嚴波，張家堂，趙威，馬林，尹大一，賈渭泉，黃旭升，郎森陽，蒲傳強，于生元

國人散發(fā)性Creutzfeldt-Jakob病的臨床特點及輔助檢查評價

嚴波，張家堂，趙威，馬林，尹大一，賈渭泉，黃旭升，郎森陽，蒲傳強，于生元

目的分析國人散發(fā)性Creutzfeldt-Jakob病(sCJD)的臨床特點及對輔助檢查的敏感性和特異性，以期提高該病的早期診斷率。方法回顧性分析55例sCJD患者的臨床表現(xiàn)、14-3-3蛋白檢測、腦電圖、影像學(xué)及病理資料。結(jié)果55例sCJD患者中病理確診10例，臨床很可能38例，臨床可能7例；患者發(fā)病年齡為36～75歲，平均發(fā)病年齡55.8歲；發(fā)病至死亡的病程為5～22個月，平均病程為11.4個月；絕大多數(shù)患者為亞急性起病，最常見的首發(fā)癥狀為進行性癡呆。9例患者行腦脊液14-3-3蛋白檢測，其中3例為陽性(33.3%)；53例患者行腦電圖檢查，其中40例(75.5%)患者的腦電圖檢查記錄到典型的周期性尖慢復(fù)合波(PSWC)；頭顱核磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)顯示異常高信號的陽性率為94.0%(47/50)；16例行18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像(18F-FDG PET/CT)，其中15例顯示腦組織低代謝(93.8%)，13例患者PET/CT檢出的腦組織低代謝區(qū)域大于其DWI顯示的異常高信號區(qū)。結(jié)論與其他國家文獻報道相比，國人sCJD患者起病年齡早，總體病程較長。臨床以亞急性起病為主，常見的首發(fā)癥狀為進行性癡呆。對于臨床懷疑sCJD的患者，典型腦電圖、頭顱DWI表現(xiàn)可為臨床診斷sCJD提供重要的參考依據(jù)。PET/CT對sCJD有重要的早期診斷及鑒別診斷價值。

Creutzfeldt-Jakob?。荒X電圖；彌散磁共振成像；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)

Creutzfeldt-Jakob病(CJD)是由朊蛋白感染引起的一種致死性、可傳播性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，早期、準(zhǔn)確診斷對于預(yù)防本病的傳播非常重要。由于CJD早期臨床表現(xiàn)不典型，確診需依靠病理結(jié)果，加之臨床醫(yī)生對該病認識不足，早期準(zhǔn)確診斷十分困難。本文回顧性分析解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科55例散發(fā)性Creutzfeldt-Jakob病(sporadic Creutzfeldt-Jakob disease，sCJD)患者的臨床資料和輔助檢查結(jié)果，以期提高對該病的認識及早期診斷率。

1 資料與方法

1.1 研究對象 解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科1992年1月1日－2011年6月30日收治的sCJD患者55例。所有患者均無垂體激素藥物使用史，無硬腦膜移植、角膜移植或神經(jīng)外科手術(shù)史，無CJD家族遺傳史及接觸史。

1.2 研究方法 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照最新發(fā)布的sCJD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。回顧性分析55例sCJD患者的臨床資料(地域分布、發(fā)病年齡、病程、臨床癥狀和體征)，腦脊液14-3-3蛋白檢測結(jié)果、腦電圖、頭顱核磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)、18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像(18F-FDG PET/CT)和病理檢查結(jié)果，報告國人sCJD患者的臨床特點及相關(guān)輔助檢查對sCJD早期準(zhǔn)確診斷的價值。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 55例患者分別來自我國東北、華北、華中、華東及西南地區(qū)的17個省市。其中，病理確診10例、臨床很可能38例、臨床可能7例。男31例，女24例。發(fā)病年齡36～75歲，平均55.8歲(中位年齡57歲)。55例患者最后全部死亡，發(fā)病至死亡的病程為5～22個月，平均病程11.4個月(中位病程11個月)。

2.2 臨床表現(xiàn) 12例為急性起病，40例為亞急性起病，3例為慢性起病。最常見的首發(fā)癥狀為快速進行性癡呆(52.7%，29/55)，其次為小腦性共濟失調(diào)(21.8%，12/55)、視覺障礙(16.4%，9/55)、精神障礙(3.6%，2/55)和帕金森綜合征(3.6%，2/55)，1例臨床很可能sCJD患者以右側(cè)輕偏癱起病，值得注意。55例sCJD患者發(fā)病病程中的癥狀和體征見表1。

表1 55例sCJD患者的癥狀及體征Tab.1 Symptoms and signs of 55 sCJD patients during the course of disease

2.3 腦脊液14-3-3蛋白檢測結(jié)果 本研究共有9例患者(4例病理確診sCJD和5例臨床很可能sCJD)進行了腦脊液14-3-3蛋白檢測，僅有3例臨床很可能患者檢測結(jié)果為陽性，敏感度為33.3%。

2.4 腦電圖檢查結(jié)果 53例患者在整個病程中行動態(tài)腦電圖監(jiān)測，其中40例記錄到典型的周期性尖慢復(fù)合波(periodic sharp wave complexes，PSWC)，檢出率為75.5%。PSWC最早出現(xiàn)在病程第5周，最晚出現(xiàn)在病程第15個月，63%的患者出現(xiàn)在病程晚期。

2.5 頭顱DWI檢查結(jié)果 50例患者進行了頭顱DWI檢查，47例(94.0%)檢出異常高信號，典型表現(xiàn)為沿皮層溝回走行的條帶狀高信號和/或底節(jié)區(qū)高信號(圖1)。其中45例皮層出現(xiàn)異常高信號、25例基底節(jié)出現(xiàn)異常高信號、8例丘腦出現(xiàn)異常高信號，23例皮層和基底節(jié)同時出現(xiàn)異常高信號。3例臨床可能sCJD患者的DWI檢查未見異常。發(fā)病初期異常高信號可為單側(cè)性，隨著疾病的進展，可逐漸發(fā)展為雙側(cè)性，病程終末期異常高信號強度降低，甚至可能消失。

2.6 PET/CT檢查結(jié)果 16例患者行PET/CT檢查，15例(93.8%)發(fā)現(xiàn)腦組織低代謝，其中代謝減低區(qū)位于皮層15例，位于基底節(jié)11例，位于丘腦7例，皮層、基底節(jié)、丘腦同時出現(xiàn)低代謝7例(圖2)。1例臨床很可能sCJD患者的PET/CT未見異常。將15例PET/CT陽性患者的DWI檢查進行對比發(fā)現(xiàn)，在病程相同時期同時進行的DWI及PET/CT檢查，有13例患者PET/CT檢出的代謝減低區(qū)大于DWI檢出的高信號區(qū)。2例患者有錐體外系受損的臨床表現(xiàn)，DWI檢查基底節(jié)未見異常，而PET/CT則顯示基底節(jié)出現(xiàn)代謝減低區(qū)域。

圖1 DWI示沿皮層溝回走行的條帶狀高信號和/或基底節(jié)區(qū)高信號Fig. 1 Hyper-intensity linear lesions in the cerebral cortex and/or hyper-intensity lesions in the basal ganglia on DWI

圖2 PET/CT示右側(cè)額葉、枕葉低代謝區(qū)Fig. 2 Hypo-metabolism in right frontal and occipital lobe on PET/CT

2.7 病理學(xué)檢查結(jié)果 1例尸檢和9例腦組織活檢的結(jié)果均為典型CJD病理改變：腦組織海綿狀變性、神經(jīng)元丟失和星形膠質(zhì)細胞增生。

3 討 論

CJD是常見的人類朊蛋白病，由Creutfeldt和Jakob兩位神經(jīng)病理學(xué)家于1920年和1921年先后報道，主要表現(xiàn)為智能下降、共濟失調(diào)、肌陣攣、視覺障礙等。根據(jù)病因不同通常分為散發(fā)型(sporadic CJD，sCJD)、醫(yī)源型(iatrogenic CJD，iCJD)、家族型(familial CJD，fCJD)和變異型(variant CJD，vCJD)四型，其中85%為散發(fā)型[2]。本研究中55例CJD均為散發(fā)型?；颊咂骄l(fā)病年齡為55.8歲，與以往國內(nèi)報道相近(52或53.3歲)[3-4]，而國外散發(fā)型的發(fā)病年齡普遍稍晚，如日本平均發(fā)病年齡為66歲[5-6]，澳大利亞平均發(fā)病年齡為64.8歲[7]，德國中位數(shù)發(fā)病年齡為65.2歲[8]。本研究中患者的平均病程為11.4個月，而西方國家的報道為6.4～7.0個月[1,7-8]，中國sCJD患者似乎有更長的病程，且類似的情況也在日本sCJD患者中觀察到(平均病程為15.7個月)[5]，不排除存在種族差異的可能。

本研究中患者起病形式以亞急性為主，最常見的首發(fā)癥狀為快速進行性癡呆，其次為小腦性共濟失調(diào)和視覺障礙。以往也有文獻報道，sCJD患者可以卒中樣起病[9-11]，本研究中也有1例患者以右側(cè)輕偏癱起病，且無其他任何支持腦卒中診斷的證據(jù)。sCJD早期臨床表現(xiàn)往往不典型，容易造成誤診。

腦脊液14-3-3蛋白檢測對sCJD的診斷價值一直存在爭議，有研究認為腦脊液14-3-3蛋白檢測具有高靈敏性(86%～97%)和高特異性(68%～78%)[12]，是診斷sCJD的可靠指標(biāo)，但Geschwind等[13]卻發(fā)現(xiàn)經(jīng)病理確診的32例sCJD患者行腦脊液14-3-3蛋白質(zhì)檢測，敏感度僅53%。本研究中，9例患者(4例病理確診sCJD和5例臨床很可能sCJD)行腦脊液14-3-3蛋白質(zhì)檢測，僅有3位臨床很可能患者檢測結(jié)果呈陽性(33.3%)，4例病理確診的患者檢測結(jié)果也為陰性，陽性率低，但因本研究檢測例數(shù)非常有限，結(jié)論有待大樣本研究證實。筆者認為，運用14-3-3蛋白檢測進行sCJD診斷時，必須謹慎判斷，需結(jié)合臨床癥狀體征和腦電圖、頭顱DWI及PET/CT等其他輔助檢查綜合分析做出最終診斷。

本研究中腦電圖典型PSWC的檢出率為75.5%(40/53)，顯著高于既往研究報道(分別為44%[1]，64%[14]，66%[15])。本研究中患者處于病程不同時期，每位患者至少進行24h動態(tài)腦電圖檢查4次，重復(fù)動態(tài)檢查可能是本研究腦電圖陽性率高的原因之一[16]。筆者認為腦電圖檢查對于國人sCJD患者的早期診斷十分必要且極具意義，當(dāng)然再結(jié)合其他輔助檢查，將進一步提高診斷準(zhǔn)確率[17]。

已有很多研究表明，DWI對CJD的診斷具有高敏感性(92.3%～96%)和高特異性(93%～93.8%)[18-19]。2009年Zerr等[1]推薦將頭顱核磁共振DWI或FLAIR檢查結(jié)果納入sCJD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中。本研究中DWI的敏感度為94.0%(47/50)，與既往其他研究相似(92.3%～96.0%)[18-19]。sCJD患者DWI的典型表現(xiàn)為沿皮層溝回走行的條帶狀異常高信號和/或底節(jié)區(qū)高信號，異常高信號最早出現(xiàn)在病程第3周，最晚出現(xiàn)在病程第44周。另外，我們還發(fā)現(xiàn)，發(fā)病初期異常高信號區(qū)可能為單側(cè)性，隨著疾病進展可發(fā)展為雙側(cè)性，至病程終末期異常信號區(qū)域可能減少甚至消失。本課題組曾就sCJD患者的DWI表現(xiàn)進行長期跟蹤調(diào)查研究[20]，認為頭顱DWI與腦脊液生化檢測、腦電圖等手段相比，其敏感性和特異性更高，是早期診斷sCJD的重要手段，其他研究也有類似報道[21]。

神經(jīng)元變性受損可導(dǎo)致葡萄糖代謝減低，PET/CT可顯示皮質(zhì)、小腦和基底節(jié)等部位神經(jīng)元的葡萄糖轉(zhuǎn)運和代謝情況[22]。本研究中16例sCJD患者行PET/CT檢查，其中15例在大腦皮質(zhì)、基底節(jié)區(qū)和丘腦等部位發(fā)現(xiàn)低代謝區(qū)域，敏感性為93.8%。我們還對16例患者的DWI和PET/CT檢查進行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅1例PET/CT陰性者的DWI異常高信號區(qū)與PET/CT低代謝區(qū)不匹配，余15例患者DWI高信號區(qū)域在PET/CT相應(yīng)區(qū)域內(nèi)顯示為低代謝；13例患者PET/CT顯示的低代謝區(qū)比DWI異常高信號區(qū)域更廣泛；2例患者有錐體外系受損的臨床表現(xiàn)，DWI中基底節(jié)未見異常高信號，而PET/CT則顯示了基底節(jié)區(qū)的低代謝。提示與DWI相比，PET/CT對于診斷sCJD可能具有更高的敏感性。此外，有2例臨床疑似sCJD的患者通過PET檢查發(fā)現(xiàn)了早期腫瘤，從而得到及時處理，避免了誤診。我們認為PET/CT檢查既能早期發(fā)現(xiàn)sCJD患者皮層和基底節(jié)區(qū)的低代謝區(qū)域，同時又能排除全身腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤所致的副腫瘤綜合征，有可能成為早期臨床診斷sCJD的重要檢查手段。因本研究缺乏對照病例，PET/CT對診斷sCJD的特異性還需進一步研究。

病理檢查仍然是確診sCJD的金標(biāo)準(zhǔn)。由于傳統(tǒng)觀念的影響，患者家屬對尸檢或活檢很難接受，加之存在醫(yī)源性傳播風(fēng)險，造成依靠病理早期確診sCJD十分受限。本研究中只有10例患者進行了病理檢查，1例尸檢和9例活檢的病理結(jié)果均為典型的sCJD病理改變。

作為一種可傳播性、致死性疾病，早期、快速、準(zhǔn)確診斷sCJD尤為重要。對于臨床疑診sCJD的患者，在分析病史、臨床癥狀與體征的基礎(chǔ)上，典型腦電圖、頭顱DWI表現(xiàn)可為臨床診斷提供重要的參考依據(jù)，PET/CT對sCJD的早期診斷及鑒別診斷具有重要意義。腦電圖、頭顱DWI及PET/CT聯(lián)合分析，將為臨床早期、快速、準(zhǔn)確診斷sCJD提供重要依據(jù)。

[1] Zerr I, Kallenberg K, Summers DM,et al. Updated clinical diagnostic criteria for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Brain, 2009, 132(10): 2659-2668.

[2] Will RG, Ironside JW, Zeidler M,et al. A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK[J]. Lancet, 1996, 347: 921-925.

[3] Lin SH, Zhao JX, Jiang XM,et al. Special characteristics of Creutzfeldt-Jakob disease in China[J]. Clin J Neurol, 1998, 31(6):10-12. [林世和, 趙節(jié)緒, 江新梅, 等. 我國Creutzfeldt-Jakob病的若干特殊性[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 1998, 31(6):10-12.]

[4] Chen HL, Shi JP, Ge JQ,et al. Clinical analysis of 30 patients with sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J]. J Clin Neurol, 2008, 21(5): 345-347. [陳惠玲, 石靜萍, 葛劍青, 等. 散發(fā)性Creutzfeldt-Jakob病30例臨床分析[J]. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志, 2008, 21(5): 345-347.]

[5] Nagoshi K, Sadakane A, Nakamura Y,et al. Duration of prion disease is longer in Japan than in other countries[J]. J Epidemiol, 2011, 21(4): 255-262.

[6] Iwasaki Y, Mimuro M, Yoshida M,et al. Epidemiologic study of Creutzfeldt-Jakob disease from autopsy-confirmed cases[J]. Rinsho Shinkeigaku, 2009, 49(8): 463-467.

[7] Collins S, Boyd A, Lee JS,et al. Creutzfeldt-Jakob disease in Australia 1970-1999[J]. Neurology, 2002, 59(9): 1365-1371.

[8] Meissner B, K?rtner K, Bartl M,et al. Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: magnetic resonance imaging and clinical findings[J]. Neurology, 2004, 63(3): 450-456.

[9] Panagariya A, Jain RS, Sharma AK,et al. Stroke like presentation of Creutzfeldt Jakob disease: an unusual variant[J]. J Assoc Physicians India, 1999, 47(5): 548-550.

[10] Kamogawa K, Toi T, Okamoto K,et al. A case of Creutzfeldt-Jakob disease with stroke-like episode as an initial symptom[J]. Nihon Ronen Igakkai Zasshi, 2009, 46(5): 458-461.

[11] Ko KF, Lau WY, Cheng WK,et al. Creutzfeldt-Jakob disease with initial right hemiparesis masquerading as a stroke[J]. Hong Kong Med J, 2010, 16(6): 487-488.

[12] Baldeiras IE, Ribeiro MH, Pacheco P,et al. Diagnostic value of CSF protein profile in a portuguese population of sCJD patients[J]. J Neurol, 2009, 256(9): 1540-1550.

[13] Geschwind MD, Martindale J, Miller D,et al. Challenging the clinical utility of the 14-3-3 protein for the diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Arch Neurol, 2003, 60(6): 813-816.

[14] Steinhoff BJ, Zerr I, Glatting M,et al. Diagnostic value of periodic complexes in Creutzfeldt-Jakob disease [J]. Ann Neurol, 2004, 56(5): 702-708.

[15] Zerr I, Pocchiari M, Collins S,et al. Analysis of EEG and CSF 14-3-3 proteins as aids to the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Neurology, 2000, 55(6): 811-815.

[16] Lu N, Shen Y, Zhou MJ,et al. Electroencephalogram and clinical analysis of Creutzfeldt-Jakob Disease: A report of 3 cases[J]. Chin J Pract Intern Med, 2013, 33(Suppl 1): 142-143. [盧娜, 沈瑛, 周敏杰, 等. 散發(fā)型克雅病3例腦電圖與臨床分析[J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2013, 33(Suppl 1): 142-143.]

[17] Zhuang Y, Li X, Lv XM,et al. Imaging findings of 7 patients w ith sporadicC reutzfeldt-Jakob D isease[J]. Chin J Pract Intern Med, 2011, 31(2): 127-129.[ 莊嚴, 李欣, 呂憲民, 等. 散發(fā)性Creutzfeldt-Jakob病7例影像學(xué)特點分析[J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2011, 31(2): 127-129.]

[18] Shiga Y, Miyazawa K, Sato S,et al. Diffusion-weighted MRI abnormalities as an early diagnostic marker for Creutzfeldt-Jakob disease[J]. Neurology, 2004, 63(3): 443-449.

[19] Vitali P, Maccagnano E, Caverzasi E,et al. Diffusion-weighted MRI hyperintensity patterns differentiate CJD from other rapid dementias[J]. Neurology, 2011, 76(20): 1711-1719.

[20] Zhang JT, Pu CQ, Lang SY,et al. Neuroimaging and electroencephalogram features of a patient with Creutzfeldt-Jakob disease: a follow-up study[J]. Med J Chin PLA, 2008, 6(33): 743-746. [張家堂, 蒲傳強, 郎森陽, 等. 1例Creutzfeldt-Jakob病的神經(jīng)影像學(xué)與腦電圖長期跟蹤研究[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 6(33): 743-746.]

[21] Hirose Y, Mokuno K, Abe Y,et al. A case of clinically diagnosed Creutzfeldt-Jakob disease with serial MRI diffusion weighted images[J]. Rinsho Shinkeigaku, 1998, 38(8): 779-782.

[22] Henkel K, Zerr I, Hertel A,et al. Positron emission tomography with [(18)F]FDG in the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) [J]. J Neurol, 2002, 249(6): 699-705.

Clinical features of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in China and its auxiliary examinations: A report of 55 cases

YAN Bo1, ZHANG Jia-tang1*, ZHAO Wei1, MA Lin2, YIN Da-yi3, JIA Wei-quan1, HUANG Xu-sheng1, LANG Sen-yang1,
PU Chuan-qiang1, YU Sheng-yuan11Department of Neurology,2Department of Radiology,3Department of Nuclear Medicine, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China
*

, E-mail: Edwin-zhang@263.net

ObjectivesTo analyze the clinical features of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (sCJD) in China, and the sensitivity and specificity of auxiliary examinations to improve the early diagnostic rate of sCJD.MethodsClinical manifestations, 14-3-3 protein test, electroencephalography (EEG), neuroimaging and neuropathology of 55 patients with sCJD were retrospectively analyzed.ResultsAmong 55 patients with sCJD, 10 were neuropathologically confirmed, 38 clinically probable and 7 clinically possible. The average age was 55.8 years old (ranging from 36-75 years) and the interval between onset of symptoms and death ranged 5 to 22 months (average 11.4 months). The majority of patients showed subacute onset and the most frequent initial symptom was progressive dementia. Nine patients

14-3-3 protein detection and 3 out of them had positive results (33.3%). Fifty-three patients underwent EEG examinations, 40 out of them showed typical periodic sharp wave complexes (PSWC, 75.5%). Abnormal hyperintense lesions on diffusion-weighted images (DWI) were observed in 47/50 (94%) patients. Of 16 patients who underwent18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/CT (18F-FDG PET/CT) scan, 15 (93.8%) showed hypometabolism, especially 13 patients showed abnormal high-intensity zone on PET/CT in addition to the hyper-intense areas observed in DWI.ConclusionsChinese sCJD patients have a much earlier onset age and longer disease duration than those reported in the foreign literatures. The majority of patients have subacute onset, and the most frequent initial symptom is progressive dementia. For patients suspected of sCJD, typical EEG and brain DWI changes could provide important reference for clinical diagnosis of sCJD. PET/CT is of great value in early diagnosis and differential diagnosis of sCJD.

Creutzfeldt-Jakob disease; electroencephalography; diffusion magnetic resonance imaging; positron-emission tomography

R742

A

0577-7402(2013)10-0855-04

10.11855/j.issn.0577-7402.2013.10.016

2013-07-19；

2013-09-02)

(責(zé)任編輯：沈?qū)?

嚴波，碩士研究生，住院醫(yī)師。主要從事中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染方面的研究

100853 北京 解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(嚴波、張家堂、趙威、賈渭泉、黃旭升、郎森陽、蒲傳強、于生元)，放射科(馬林)，核醫(yī)學(xué)科(尹大一)

張家堂，E-mail：Edwin-zhang@263.net