李向科 姚雪坤

（1.中核第四研究設(shè)計工程有限公司，石家莊 050021；2.石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司，石家莊 050035）

傳統(tǒng)發(fā)酵[1]指利用自然界存在的微生物或用傳統(tǒng)方法（如：輻照或化學(xué)誘變）改良的微生物來生產(chǎn)原料藥的工藝。用“傳統(tǒng)發(fā)酵”生產(chǎn)的原料藥通常是小分子產(chǎn)品，如：抗生素、氨基酸、維生素和糖類。

傳統(tǒng)發(fā)酵原料藥工程發(fā)酵車間的一般工藝流程為：

原料藥發(fā)酵車間在工程設(shè)計中要從車間布局、種子制備、發(fā)酵罐、接種方式、補(bǔ)料、壓縮空氣系統(tǒng)及排氣系統(tǒng)等方面抓住一些關(guān)鍵要素，才能使后續(xù)的生產(chǎn)更加符合技術(shù)先進(jìn)、節(jié)能環(huán)保的新要求。

1 車間布局

大中型發(fā)酵車間一般為三層框架結(jié)構(gòu)建筑物，生產(chǎn)的火災(zāi)危險性類別一般為丁類。按照功能可分為配料區(qū)、種子及發(fā)酵罐區(qū)、補(bǔ)料消毒罐區(qū)、種子制備區(qū)、霉菌及化驗區(qū)以及其它輔助區(qū)域。

1.1 布局原則

在滿足安全、衛(wèi)生等規(guī)范要求下，充分考慮如下幾點：

（1）設(shè)備布置按照工藝流程要求，充分考慮廠房內(nèi)物料的聯(lián)系，并結(jié)合輔助廠房的位置，力求線路最短，物料走向流暢。

（2）設(shè)備布置盡量按工藝流程順序分區(qū)，生產(chǎn)類別相同的區(qū)域集中布置，以便管理。

（3）廠區(qū)和車間內(nèi)的動力設(shè)施靠近負(fù)荷中心布置，以減少能耗。

1.2 垂直布局

發(fā)酵車間各層層高的確定應(yīng)遵循的原則：以發(fā)酵罐的高度確定三層樓板的標(biāo)高，以二級種子罐的高度確定二層樓板的標(biāo)高，以發(fā)酵罐的電機(jī)和檢修行車高度確定車間的總高。

車間各層高度按原則初步確定后，還應(yīng)進(jìn)一步核實層高是否與補(bǔ)料消毒罐、配料罐以及液體貯罐等其它較大設(shè)備的高度相適宜；另外，主管廊和大管道的安裝也要考慮；如果層高不合適，可以通過微調(diào)發(fā)酵罐、種子罐或其它罐體的高徑比來調(diào)整。

所有罐體上封頭和操作面在三層。另外，考慮到發(fā)酵車間一般濕熱蒸汽較多，發(fā)酵罐區(qū)域經(jīng)常設(shè)天窗用于車間通風(fēng)。發(fā)酵車間一般垂直布置示意圖見圖1。

1.3 平面布局

發(fā)酵車間三層為主要操作面，除了種子罐、發(fā)酵罐和補(bǔ)料消毒罐區(qū)域外，還應(yīng)設(shè)有控制室、變頻器室、種子組和值班室等輔助房間。控制室應(yīng)設(shè)在視野開闊的區(qū)域，并開設(shè)大窗，便于觀察生產(chǎn)區(qū)的情況；變頻器室用于放置發(fā)酵罐為了節(jié)能和控制的需要而設(shè)置的變頻系統(tǒng)。

發(fā)酵罐的取樣口一般設(shè)在車間二層，因此，霉菌室和化驗室宜設(shè)置在該層。為充分利用廠房空間，配料區(qū)一般布置在位于種子罐垂直方位下方的一層區(qū)域。發(fā)酵車間一般平面布置圖見圖2。

2 種子組及霉菌化驗

2.1 種子組

工作菌種的種子制備一般包括兩個過程，即將砂土孢子或冷凍孢子在固體培養(yǎng)基上生產(chǎn)大量孢子的孢子制備過程和在液體培養(yǎng)基中生產(chǎn)大量菌絲的種子制備過程。前者是在種子組完成的；后者是通過種子罐擴(kuò)大培養(yǎng)完成的。

種子組一般包括：菌種間、培養(yǎng)基準(zhǔn)備間、清洗消毒間、接種間、培養(yǎng)間或恒溫室等房間。按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的要求，培養(yǎng)基準(zhǔn)備間和清洗消毒間可在一般環(huán)境下進(jìn)行；接種間在C級潔凈環(huán)境下設(shè)置層流工作臺完成接種操作；菌種間、培養(yǎng)間可在D 級潔凈環(huán)境或恒溫恒室環(huán)境。種子組一般平面布置見圖2。

2.2 霉菌化驗

霉菌化驗區(qū)域主要負(fù)責(zé)生產(chǎn)過程中所取發(fā)酵液樣品的菌絲形態(tài)、菌濃、雜菌、有效成分效價、糖氮含量等指標(biāo)的分析測定。

圖1 發(fā)酵車間一般垂直布置示意圖

圖2 發(fā)酵車間一般平面布置示意圖

霉菌區(qū)一般包括：準(zhǔn)備間、清洗消毒間、接種間和恒溫室；化驗區(qū)一般包括：生測室、儀器室、天平室、鏡檢室和高溫間等。按照GMP的要求，準(zhǔn)備間、清洗消毒間和化驗區(qū)可在一般環(huán)境下進(jìn)行；接種間需在D 級潔凈環(huán)境下設(shè)置層流工作臺完成接種操作；恒溫室可在D 級潔凈環(huán)境或恒溫恒室環(huán)境。霉菌化驗區(qū)域一般平面布置見圖2。

3 發(fā)酵罐

3.1 罐體

3.1.1 罐體結(jié)構(gòu)要點

根據(jù)菌種生理特性和培養(yǎng)基性質(zhì)，發(fā)酵可分為厭氧固體發(fā)酵、厭氧液體發(fā)酵、好氧固體發(fā)酵及好氧液體發(fā)酵。傳統(tǒng)發(fā)酵原料藥大多屬于好氧液體發(fā)酵。

好氧液體發(fā)酵罐的結(jié)構(gòu)要點是：

（1）適宜的高徑比

一般情況下，發(fā)酵罐的高徑比（H/D）一般取1.8～2.8，常用的為2～2.5。對于細(xì)菌發(fā)酵罐來說，高徑比宜為2.2～2.5；對于放線菌發(fā)酵罐高徑比宜為1.8～2.2。容積較小時，高徑比宜取上限，容積較大時宜取偏下限[2]。

（2）能夠承受一定的壓力

發(fā)酵罐除了要維持正常培養(yǎng)的罐壓，還要承受設(shè)備及培養(yǎng)基滅菌時的蒸汽壓力，一般為壓力容器。

（3）合理的通氣攪拌方式

要使通入罐內(nèi)的無菌空氣均勻分布，加強(qiáng)氣液接觸效果，提高氧的利用率；保證發(fā)酵液充分混合，料液濃度均一。

（4）足夠的換熱面積

發(fā)酵培養(yǎng)基的加熱、滅菌、冷卻，以及培養(yǎng)過程中發(fā)酵熱的及時移除，都要求設(shè)備有足夠的換熱面積。

（5）無菌效果的保證

發(fā)酵罐材質(zhì)一般為不銹鋼，內(nèi)壁有光潔度要求。罐體內(nèi)件盡量減少死角，攪拌裝置要有嚴(yán)密的軸封，防止泄漏，以保證設(shè)備能夠滅菌徹底。

應(yīng)用較廣泛的好氧液體發(fā)酵設(shè)備主要分為以下兩類：

（1）機(jī)械攪拌通氣式發(fā)酵罐

機(jī)械攪拌通氣式發(fā)酵罐電機(jī)一般采用380V 無級調(diào)速電機(jī)，配合低壓變頻器，實現(xiàn)電機(jī)的無級調(diào)速，目前也有一些發(fā)酵產(chǎn)品使用690V 或10kV 電機(jī)。變頻器可使發(fā)酵罐電機(jī)降低啟動電流，保證電機(jī)的安全啟動，生產(chǎn)過程中還可根據(jù)發(fā)酵進(jìn)程調(diào)整電機(jī)轉(zhuǎn)速，在保證發(fā)酵生產(chǎn)工藝需求的前提下盡量節(jié)省能耗。

由于電機(jī)轉(zhuǎn)速一般高于攪拌轉(zhuǎn)速，因此，必須通過減速機(jī)降速。常用的減速機(jī)有皮帶傳動和齒輪傳動兩種類型。攪拌軸常用機(jī)械密封型式，密封可靠，易滅菌徹底。

機(jī)械攪拌通氣式發(fā)酵罐能夠保證無菌空氣與發(fā)酵液充分混合，提高發(fā)酵液溶氧量，利于傳熱，特別適合通氣比要求較高、發(fā)熱量大的發(fā)酵反應(yīng)；但其內(nèi)部結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，操作要求較高，而且機(jī)械攪拌對于絲狀細(xì)胞的培養(yǎng)發(fā)酵有不利影響。

（2）氣升式發(fā)酵罐

氣升式發(fā)酵罐屬于非機(jī)械攪拌發(fā)酵罐，以氣體攪拌代替了傳統(tǒng)的機(jī)械攪拌。罐內(nèi)設(shè)有導(dǎo)流筒，罐底高速噴入的氣流在導(dǎo)流筒內(nèi)外形成發(fā)酵液密度差，從而產(chǎn)生壓力差，使發(fā)酵液在罐內(nèi)循環(huán)流動。

氣升式發(fā)酵罐節(jié)省動力，降低了產(chǎn)品成本，設(shè)備投資比機(jī)械攪拌發(fā)酵罐約能降低30%；結(jié)構(gòu)簡單，裝料系數(shù)高，設(shè)備內(nèi)死區(qū)較少，而且沒有動密封裝置，無泄漏，無菌操作可靠性大大提高；氣升式發(fā)酵罐以氣體為動力，既能使發(fā)酵液混合均勻，又沒有機(jī)械剪切力，特別適合于動植物細(xì)胞、維生素C的培養(yǎng)；但是對于黏度較大的發(fā)酵液溶氧率較低，不適合固形物含量高、黏度大的發(fā)酵液。

圖3 機(jī)械攪拌通氣式發(fā)酵罐

3.1.2 罐體容積計算

發(fā)酵罐容積可按下式計算：

式中：V1—發(fā)酵罐公稱容積（m3）；

G — 生產(chǎn)規(guī)模（t/a）；

Up— 成品效價（U/mg）；

Um— 發(fā)酵單位（U/mL）；

λ — 染菌率（%）；

y — 總收率（%）；

A —年工作日（d/a）；

η1— 發(fā)酵罐裝料系數(shù)（%）；

n — 每天放罐數(shù)量（臺/d），根據(jù)每天放罐體積與發(fā)酵周期綜合考慮。

種子罐容積可按下式計算：

式中：V2— 種子罐公稱容積（m3）；

α1— 發(fā)酵罐接種比（%）；

V1— 發(fā)酵罐公稱容積（m3）；

η1— 發(fā)酵罐裝料系數(shù)（%）；

η2— 種子罐裝料系數(shù)（%）。

綜合考慮各個因素，取定高徑比，就可得出發(fā)酵罐和種子罐的外形尺寸及全容積。

圖4 氣升式發(fā)酵罐

3.2 滅菌方式

液體培養(yǎng)基的滅菌方式主要有分批滅菌法和連續(xù)滅菌法[3]。

3.2.1 分批滅菌

分批滅菌也稱實罐滅菌或?qū)嵪ㄒ韵潞喎Q實消），指將配制好的培養(yǎng)基全部輸送至發(fā)酵反應(yīng)器后，通入蒸汽直接加熱，再冷卻至接種溫度的滅菌過程。實消一般控制罐溫在119℃～121℃，罐壓維持在0.09 MPa～0.1MPa（表壓）后，保溫30min 左右。

實消無需其他滅菌設(shè)備，操作簡單，染菌機(jī)會少，對蒸汽穩(wěn)定性的要求較低，一般在0.3 MPa～0.4MPa（表壓）就可滿足要求。但是實消滅菌時發(fā)酵罐不能用于發(fā)酵生產(chǎn)，設(shè)備利用率較低；滅菌時間長，培養(yǎng)基的營養(yǎng)成分由于過熱易遭到破壞，易產(chǎn)生糊化等現(xiàn)象。這些優(yōu)缺點決定了實消主要適用于小型發(fā)酵罐或種子罐的培養(yǎng)基以及容易產(chǎn)生泡沫的培養(yǎng)基的滅菌。

3.2.2 連續(xù)滅菌

連續(xù)滅菌也稱連消，指將培養(yǎng)基在發(fā)酵反應(yīng)器外，通過專門滅菌裝置，連續(xù)在不同設(shè)備中分別進(jìn)行加熱、維持保溫和冷卻，然后進(jìn)入發(fā)酵反應(yīng)器的滅菌過程。

連消的滅菌溫度多在130℃～140℃。培養(yǎng)基由泵打進(jìn)加熱器，在15s～30s 之內(nèi)被快速加熱至滅菌溫度，進(jìn)入維持器維持5min～8min，然后在冷卻器中冷卻至40℃～50℃，最后輸送至已滅菌的發(fā)酵反應(yīng)器中。由于連消系統(tǒng)要求連消泵出口壓力在0.6MPa（表壓）左右，所以，蒸汽壓力要求達(dá)到0.5MPa～0.6 MPa（表壓）以上，以使兩者壓力接近，滿足培養(yǎng)基流速均勻穩(wěn)定的要求，避免因流速波動影響滅菌的質(zhì)量。

連消主要用于大規(guī)模發(fā)酵生產(chǎn)的液體培養(yǎng)基的滅菌，已在維生素C、谷氨酸等工業(yè)中廣泛應(yīng)用。另外，由于糖和氮源物質(zhì)在高溫下會發(fā)生美拉德反應(yīng)而變質(zhì)，在7-ACA、紅霉素等發(fā)酵生產(chǎn)過程中，把葡萄糖和氮源分開滅菌，葡萄糖單獨進(jìn)行連消后送入發(fā)酵罐。

3.3 循環(huán)水冷卻方式

3.3.1 循環(huán)水種類選擇

發(fā)酵車間冷卻循環(huán)水用于發(fā)酵罐、種子罐及補(bǔ)料罐培養(yǎng)基滅菌后的降溫，以及培養(yǎng)過程中發(fā)酵熱的移除，分為循環(huán)水和制冷水。

根據(jù)發(fā)酵過程溫度控制要求和一年四季循環(huán)水溫度的變化，冷卻循環(huán)水的一般選擇原則為：當(dāng)循環(huán)水溫度低于18℃時，消后降溫和發(fā)酵過程溫度控制全部使用循環(huán)水；當(dāng)循環(huán)水溫度高于18℃時，發(fā)酵過程溫度控制全部使用制冷水，消后降溫的高溫段（121℃～60℃）使用循環(huán)水，低溫段（60℃～30℃）冷卻使用制冷水。

3.3.2 消后降溫過程

連續(xù)滅菌的消后降溫多為換熱器間接換熱過程，屬穩(wěn)態(tài)傳熱；冷卻循環(huán)水平均溫升一般控制在10℃～20℃。

分批滅菌的消后降溫屬非穩(wěn)態(tài)傳熱；一般控制高溫段（121℃～60℃）降溫時間約1h～1.5h。冷卻循環(huán)水平均溫升一般在20℃～30℃。

3.3.3 發(fā)酵培養(yǎng)過程

發(fā)酵培養(yǎng)過程中通過溫度計測得的信號，經(jīng)自動控制系統(tǒng)，反饋調(diào)節(jié)循環(huán)水管道系統(tǒng)的氣動閥門，實現(xiàn)冷卻循環(huán)水流量的自動控制，從而維持罐溫的穩(wěn)定。

4 接種方式

4.1 一級種子罐

接種是發(fā)酵過程中逐級擴(kuò)大培養(yǎng)的前提，如何保證接種過程的無菌性是關(guān)鍵。一級種子罐所用種子是在種子組里經(jīng)搖瓶培養(yǎng)完成的。

一級種子罐的接種在生產(chǎn)現(xiàn)場進(jìn)行。受接種量和搖瓶等設(shè)備的限制，無法實現(xiàn)在線無菌管道接種；因此常采用以下接種方式[4]：

4.1.1 火焰保護(hù)接種法

火焰保護(hù)接種法適用性較強(qiáng)，既適用于搖瓶種子（種子帶有菌絲）或米孢子或斜面種子（種子有孢子顆粒）的種子接種，也適用于孢子懸浮液接種。接種時，打開蓋帽，在接種口圓盤或另設(shè)的圓環(huán)盤上加酒精點燃，對接種口周圍的空氣進(jìn)行消毒，種子液則在酒精火焰的保護(hù)下倒入一級種子罐。火焰保護(hù)接種法接種管口如圖5所示。

圖5 火焰保護(hù)接種法接種管口結(jié)構(gòu)

4.1.2 微孔壓差接種法

微孔壓差接種法主要適用于種子液為懸浮液，不含孢子顆粒和菌絲的情況，接種時將接種口上的接種帽或膠布揭開，用酒精等試劑對瓶塞（可用膠塞或丁基塞）進(jìn)行擦拭消毒后接種，接種量較小時可采用大號注射器注射接種，接種量較大時可采用蠕動泵接種。微孔壓差接種法接種管口如圖6所示。

圖6 微孔壓差接種法接種管口結(jié)構(gòu)

4.1.3 無菌車接種法

隨著空調(diào)潔凈技術(shù)的發(fā)展，無菌車是在生產(chǎn)過程中新發(fā)展的一種比較成熟的技術(shù)；將一個自帶風(fēng)機(jī)和高效過濾器的移動無菌車，在接種時推到接種口附近，利用A 級層流使接種口周圍空間達(dá)到無菌狀態(tài)，再進(jìn)行接種。此法適用于各種類型種子的接種，特別適用于接種量較大的場合；接種口既可以是種子罐上專用的接種口，也可以利用設(shè)備上的手孔或人孔兼作接種口，但對無菌車與罐體對接的密封性要求較高。無菌車接種法如圖7所示。

圖7 無菌車接種法示意圖

4.2 二級種子罐和發(fā)酵罐

二級種子罐和發(fā)酵罐是通過滅菌后的接種管道，利用壓差法實現(xiàn)現(xiàn)場在線無菌移種操作的。根據(jù)操作方式，接種管道可分為公用管道和接種站兩種方式。

4.2.1 公用管道

公用管道移種是利用一根總管將一級種子罐和二級種子罐，或二級種子罐和發(fā)酵罐連接在一起進(jìn)行移種操作。平時沒有移種操作時，總管處于汽封狀態(tài)。公用管道移種流程如圖8所示。

圖8 公用管道移種流程

公用管道移種方式總管較長，但各個支管較短，管道總用量較少，車間管道布置也簡單；但是非端頭罐體移種時種子液易存留在總管中，造成種子液的浪費；各個閥門相距較遠(yuǎn)，人員走動較多，操作不很方便；在進(jìn)行滅菌操作時，所有支管根部與總管連接處易形成存料死角，若支管根部均設(shè)小排氣閥，則車間易有蒸汽彌漫現(xiàn)象。

4.2.2 接種站

接種站移種是將罐與罐之間的移種閥門集中在一起，各個移種支管均連接在一段較短的母管上進(jìn)行移種操作。平時沒有移種操作時，母管處于汽封狀態(tài)。接種站移種流程如圖9所示。

圖9 接種站移種流程

接種站實現(xiàn)了移種的集中操作，減少了人員走動，操作更加方便；母管較短，種子液很少浪費，滅菌效果比較可靠；但每根支管都比較長，管道總用量較大，管道布置較為復(fù)雜，占用空間較多；接種站所有閥門應(yīng)裝在母管上方，否則支管根部易存留種子液，造成污染。

接種管道閥門常選用帶小排氣閥的抗生素閥，或使用金屬閥體的隔膜閥，通過在底部打孔安裝小排氣閥實現(xiàn)無死角操作。另外，目前常在移種管道各個分支處使用三通隔膜閥或三通抗生素閥，這樣能較好解決支管根部死角的問題。

圖10 移種管道常用閥門

5 補(bǔ)料系統(tǒng)

5.1 補(bǔ)料管道系統(tǒng)

補(bǔ)料管道與移種管道類似，也可根據(jù)操作方式的不同，分為公用管道和補(bǔ)料分配站兩種方式。因為正常情況下補(bǔ)料系統(tǒng)管道內(nèi)是一直充滿無菌物料的，所以補(bǔ)料系統(tǒng)總管或母管上不用專設(shè)滅菌蒸汽管道。補(bǔ)料系統(tǒng)一般隔一段時間利用補(bǔ)料罐底蒸汽大消一次，在管道末端設(shè)有排氣閥，保證滅菌時無死角，從而滿足補(bǔ)料系統(tǒng)的整體無菌要求。

圖11 公用管道補(bǔ)料流程

5.2 自動化補(bǔ)料執(zhí)行機(jī)構(gòu)

發(fā)酵罐流加補(bǔ)料系統(tǒng)一般通過自動化控制系統(tǒng)，在發(fā)酵培養(yǎng)周期內(nèi)定時定量控制補(bǔ)料量。

流加補(bǔ)料系統(tǒng)采用專用的補(bǔ)料執(zhí)行機(jī)構(gòu)，該機(jī)構(gòu)由具有耐酸堿、耐高溫消毒、不染菌、可靠性高等特點的入料開關(guān)閥、出料開關(guān)閥和計量罐組成。補(bǔ)料方式為由操作員在計算機(jī)上設(shè)置補(bǔ)料速率（如糖、油等的補(bǔ)料速率），計算機(jī)根據(jù)補(bǔ)料速率自動計算并轉(zhuǎn)化為等間隔的時間，完成入料、出料等一系列相關(guān)動作。補(bǔ)料執(zhí)行機(jī)構(gòu)示意圖圖12。

圖12 補(bǔ)料執(zhí)行機(jī)構(gòu)示意圖

圖13 現(xiàn)場補(bǔ)料架安裝圖

補(bǔ)料執(zhí)行機(jī)構(gòu)常用計量罐方式進(jìn)行物料的計量，也有采用氣動閥門加流量計方式的。

大多數(shù)發(fā)酵生產(chǎn)過程是一個產(chǎn)酸過程，一般通過流加堿性物質(zhì)，如氨水、液堿等來調(diào)節(jié)發(fā)酵液的pH 值。所加堿性物質(zhì)經(jīng)計量后通過進(jìn)罐空氣管道壓入罐中，經(jīng)過壓縮空氣的噴射作用，可以更均勻的分布到發(fā)酵液中。

6 壓縮空氣系統(tǒng)

根據(jù)發(fā)酵對壓縮空氣質(zhì)量的要求，發(fā)酵用壓縮空氣制備工藝流程如下：

大氣→空氣過濾器→離心式空氣壓縮機(jī)（含中間冷卻器）→末冷卻器（除水去濕）→氣水分離器→廠區(qū)壓縮空氣管線→空氣加熱器→工藝用氣點前過濾器→工藝用氣點

發(fā)酵用壓縮空氣的制備常在專門的空壓站內(nèi)進(jìn)行?？諝饧訜崞靼惭b在發(fā)酵車間壓縮空氣入口處。

6.1 常用規(guī)格

壓力：0.22 MPa（表壓）～0.3MPa（表壓）；

相對濕度：<60%；

最大粒子尺寸：≤1.0μm；

最大含油量：≤0.01mg/m3；

溫度：40℃。

從空壓機(jī)出來的供發(fā)酵用壓縮空氣，壓力一般為0.22MPa（表壓）～0.3MPa（表壓），經(jīng)過末級冷卻后，可認(rèn)為是20℃的飽和濕空氣，進(jìn)發(fā)酵車間之前一般要用0.3MPa（表壓）～0.6MPa（表壓）的飽和水蒸汽加熱，以降低壓縮空氣的相對濕度（一般要求小于60%），有利于過濾除菌。

空氣加熱器常用套管式和翅片式換熱器。套管式換熱器結(jié)構(gòu)簡單，不易結(jié)垢，有利于發(fā)酵用壓縮空氣的潔凈要求，但傳熱系數(shù)較小，所需換熱面積較大，設(shè)備也較大；翅片式換熱器，相同換熱面積下設(shè)備體積較小，內(nèi)部結(jié)構(gòu)復(fù)雜，空氣阻力損失較大。

6.2 壓力確定

發(fā)酵用壓縮空氣的壓力根據(jù)培養(yǎng)罐壓、液位高度、過濾器（初效過濾、預(yù)過濾、精過率）壓降、空氣加熱器壓降、空壓站設(shè)備以及廠區(qū)輸送管路的壓降以及一定的富余量確定。

p=p罐+p位+p初+p預(yù)+p精+p加熱器壓降+p其它壓降+△p

6.3 用量

好氧發(fā)酵時發(fā)酵罐的通氣比常在（0.8～2）V/V/min，視品種而定。

Vm=γ·V1·η1

式中：Vm— 發(fā)酵罐壓縮空氣通氣量（Nm3/min）；

γ — 標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下發(fā)酵罐的通氣比（V/V/min），一般取0.8～2；

V1— 發(fā)酵罐公稱容積（m3）；

η1— 發(fā)酵罐裝料系數(shù)（%），一般取75%～80%。

7 排氣系統(tǒng)

7.1 排氣流程

發(fā)酵排氣分為消毒排氣和培養(yǎng)排氣。

消毒排氣主要是在實消或空消時，滿足滅菌壓力要求后排掉的水蒸汽。另外，可能含有微量的培養(yǎng)基成分。

培養(yǎng)排氣主要是發(fā)酵培養(yǎng)過程的排氣。

傳統(tǒng)做法是發(fā)酵排氣經(jīng)旋風(fēng)分離器氣液分離后，液相經(jīng)沉淀收集池打入污水處理設(shè)施，氣相認(rèn)為已滿足環(huán)保要求，經(jīng)旋風(fēng)分離器的排氣口高空排放。

旋風(fēng)分離器在發(fā)酵排氣系統(tǒng)中應(yīng)用很廣泛。能夠較好的將發(fā)酵排氣進(jìn)行氣液分離。旋風(fēng)分離器進(jìn)口氣速保持在10m/s～25m/s 范圍內(nèi)為宜[5～6]。

7.2 尾氣處理裝置

在環(huán)保要求越來越高的今天，傳統(tǒng)的排氣流程也要逐漸改進(jìn)。

微生物發(fā)酵過程中，需要通入大量的無菌空氣以提供微生物氧化消耗和帶走生長代謝過程中產(chǎn)生的少量二氧化碳、極少量的代謝廢氣和特有的異味氣體，另外，不可避免的會帶出微量發(fā)酵液成分。除氮氣和氧氣外，這些氣體大都是可溶于水的。將排氣收集后通過吸收裝置，能有效減少異味氣體的排放，減少對環(huán)境的污染。

常見的發(fā)酵尾氣處理流程如圖14所示。

圖14 發(fā)酵尾氣處理流程

根據(jù)排氣量和有害成分處理的難易程度，也可將氣體吸收裝置延伸為兩級。較常見的吸收裝置是噴淋塔，流程簡單，操作方便，只要根據(jù)發(fā)酵排氣性質(zhì)選定吸收劑即可，但這種方法廢水量較大。

目前已有一些尾氣處理設(shè)備廠家開始研究活性炭吸附、低溫等離子催化以及光催化氧化等技術(shù)在發(fā)酵尾氣排放中的應(yīng)用。此項技術(shù)的最大難點在于，一般的發(fā)酵排氣量都比較大，從每分鐘幾百立方米到幾千立方米都有，而且發(fā)酵排氣壓力一般較低，表壓在0.05 MPa～0.08 MPa，對設(shè)備的處理能力和動力要求較高。

8 結(jié)論

根據(jù)前文所述，可以得知傳統(tǒng)發(fā)酵原料藥工程發(fā)酵車間的一般特點：

（1）設(shè)備種類較多，為避免無菌物料染菌，對設(shè)備材質(zhì)、內(nèi)部拋光度等要求較高。

（2）工藝流程比較復(fù)雜，關(guān)鍵點的自動化程度較高。

（3）管道布置要求較高，管道穿越樓層較多；閥門及管件的選擇和設(shè)置要盡量減少死角與盲管。

（4）能耗較高，蒸汽、冷卻循環(huán)水、壓縮空氣及電等公用工程用量較大。

（5）產(chǎn)生廢水、廢氣較多，需經(jīng)污水處理和洗氣處理之后再排放。

基于以上特點，在原料藥發(fā)酵車間工程設(shè)計中要合理確定車間布局，充分考慮發(fā)酵罐型式、管道布置、公用工程及三廢等各方面的細(xì)節(jié)要求，以減少物料染菌風(fēng)險，提高勞動效率，降低生產(chǎn)能耗。

[1]中華人民共和國衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），附錄2，第四十九條.

[2]中國石化集團(tuán)上海工程有限公司.化工工藝設(shè)計手冊.（第四版，上冊）[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2012,387.

[3]李向科,等.抗生素發(fā)酵液體培養(yǎng)基的滅菌動力學(xué)及工藝研究[J].醫(yī)藥工程設(shè)計，2013,34(1):8-16.

[4]高朋杰.生物發(fā)酵生產(chǎn)中一級種子罐接種方式設(shè)計[J].工程勘察設(shè)計與監(jiān)理，2010,31(4):17-20.

[5]姚玉英.化工原理.（上冊）[M].天津：天津大學(xué)出版社，1999，152.

[6]俞俊棠.抗生素生產(chǎn)設(shè)備[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1982,61-77.