楊云生，彭麗華，王巍峰

·專家論壇·

重視功能性胃腸病的診治與研究

楊云生，彭麗華，王巍峰

楊云生，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任解放軍總醫(yī)院消化內(nèi)科主任，全軍消化內(nèi)科研究所所長，亞太消化內(nèi)鏡培訓(xùn)中心主任，國家衛(wèi)生部消化內(nèi)鏡診療技術(shù)培訓(xùn)基地主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)候任主任委員，全軍醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)委員會(huì)委員，功能性胃腸病羅馬標(biāo)準(zhǔn)工作委員會(huì)委員等。Gastroenterology(中文版)及Gut(中文版)主編、《中華消化雜志》副總編及其他10余種專業(yè)雜志主編、副總編及編委。共完成全軍重大專項(xiàng)等14項(xiàng)課題?，F(xiàn)承擔(dān)科技部國家科技支撐計(jì)劃課題、國家衛(wèi)生部行業(yè)重大專項(xiàng)、北京市科技計(jì)劃重大專項(xiàng)、全軍衛(wèi)生科研基金保健課題4項(xiàng)。獲軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，軍隊(duì)教學(xué)成果二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，軍隊(duì)醫(yī)療成果二等獎(jiǎng)2項(xiàng)、三等獎(jiǎng)3項(xiàng)。

功能性胃腸病(FGIDs)在世界范圍內(nèi)高發(fā)，其分類、診斷及處理多參照2006年版羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)及2010年版羅馬基金會(huì)常見胃腸道癥狀診斷流程。近年來高分辨率胃腸動(dòng)力檢測(cè)、磁共振排糞造影等新技術(shù)應(yīng)用于臨床，為理解胃腸道解剖與功能障礙之間的關(guān)系提供了直觀、高效的工具。蛋白質(zhì)組學(xué)、MicroRNA表達(dá)譜、宏基因組學(xué)的研究為FGIDs發(fā)病機(jī)制的研究提供了新線索。FGIDs作為對(duì)軍隊(duì)人員危害最大的非戰(zhàn)傷類疾病之一，其研究應(yīng)該受到重視。這對(duì)認(rèn)識(shí)該類疾病、提高診斷和防治水平、選拔特種軍事人員、合理應(yīng)用軍事衛(wèi)生資源等均具有重要的軍事、經(jīng)濟(jì)、科學(xué)意義。

胃腸疾病，功能性；診斷；治療

功能性胃腸病(functional gastrointestinal disorders，F(xiàn)GIDs)是指一組具有慢性或反復(fù)發(fā)作的胃腸道癥狀，但無結(jié)構(gòu)、代謝異常能解釋上述癥狀的綜合征[1]。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，F(xiàn)GIDs是指“胃腸功能紊亂”或“胃腸神經(jīng)官能癥”等，診斷名稱不一，分類籠統(tǒng)，診斷方法多采用排除性診斷。2006年，F(xiàn)GIDs診斷標(biāo)準(zhǔn)的制訂機(jī)構(gòu)——羅馬基金會(huì)對(duì)FGIDs診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新[1]，2010年對(duì)常見胃腸道癥狀診斷流程進(jìn)行了規(guī)范[2]。因此，我們對(duì)于FGIDs的診斷標(biāo)準(zhǔn)和方法也應(yīng)進(jìn)行重新認(rèn)識(shí)。目前國內(nèi)尚缺乏關(guān)于FGIDs總體患病率的流行病學(xué)研究資料，軍隊(duì)人群中FGIDs的患病率、致病因素及其對(duì)軍人的影響等均不清楚，也沒有相應(yīng)的診治指南及防治方案。

1 FGIDs羅馬診斷標(biāo)準(zhǔn)及流程

對(duì)于FGIDs的診斷目前多應(yīng)用國際上通用的羅馬標(biāo)準(zhǔn)。羅馬標(biāo)準(zhǔn)的形成始于1990年，歷經(jīng)1994年羅馬Ⅰ、1999年羅馬Ⅱ和2006年羅馬Ⅲ的3次更新，目前最新的分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)是羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)。羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)在成人包括功能性食管疾病、功能性胃十二指腸疾病、功能性腸道疾病、功能性腹痛綜合征、膽囊和Oddi括約肌功能障礙、功能性肛門直腸疾病等6大類28種疾病，在兒童則包括2大類17種疾病[3]。

FGIDs的羅馬診斷標(biāo)準(zhǔn)存在時(shí)間框架的演變。羅馬Ⅰ要求的癥狀時(shí)限是3個(gè)月，以除外急性胃腸道感染和短暫的胃腸道功能障礙所致的癥狀。羅馬Ⅱ的診斷標(biāo)準(zhǔn)中包含了頻度的概念，診斷時(shí)限延長至12個(gè)月。而羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)要求癥狀應(yīng)開始于6個(gè)月前，且近3個(gè)月有癥狀活動(dòng)。對(duì)于羅馬Ⅱ和羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)的比較研究顯示，羅馬Ⅲ較羅馬Ⅱ在FGIDs的診斷上更敏感，更適用于研究和臨床[4]，但也存在標(biāo)準(zhǔn)較復(fù)雜，門診和社區(qū)應(yīng)用不方便等問題。

羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)是FGIDs唯一的、國際公認(rèn)的以癥狀為基礎(chǔ)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。盡管自2006年以來，這項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)被國內(nèi)外消化專科醫(yī)生廣為接受，但事實(shí)上，因?yàn)槿鄙倏煽康纳飳W(xué)指標(biāo)，很多醫(yī)生并不愿做出明確的FGIDs診斷，或在做出診斷前進(jìn)行大量的輔助檢查以除外器質(zhì)性病變。羅馬基金會(huì)常見胃腸道癥狀診斷流程的公布，使FGIDs的診斷不僅是作為一項(xiàng)排除診斷，而且包括一個(gè)指導(dǎo)性的診斷流程，通過這個(gè)流程可以從癥狀推導(dǎo)到診斷，診斷一種疾病或綜合征。

2 FGIDs流行病學(xué)研究現(xiàn)狀

FGIDs的羅馬標(biāo)準(zhǔn)幾次更新后，都分別有應(yīng)用新標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的流行病學(xué)研究。最早應(yīng)用羅馬標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行FGIDs總體患病率研究的是羅馬基金會(huì)主席、美國的Drossman教授[6]，他應(yīng)用羅馬Ⅰ標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查了5430名居民，結(jié)果顯示，在過去的3個(gè)月中，69%的受訪者具備20種功能性胃腸道癥狀中的至少1種，有功能性食管疾病、功能性胃十二指腸疾病、功能性腸道疾病、功能性腹痛、Oddi括約肌功能障礙和功能性肛門直腸疾病癥狀的分別占42.5%、25.4%、44.1%、2.2%、1.5%和26.8%，且癥狀有重疊現(xiàn)象，他還報(bào)道了各種FGIDs的患病率。2002年加拿大Thompson教授[7]應(yīng)用羅馬Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)對(duì)1149名居民進(jìn)行了FGIDs調(diào)查，結(jié)果顯示，總體患病率為61.7%，功能性食管疾病和功能性胃十二指腸疾病癥狀發(fā)生率與以往研究有一定差異，分別為28.9%和11.6%，而功能性腸道疾病、功能性腹痛、Oddi括約肌功能障礙和功能性肛門直腸疾病等的癥狀發(fā)生率與以往研究一致。來自中國臺(tái)灣的一項(xiàng)應(yīng)用羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的一般人群FGIDs流行病學(xué)調(diào)查顯示，在4275例受訪者中，F(xiàn)GIDs的總體患病率為26.2%，明顯低于西方國家的報(bào)道[8]。這種差異除來自于不同診斷標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間框架不同外，也反映了FGIDs流行病學(xué)和臨床特點(diǎn)在東西方之間、不同地區(qū)或國家間的不一致性；同時(shí)，其在性別及年齡構(gòu)成，重疊癥狀，對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)的理解，檢測(cè)正常值范圍以及診治流程上均有一定差異[9]。

3 FGIDs發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

FGIDs的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及多種因素。胃腸道動(dòng)力障礙、內(nèi)臟高敏感、腦-腸相互作用、感染、免疫、自主神經(jīng)功能障礙、心理社會(huì)應(yīng)激和其他認(rèn)知因素等在FGIDs的發(fā)病中都起著一定作用。近年來對(duì)FGIDs的研究方法取得了新的進(jìn)步，一些新技術(shù)的應(yīng)用為闡明FGIDs與胃腸動(dòng)力、腦-腸相互作用等的關(guān)系提供了新的依據(jù)。高分辨率固態(tài)胃腸道動(dòng)力檢測(cè)設(shè)備已發(fā)展到三維時(shí)代，可以清晰顯示下食管括約肌和肛管的解剖結(jié)構(gòu)與功能異常的關(guān)系[10-11]。過去一些認(rèn)為是精神心理因素造成的FGIDs，通過高分辨率測(cè)壓觀察到了客觀的胃腸動(dòng)力異常，如反芻綜合征患者對(duì)胃腸道刺激產(chǎn)生了不同表現(xiàn)形式的腹部-胃-食管壓力改變，可以根據(jù)其特有的表現(xiàn)形式選擇合適的治療方式，而所有這些表現(xiàn)形式對(duì)生物反饋治療均有效[12]。磁共振技術(shù)應(yīng)用于排糞造影檢查為理解胃腸道解剖與功能障礙之間的關(guān)系提供了直觀、高效的工具，排便時(shí)間、肛門直腸角的變化、平滑肌矛盾收縮及盆底肌的異常等都能得到清晰顯示，可以解釋一些功能障礙產(chǎn)生的原因，如功能性便秘患者的不完全排便較不協(xié)調(diào)排便組更多地來源于盆底肌的功能障礙[13]。磁共振排糞造影技術(shù)還可以在外科手術(shù)前進(jìn)行準(zhǔn)確的病因和病情嚴(yán)重程度評(píng)估，如對(duì)于一組大便失禁患者，術(shù)前磁共振排糞造影檢查改變了67%患者的手術(shù)方式[14]。此外，紅葉綠素自體熒光成像技術(shù)用于觀察小腸運(yùn)動(dòng)已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上取得了成功[15]。

蛋白質(zhì)組學(xué)、MicroRNA表達(dá)譜為認(rèn)識(shí)FGIDs的發(fā)病機(jī)制提供了新線索，而采用宏基因組學(xué)方法探討腸道菌群與功能性疾病的關(guān)系已成為新的研究熱點(diǎn)。Goo等[16]將女性腸易激綜合征(IBS)患者按主要癥狀分為4組：便秘組、腹瀉與低度疼痛組、腹瀉與高度疼痛組、高度疼痛伴心理應(yīng)激組，應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)方法比較4組患者尿液蛋白質(zhì)組學(xué)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IBS組18種蛋白質(zhì)的表達(dá)與正常對(duì)照組存在差異，其中3種蛋白質(zhì)的差異表達(dá)被酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)及液相色譜選擇反應(yīng)檢測(cè)技術(shù)所確認(rèn)，該研究還顯示，凝膠溶素(GSN)表達(dá)增高與高度疼痛相關(guān)，IBS組三葉草因子3(TFF3)水平較對(duì)照組明顯增高，這些尿蛋白標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)可能為診斷IBS提供一種新的工具。

MicroRNA是一類長18～25個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼RNA，通過抑制靶基因的翻譯或降解靶基因的RNA轉(zhuǎn)錄物而發(fā)揮調(diào)控基因表達(dá)的作用。MicroRNA參與了包括細(xì)胞分裂增殖、分化與發(fā)育以及代謝等許多重要的生物學(xué)過程，其表達(dá)差異可能與一些疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。以往的研究多集中在microRNA與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系方面[17-19]，近年來一些關(guān)于FGIDs的研究發(fā)現(xiàn)，microRNA可能在IBS的發(fā)生機(jī)制中起一定作用。IBS是與5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)功能失調(diào)有關(guān)的綜合征，作為一種順式調(diào)控變異體，5-HT3受體亞單位HTR3E的非翻譯區(qū)可能參與了疾病的發(fā)生機(jī)制。有學(xué)者對(duì)來自英國的200例IBS患者和100例健康對(duì)照者的標(biāo)本進(jìn)行了初步研究，發(fā)現(xiàn)HTR3E的3'非翻譯區(qū)C端變異76G＞A(rs62625044)與女性IBS-D患病有關(guān)(P=0.033，OR=8.53)。隨后該研究小組又應(yīng)用來自于德國的119例IBS-D患者和195例健康對(duì)照者的樣本進(jìn)行了重復(fù)性驗(yàn)證試驗(yàn)，也證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。上述研究還顯示，C端變異76G＞A(rs62625044)影響miR-510與HTR3E 3'-UTR區(qū)域的結(jié)合，導(dǎo)致熒光素酶高表達(dá)。原位雜交和RT-PCR顯示HTR3E和miR-510共同位于腸上皮細(xì)胞，這是首次發(fā)現(xiàn)microRNA通過順式調(diào)控變異體影響5-HT受體基因的表達(dá)，這種調(diào)節(jié)作用與女性IBS-D的發(fā)生相關(guān)[20]。對(duì)存在小腸黏膜通透性增高的IBS-D患者的研究顯示，該類患者外周血、小腸及大腸黏膜的miR-29a表達(dá)增強(qiáng)，谷氨酰胺合成酶(GLUL)表達(dá)降低，而miR-29a存在與GLUL基因3'-UTR區(qū)互補(bǔ)的區(qū)域[21]，提示miR-29a可能通過調(diào)節(jié)GLUL基因的表達(dá)影響IBS-D患者小腸黏膜通透性的改變，這一發(fā)現(xiàn)可能為IBS-D的治療提供新的途徑。

目前，越來越多的流行病學(xué)和臨床資料表明腸道微生物與FGIDs的關(guān)系密切。研究顯示，IBS、功能性消化不良(FD)均可發(fā)生于腸道感染后[22-24]；IBS患者腸道微生物的構(gòu)成和數(shù)量與健康人群存在差異[25-26]；腸道微生物代謝產(chǎn)物含量異常會(huì)影響腸道功能[27-28]；IBS可能伴隨小腸內(nèi)細(xì)菌過度生長(SIBO)，且兩者間癥狀相似[29]；益生菌制劑可調(diào)節(jié)IBS患者腸道菌群，緩解IBS相關(guān)癥狀[30]；抗生素臨床試驗(yàn)性治療IBS可能有效[31]。上述證據(jù)均表明，腸道微生態(tài)環(huán)境與FGIDs的發(fā)生發(fā)展存在一定關(guān)系。

4 重視軍隊(duì)FGIDs的研究

國內(nèi)對(duì)于FGIDs的研究近10余年才開始起步，主要集中在發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究及FGIDs的治療上。流行病學(xué)研究多為社區(qū)中某一種FGID，如IBS、功能性便秘等的調(diào)查[32-35]。針對(duì)某一特殊人群的總體FGIDs流行病學(xué)研究較少。在軍人中，擬戰(zhàn)或?qū)崙?zhàn)應(yīng)激、高強(qiáng)度的訓(xùn)練、氣候因素、飲食因素等可能對(duì)FGIDs的發(fā)生發(fā)展起著重要作用，繼而影響軍事人員的心理(如對(duì)此類疾病的不理解及恐懼)、體能、訓(xùn)練質(zhì)量及戰(zhàn)斗力。

我們?cè)?008年汶川地震救災(zāi)中，對(duì)參與抗震搶險(xiǎn)的903名軍人進(jìn)行了調(diào)查，按照羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)GIDs的總體患病率達(dá)42.86%，并且發(fā)現(xiàn)在抗震中分工不同的軍人FGIDs患病率各不相同，一線抗震救災(zāi)官兵的患病率為59.47%，明顯高于其他抗震人員。震后FGIDs的發(fā)生與睡眠狀況變差有關(guān)，主要表現(xiàn)在睡眠潛伏期延長、睡眠維持障礙、睡眠質(zhì)量下降，因睡眠不足而白天感到不適等方面[36]。國外資料顯示，F(xiàn)GIDs是平、戰(zhàn)時(shí)對(duì)軍人危害最大的非戰(zhàn)傷類疾病之一，某些參加過海灣戰(zhàn)爭的軍人，其FGIDs的患病率甚至高達(dá)60%以上，其中最常見的是IBS和FD，分別占所有FGIDs的54%及28%，認(rèn)為可能與應(yīng)激、心身反應(yīng)、氣候環(huán)境、飲食、睡眠改變等有關(guān)[37]。

長期以來，與野戰(zhàn)外科學(xué)相比，對(duì)野戰(zhàn)內(nèi)科學(xué)的研究相對(duì)滯后，重視不足，且隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展和軍事作業(yè)環(huán)境等的不斷變化，戰(zhàn)時(shí)疾病譜不斷變化，一些新的疾病已成為常見問題，但對(duì)其認(rèn)識(shí)尚有許多空白或認(rèn)識(shí)不足。作為平、戰(zhàn)時(shí)對(duì)軍人危害最大的非戰(zhàn)傷類疾病之一，F(xiàn)GIDs的軍事內(nèi)科研究仍停留在流行病學(xué)調(diào)查的初級(jí)階段，其在不同軍兵種的特點(diǎn)還需深入研究。根據(jù)不同軍兵種特點(diǎn)，在不同地域、承擔(dān)不同軍事任務(wù)的部隊(duì)中開展有針對(duì)性的干預(yù)措施，降低FGIDs的患病率，對(duì)提高部隊(duì)官兵的身心健康及軍事作業(yè)水平，選拔特殊軍事人員，合理應(yīng)用軍事衛(wèi)生資源，培養(yǎng)軍隊(duì)衛(wèi)生技術(shù)人才等均具有重要的軍事、經(jīng)濟(jì)、科學(xué)意義。

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To attach importance to the diagnosis, treatment and research of functional gastrointestinal disorders

YANG Yun-sheng, PENG Li-hua, WANG Wei-feng
Department of Gastroenterology and Hepatology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China
This work was supported by the “Eleventh Five-Year Plan” for Medical Science Development of PLA (06G113)

Functional gastrointestinal disorders (FGIDs) are commonly seen worldwide, and the current criteria for classification, diagnosis and management of FGIDs have been formulated based largely on the 2006 Rome Ⅲ criteria and 2010 Rome foundation diagnostic algorithms for common gastrointestinal symptoms. The clinical application of high-resolution gastrointestinal motility measurement and MRI-based defecography allows better understanding of relationship between gastrointestinal anatomy and these functional disorders. Moreover, the rapid advancements in genomics, MicroRNA expression profile, intestinal microbiota assay provide new clues for clarification of their underlying pathogenesis. Considering their high incidence in military staffs during peacetime and wartime, we should take FGIDs into consideration as an important component of military medicine, and the recognition, diagnosis, and prevention of FGIDs in our armed forces should be strengthened and further improved.

gastrointestinal disease, functional; diagnosis; therapy

R574.4

A

0577-7402(2013)06-0437-05

2012-12-27；

2013-03-31)

(責(zé)任編輯：熊曉然)

軍隊(duì)“十一五”科技攻關(guān)重點(diǎn)項(xiàng)目(06G113)

100853 北京 解放軍總醫(yī)院消化科(楊云生、彭麗華、王巍峰)