倪娟 馬向華 沈捷

糖代謝與脂代謝相互影響，2 型糖尿病(T2DM)患者常合并有高三酰甘油(TG)血癥或高總膽固醇血癥。當(dāng)體內(nèi)血中的游離脂肪酸(FFA)濃度升高或者細(xì)胞內(nèi)脂肪含量升高，超過(guò)了機(jī)體脂肪組織的儲(chǔ)備能力或?qū)FA 的轉(zhuǎn)化能力，過(guò)多的FFA 就會(huì)以TG 的形式在脂肪組織、肌肉、肝臟等胰島素靶組織中過(guò)度沉積，造成胰島素抵抗［1］;甚至在胰島中直接沉積并直接影響胰島功能［2］，從而使得機(jī)體糖調(diào)節(jié)能力下降。T2DM 患者存在胰島素抵抗，使得組織對(duì)FFA 的氧化能力下降，導(dǎo)致血脂的異常。視黃醇結(jié)合蛋白-4(RBP-4)是一種近年來(lái)研究較熱門(mén)的脂肪因子，基礎(chǔ)研究及臨床研究發(fā)現(xiàn)其與胰島素抵抗和T2DM 的發(fā)生密切相關(guān)。本文通過(guò)分析131 例新診斷的T2DM 患者的臨床資料，探討初發(fā)T2DM 合并血脂異常的代謝特點(diǎn)以及與RBP-4 的關(guān)系，為臨床工作提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科2010 年1 月至2012 年3 月新診斷T2DM 住院病人131 例，根據(jù)是否合并高脂血癥分為T(mén)2DM 伴有高脂血癥組(A 組)73 例，其中男53 例，女20 例，平均年齡(42.29 ±6.68)歲，T2DM 不伴高脂血癥組(B 組)58 例，其中男42 例，女16 例，平均年齡(53.44 ±7.99)歲。患者年齡≥40 歲，病程≤1 年，入組前未使用任何降糖、降脂藥物治療，并排除:(1)病程＞1 年或已經(jīng)藥物治療;(2)合并有急、慢性感染或近期遭遇重大應(yīng)激;(3)患有嚴(yán)重心、肺、肝、腎疾病或癌癥患者。T2DM 采用1999 年WHO 診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖(FBG)≥7.1 mmol/L和(或)口服75 g 葡萄糖粉后2 h 血糖≥11.1 mmol/L。高脂血癥診斷采用《2007 年中國(guó)成人血脂異常防治指南》建議參考值:以總膽固醇(TC)≥5.72 mmol/L 和(或)TG ≥1.7 mmol/L 為高脂血癥［3］。

1.2 研究方法 測(cè)量患者的血壓、身高、體質(zhì)量，患者空腹＞8 h 后于清晨由專(zhuān)業(yè)護(hù)士抽取外周血(肘靜脈血)，統(tǒng)一采用日本Olympus AU5400 全生化自動(dòng)分析儀測(cè)定FBG、空腹胰島素、糖化血紅蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肝腎功能及RBP-4 等生化指標(biāo)，確保各數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(ˉx ±s)表示，2 組間比較采用t 檢驗(yàn)、定性資料采用卡方檢驗(yàn)，指標(biāo)間關(guān)系的判定采用偏相關(guān)分析，單變量分析結(jié)果P≤0.10 的變量可以進(jìn)入logistic 回歸分析。以P ＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者一般資料比較 2 組患者在性別比例上無(wú)明顯差異，2 組資料均衡可比。初診T2DM 合并高脂血癥組患者年齡明顯低于非合并組(P ＜0.05);RBP-4 明顯高于非合并組(P ＜0.01)。而體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、FBG、HbA1c、LDL-C、肌酐(Cr)和尿酸(UA)等在2 組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。

2.2 偏相關(guān)分析 以年齡為控制變量，將各指標(biāo)進(jìn)行偏相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)RBP-4 與HbA1c、UA、Cr、LDL 顯著相關(guān)(P ＜0.01 或P ＜0.05)，其中RBP-4 與HbA1c 負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表2。

表12 組患者一般資料比較(±s)

表12 組患者一般資料比較(±s)

注:與B 組比較，* P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

項(xiàng)目A 組(n=73)B 組(n=58)性別(男/女)53/2042/16年齡(歲)42.29 ±6.68*53.44 ±7.99 BMI25.30 ±2.9324.06 ±3.13 FBG(mmol/L)7.30 ±1.487.70 ±1.46 HbA1c(%)9.99 ±2.6410.88 ±2.31 LDL-C(mmol/L)3.54 ±0.982.7 ±0.52 Cr(μmol/L)69.96 ±14.2968.59 ±15.09 UA(μmol/L)305.63 ±75.04*292.98 ±66.38 RBP-4(mg/L)58.59 ±22.10＊＊44.89 ±16.18

表2 偏相關(guān)分析各指標(biāo)之間的相關(guān)關(guān)系

2.3 初診T2DM 合并高脂血癥的危險(xiǎn)因素 以是否合并高脂血癥為應(yīng)變量，以BMI、Cr、UA、FBG、RBP-4為協(xié)變量采用逐步回歸法分析，結(jié)果提示RBP-4(OR=1.045，P=0.006)是初診T2DM 合并高脂血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 logistic 回歸分析初診T2DM 合并高脂血癥的危險(xiǎn)因素

3 討論

T2DM 與高脂血癥都是代謝綜合征的組成成分，兩者的發(fā)生都與胰島素抵抗密切相關(guān)，有學(xué)者提出“糖脂病”的概念。糖代謝與脂代謝相互影響，其中脂代謝通過(guò)抑制葡萄糖氧化、轉(zhuǎn)運(yùn)、糖原合成等途徑進(jìn)一步使血糖水平升高，而糖代謝水平與TG、一氧化氮水平呈正相關(guān)，代謝綜合征是糖尿病的危險(xiǎn)因素［4］。對(duì)于新診斷的T2DM 患者血脂代謝異常的原因，有研究提示其與炎癥、氧化應(yīng)激、動(dòng)脈血管硬度密切有關(guān)［5］。本實(shí)驗(yàn)結(jié)合臨床情況按照有無(wú)合并高脂血癥將新診斷T2DM 患者分為2 組，從統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以看出合并高脂血癥組患者RBP-4 明顯高于未合并組。高尿酸血癥雖不屬代謝綜合征組分，但大量研究表明其與胰島素抵抗密切相關(guān)，而后者為代謝綜合征的發(fā)病基礎(chǔ)。有研究表明高尿酸血癥可以提高T2DM 的患病風(fēng)險(xiǎn)［6-8］，在一項(xiàng)高葡萄糖胰島素釋放鉗夾試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)血尿酸濃度與總胰島素分泌量正相關(guān)［9］。國(guó)外有研究表明在代謝綜合征及T2DM 患者中，血UA 水平是升高的，且血UA 水平與TG 及TC 水平正相關(guān)［10］。本試驗(yàn)結(jié)果提示初診T2DM 合并高脂血癥者較未合并高脂血癥患者存在高UA 血癥相伴發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

RBP-4(最初被稱(chēng)為RBP)，主要為維生素A 的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，由肝臟合成，在循環(huán)中以視黃醇-RBP 復(fù)合體的形式存在及運(yùn)送視黃醇到組織中。隨后，RBP-4 也被發(fā)現(xiàn)可以由肝外組織合成，包括胰島素敏感組織——骨骼肌和白色脂肪組織。胰島素增敏劑和至少8 周的游泳運(yùn)動(dòng)可以影響RBP-4 的測(cè)定結(jié)果，但此研究已排除了使用相關(guān)藥物的情況，又采用統(tǒng)一的儀器與測(cè)定方法，從而保證數(shù)據(jù)結(jié)果的準(zhǔn)確性。研究者發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗的老鼠模型中，脂肪細(xì)胞分泌的RBP-4 濃度上升，此發(fā)現(xiàn)提示RBP-4 在T2DM 發(fā)生機(jī)制中可能存在潛在作用［11］。繼此研究之后，有多項(xiàng)研究針對(duì)RBP-4 濃度與T2DM 的發(fā)病機(jī)制關(guān)系，但結(jié)果不盡相同。Chavez 等［12］研究發(fā)現(xiàn)RBP-4 濃度在肥胖導(dǎo)致的T2DM 患者呈升高趨勢(shì)。在一項(xiàng)平均年齡為50 歲婦女的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)血RBP-4 濃度與胰島素抵抗相關(guān)［13］。與之相反，Erikstrup 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，與非肥胖組比較，肥胖者RBP-4 濃度下降，同時(shí)發(fā)現(xiàn)將T2DM 組與正常糖耐量組對(duì)照，發(fā)現(xiàn)其RBP-4 亦是下降的。Park 等［15］將前人研究結(jié)果進(jìn)行meta 分析后發(fā)現(xiàn)，RBP-4 水平與T2DM 指標(biāo)(FBG、HbA1c)無(wú)關(guān)，但是RBP-4 的水平與TG、TC 水平呈正相關(guān)，與本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果相同。至于與大多數(shù)研究結(jié)果不同的RBP-4與HbA1c 呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，HbA1c 代表了患者3 月內(nèi)平均血糖水平，不能反映患者胰島素抵抗水平，本實(shí)驗(yàn)入組患者病程均＜1 年，糖尿病處于初期階段，胰島素抵抗程度輕，血糖升高不明顯，而RBP-4 不僅與機(jī)體血糖相關(guān)，也與機(jī)體血脂水平相關(guān)，故此結(jié)果可以提示在初診的T2DM 患者RBP-4 受TG、TC 影響更多。

RBP-4 是近年來(lái)研究較多一種脂肪因子，研究發(fā)現(xiàn)RBP-4 升高與糖、脂代謝異常如T2DM 及肥胖等密切相關(guān)。對(duì)原始脂肪細(xì)胞進(jìn)行RBP-4 及其抗體干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，RBP-4 可以阻止胰島素刺激的胰島素受體底物-1(IRS-1)第307 位的絲氨酸磷酸化，相對(duì)應(yīng)的增加IRS-1 的酪氨酸磷酸化的半數(shù)有效濃度，阻止細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)磷酸化，干預(yù)胰島素受體通路，參與胰島素抵抗。此外RBP-4 可能直接誘導(dǎo)磷酸烯醇式丙酮酸激酶(PEPCK)的基因表達(dá)，增加肝糖輸出，限制肌肉的糖攝取，使機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗［16］。有研究發(fā)現(xiàn)血RBP-4 的升高與脂肪細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4(GLU-4)的基因表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)［17］。本研究發(fā)現(xiàn)合并高脂血癥組血清RBP-4 顯著高于不合并組，在校正年齡、性別、BMI 后合并組的RBP-4 仍顯著高于不合并組。進(jìn)一步通過(guò)logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)RBP-4 是初發(fā)T2DM 合并高脂血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)RBP-4 與HbA1c、UA、Cr 顯著相關(guān)(P ＜0.05)。因此，RBP-4 可作為糖尿病合并高脂血癥的預(yù)測(cè)因子，具有重要的臨床價(jià)值。

綜上所述，初診T2DM 合并高脂血癥者較未合并高脂血癥患者存在高尿酸血癥相伴發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn);RBP-4 在預(yù)測(cè)初發(fā)T2DM 合并高脂血癥風(fēng)險(xiǎn)方面有重要臨床價(jià)值。

［1］ Bardini G，Dicembrini I，Pala L，et al. Hypertriglyceridaemic waist phenotype and beta-cell function in subjects with normal and impaired glucose tolerance［J］. Diabet Med，2011，28(10):1229-1233.

［2］ Giroix MH，Irminger JC，Lacraz G，et al. Hypercholest erolaemia，signs of islet microangiopathy and altered angiogenesis precede onset of type 2 diabetes in the Goto-Kakizaki(GK)rat［J］. Diabetologia，2011，54(9):2451-2462.

［3］ 胡大一，丁榮晶. 《中國(guó)成人血脂異常防治指南》解讀［J］. 中華內(nèi)科雜志，2008，47(9):723-724.

［4］ 汪峰，夏世金. 老年代謝綜合征患者糖尿病患病情況及影響因素分析［J］. 實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2012，26(6):504-506.

［5］ Ha CY，Kim JY，Paik JK，et al. The association of specific metabolites of lipid metabolism with markers of oxidative stress，inflammation and arterial stiffness in men with newly diagnosed type 2 diabetes［J］. Clin Endocrinol (Oxf)，2012，76(5):674-682.

［6］ 吳凱，陳曉平，高音，等. 血清尿酸對(duì)2 型糖尿病預(yù)測(cè)價(jià)值的分析［J］. 中華流行病學(xué)雜志，2011，32(1):1153-1157.

［7］ Wang T，Bi Y，Xu M，et al. Serum uric acid associates with the incidence of type 2 diabetes in a prospective cohort of middle-aged and elderly Chinese［J］. Endocrine，2011，40(1):109-116.

［8］ Yamada T，F(xiàn)ukatsu M，Suzuki S，et al. Elevated serum uric acid predicts impaired fasting glucose and type 2 diabetes only among Japanese women undergoing health checkups［J］. Diabetes Metab，2011，37(3):252-258.

［9］ 鄔丹，劉宏，李申恒.尿酸與2 型糖尿病代謝紊亂及危險(xiǎn)因素分析［J］. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào).

［10］Ogbera AO，Azenabor AO. Hyperuricaemia and the metabolic syndrome in type 2 DM［J］. Diabetol Metab Syndr，2010，2:24.

［11］Yang Q，Graham TE，Mody N，et al. Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes［J］. Nature，2005，436(7049):356-362.

［12］Chavez AO，Coletta DK，Kamath S，et al. Retinol-binding protein 4 is associated with impaired glucose tolerance but not with whole body or hepatic insulin resistance in Mexican Americans［J］. Am J Physiol Endocrinol Metab，2009，296(4):E758-E764.

［13］Suh JB，Kim SM，Cho GJ，et al. Elevated serum retinolbinding protein 4 is associated with insulin resistance in older women［J］. Metabolism，2010，59(1):118-122.

［14］Erikstrup C，Mortensen OH，Nielsen AR，et al. RBPtoretinol ratio，but not total RBP，is elevated in patients with type 2 diabetes［J］. Diabetes Obes Metab，2009，11(3):204-212.

［15］Park H，Green MH，Shaffer ML. Association between serum retinol-binding protein 4 concentrations and clinical indices in subjects with type 2 diabetes:a meta-analysis［J］. J Hum Nutr Diet，2012，25(4):300-310.

［16］Verges B，Guiu B，Cercueil JP，et al. Retinol-binding protein 4 is an independent factor associated with triglycerides and a determinant of very low-density lipoprotein-apolipoprotein b100 catabolism in type 2 diabetes mellitus［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2012，32(12):3050-3057.

［17］Graham TE，Yang Q，Bluher M，et al. Retinol-binding protein 4 and insulin resistance in lean，obese，and diabetic subjects［J］. N Engl J Med，2006，354(24):2552-2563.