙周炎和高血壓的發(fā)病過程，牙周感染可以引起系統(tǒng)hs－CRP升高，CRP可能增加牙周炎患者發(fā)生高血壓的風(fēng)險。本研究中各組受試者牙周臨床指標(biāo)比較結(jié)果顯示：慢性牙周炎組患者PLI、PD、AL和BI顯著高于對照組，慢性牙周炎并發(fā)高血壓組與慢性牙周炎組PLI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而PD、AL和BI顯著高于慢性牙周炎組，說明高血壓可以加重牙周炎癥程度，并且這種加重關(guān)系不是因?yàn)榫叱潭燃又亍?/p>

牙周炎誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是內(nèi)皮損傷的初始階段，然后引發(fā)血壓升高。高血壓時血流對血管壁強(qiáng)應(yīng)力刺激可進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)釋放炎癥因子，加重牙周組織破壞；并且血壓升高時，外周阻力增加，牙周局部微循環(huán)障礙，影響牙周組織正常代謝，加重牙周破壞程度。

本研究采用病例對照方法對慢性牙周炎與高血壓的相關(guān)性進(jìn)行了初步探討，并對二者之間可能的作用機(jī)制進(jìn)行了分析。今后需在擴(kuò)大樣本量、增加單純高血壓病例組樣本量的基礎(chǔ)上，通過牙周治療干預(yù)試驗(yàn)，進(jìn)一步明確牙周炎與高血壓的關(guān)系。

［1］韓 娉，李子建，劉元東.高血壓病在中國的流行趨勢及控制策略 ［J］.預(yù)防醫(yī)學(xué)論壇，2010，16（11）：1030－1032.

［2］鐘海蘭，盧新政.高血壓與炎癥的研究進(jìn)展 ［J］.心血管病學(xué)進(jìn)展，2010，31（2）：203－205.

［3］Tsioufis C，Kasiakogias A，Thomopoulos C，et al.Periodontitis and blood pressure：the concept of dental hypertension ［J］.Atherosclerosis，2011，219（1）：1－9.

［4］Bonato CF，do－Amaral CC，Belini L，et al.Hypertension favors the inflammatory process in rats with experimentally induced periodontitis ［J］.Periodont Res，2012，47（6）：783－792.

［5］姜利英，李 瑛，王有明.42例高血壓患者牙周炎患病情況分析 ［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2010，7（5）：416－418.

［6］Paraskevas S，Huizinga JD，Loos BG.A systematic review and meta－analyses on C－reactive protein in relation to periodontitis［J］.J Clin Periodontol，2008，35（4）：277－290.

［7］Bautista LE，Lopez－Jaramillo P，Vera LM，et al.Is C－reactive protein an independent risk factor for essential hypertension？［J］.J Hypertens，2001，19（5）：857－861.

［8］Vidal F，F(xiàn)igueredo CM，Cordovil I，et al.Periodontal therapy reduces plasma levels of interleukin－6，C－reactive protein，and fibrinogen in patients with severe periodontitis and refractory arterial hypertension ［J］.J Periodontol，2009，80（5）：786－791.

［9］Vidal F，F(xiàn)igueredo CM，Cordovil I，et al. Higher prevalence of periodontitis in patients with refractory arterial hypertension：a case－control study ［J］.Oral Dis，2011，17（6）：560－562.

［10］周 卉，歐陽翔英，段晉瑜，等.牙周炎癥對冠心病患者CRP水平影響的初探 ［J］.北京口腔醫(yī)學(xué)，2009，17（4）：214－216.

［11］Shafi Dar M，Pandith A，Sameer AS，et al.hs－CRP ：A Potential marker for hypertension in Kashmiri population ［J］.Indian J Clin Biochem，2010，25（2）：208－212.

［12］Zhang H，Cook D.Cerebral smooth muscle potassium channel and their possible role in thmanagement of vasospasm ［J］.Pharmacol Toxicol，2004，75（6）：327－336.

［13］Sinisalo J，Paronen J，Mattila KJ，et al.Relation of inammation to vascular function in patients with coronary heart disease ［J］.Atherosclerosis，2000，149（2）：403－411.

［14］Venugopal SK，Devaraj S，Yuhanna I，et al.Demonstration that C－reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells ［J］.Circulation，2002，106（12）：1439－1444.

［15］Li JJ.Inflammation in hypertension：primary evidence ［J］.Chin Med J，2006，119（14）：1215－1221.

［16］Higashi Y，Goto C，Jitsuiki D，et al.Periodontal infection is associated with endothelial dysfunction in healthy subjects and hypertensive patients ［J］. Hypertension，2008，51（2）：446－453.