胡熙苒 王迎春 周桔紅

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一種復(fù)雜臨床綜合征，以心功能不全、神經(jīng)內(nèi)分泌激活和外周血流分布異常為特征，該病的發(fā)病率、死亡率隨著老齡社會(huì)的日益發(fā)展也越來越高。對(duì)于CHF的治療，鎮(zhèn)靜、吸氧、利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管、臥床休息等是最傳統(tǒng)的方法。近年來，隨著對(duì)CHF病理生理機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，特別是隨著循證醫(yī)學(xué)模式的建立和實(shí)踐，對(duì)CHF的治療有了更深的認(rèn)識(shí)和很大改進(jìn)。本研究在常規(guī)藥物(包括強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管、減輕心臟前后負(fù)荷)治療基礎(chǔ)上，觀察新型的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)替米沙坦聯(lián)合醛固酮受體拮抗劑(AB)螺內(nèi)酯治療CHF前后血漿腦鈉肽(BNP)及左心室功能的變化，探討替米沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療對(duì)心臟內(nèi)分泌的病理生理作用的影響，為ARB聯(lián)合醛固酮拮抗劑治療CHF進(jìn)一步提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2010年1月至2012年2月CHF患者82例，年齡52～78歲，其中男48例，女34例;按照紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，心功能分級(jí)在Ⅱ～Ⅳ級(jí)，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)皆≤45%。冠心病52例，高血壓性心臟病21例，擴(kuò)張型心肌病6例，風(fēng)濕性心瓣膜病3例。按NYHA心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，其中Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)44例，Ⅳ 級(jí)22例。隨機(jī)分為2組:對(duì)照組(常規(guī)治療)40例，平均年齡 (64.5±11.2)歲，其中男23例，女17例;治療組(常規(guī)治療+替米沙坦+螺內(nèi)酯)42例，平均年齡 (63.8±12.7)歲，其中男25例，女17例。2組患者年齡、性別、NYHA心功能分級(jí)、CHF病因、CHF病程及伴隨疾病等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重肝、腎功能不全，糖尿病，甲狀腺功能亢進(jìn)，高鉀血癥，不易控制的快速型心律失常(心率＞130次/min)，低血壓(臥位收縮壓＜90 mmHg)，中、重度咳嗽未控制者，急性左心衰竭。

1.3 治療方法 2組患者根據(jù)病情予以休息、限制鈉鹽及水分?jǐn)z入，予常規(guī)抗心力衰竭治療，包括正性肌力藥物、利尿劑、擴(kuò)血管劑等。治療組在上述治療的基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯20 mg，每日2次;替米沙坦80 mg，每日1次。療程為3月。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前和治療后3月測(cè)定血漿BNP水平，同時(shí)應(yīng)用彩色超聲心動(dòng)圖測(cè)定左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按NYHA分級(jí)方法，評(píng)定心功能療效:顯效:癥狀體征明顯緩解或消失，心功能改善2級(jí);好轉(zhuǎn):心衰癥狀和體征部分消失，或者明顯減輕，心功能改善1級(jí);無效:癥狀和體征無變化，甚至惡化死亡。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法 所有數(shù)據(jù)以SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，2組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率 (%)表示，采用 χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較(n)

2.2 2組治療前后血漿BNP濃度與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的改變 治療前治療組和對(duì)照組的各指標(biāo)相比均無差異(P＞0.05)，治療后 2組 BNP、LVEDD、LVESD、LVEF進(jìn)行比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.01)。見表2。

表2 2組治療前后BNP及心功能改變情況(±s)

表2 2組治療前后BNP及心功能改變情況(±s)

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對(duì)照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

2.3 不良反應(yīng) 治療組出現(xiàn)2例咳嗽，1例頭昏，但均能耐受治療。

3 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌及細(xì)胞因子激活和心室重塑是影響CHF發(fā)生和發(fā)展的2個(gè)最主要的因素。CHF發(fā)生時(shí)，動(dòng)脈及腎血流量減少，導(dǎo)致神經(jīng)體液調(diào)節(jié)異常，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)被激活，致使血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平增加。而AngⅡ具有促增殖和強(qiáng)大的收縮血管作用，并且能夠刺激去甲腎上腺素釋放并激活交感神經(jīng)，產(chǎn)生醛固酮。醛固酮具有多種作用效應(yīng)，能夠引起水鈉潴留，使血流量增加，加重心臟負(fù)荷;同時(shí)能直接作用于心肌和血管，產(chǎn)生肥厚和纖維化效應(yīng)，導(dǎo)致心室和血管的重構(gòu)，最終引起心功能受損和血管順應(yīng)性降低［1］。心功能受損和血管順應(yīng)性降低又可進(jìn)一步激活神經(jīng)體液機(jī)制，形成惡性循環(huán)，心力衰竭日趨惡化。因此，對(duì)于治療心力衰竭，在改善血流動(dòng)力學(xué)障礙的同時(shí)，更重要的是積極對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌進(jìn)行干預(yù)，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS，防止和延緩心肌重塑的發(fā)展，從而降低心力衰竭的住院率和死亡率，改善預(yù)后。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)、血管緊張素受體(AG)和醛固酮受體(AR)是目前在RAAS阻斷研究中重要的研究靶點(diǎn)，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、ARB和AB單獨(dú)使用均可以改善CHF血流動(dòng)力學(xué)，減輕CHF癥狀，降低病殘率和病死率，循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)充分證實(shí)了這一點(diǎn)［2-3］。臨床試驗(yàn)證實(shí)ACEI是CHF治療的基石［4］，能緩解心室重塑，阻止心室擴(kuò)大的發(fā)生與發(fā)展，并能降低CHF患者總死亡率。但是ACEI不能完全阻斷AngⅡ的生物學(xué)作用，心臟內(nèi)僅20%的AngⅡ通過轉(zhuǎn)換酶途徑，另外有80%是通過胃促進(jìn)胰酶、肽鏈內(nèi)切酶等非轉(zhuǎn)換酶系產(chǎn)生。而替米沙坦能在受體水平阻斷RAS，它一方面能阻斷ACE依賴性途徑產(chǎn)生的AngⅡ，另一方面也阻斷非ACE依賴性途徑如糜酶旁路產(chǎn)生的AngⅡ，因而它能更完全地阻斷AngⅡ的作用，屬于高選擇性的血管緊張素受體I(AT1)拮抗劑(ARB)，能更好地達(dá)到控制心力衰竭的目的。由于它對(duì)緩激肽的代謝無影響，顯著減少了咳嗽等不良反應(yīng)的發(fā)生率。因此在CHF治療中具有越來越重要的地位。螺內(nèi)酯與醛固酮有類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，屬于AB。它的作用機(jī)制是能影響醛固酮-受體復(fù)合物形成，阻礙醛固酮誘導(dǎo)的蛋白形成，從而具有拮抗醛固酮的作用。但在CHF使用螺內(nèi)酯時(shí)，存在著“醛固酮逃逸”現(xiàn)象［5］，即短期使用 ACEI或ARB均能降低循環(huán)中AngⅡ和醛固酮水平，但幾月后又恢復(fù)到原水平。因此，在使用ACEI或ARB的基礎(chǔ)上使用AB，進(jìn)一步抑制醛固酮的有害作用，可能會(huì)帶來更大的益處［6］。我們聯(lián)合使用替米沙坦和螺內(nèi)酯治療CHF后發(fā)現(xiàn)，治療組臨床總有效率高達(dá)85.7%，高于對(duì)照組，LVEF與LVEDD改善也明顯優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)了替米沙坦聯(lián)合使用螺內(nèi)酯可較常規(guī)抗心衰治療更好地拮抗CHF時(shí)過度激活的RAAS系統(tǒng)，發(fā)揮其改善心臟功能的作用。

BNP是一段由32個(gè)氨基酸組成的多肽，主要是由心室肌細(xì)胞合成和分泌的，屬于利尿鈉肽家族中的一員。它具有擴(kuò)張血管、利尿、利鈉、抑制醛固酮分泌及交感神經(jīng)活性等廣泛的心血管作用。BNP的分泌主要受心室負(fù)荷和室壁張力改變的刺激，故其含量高低可準(zhǔn)確反映心室的功能。血漿BNP水平已成為心衰診斷、危險(xiǎn)分層和治療監(jiān)測(cè)有用的生化指標(biāo)，以及判斷心衰預(yù)后和轉(zhuǎn)歸有價(jià)值的指標(biāo)，對(duì)多種心血管疾病，尤其是對(duì)心室功能不全的診斷治療及預(yù)后評(píng)價(jià)等方面有重要意義［7-9］。本研究顯示，CHF患者外周血中BNP水平經(jīng)抗心衰治療后隨心衰癥狀的改善而明顯下降，其中經(jīng)替米沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療的患者的BNP水平的下降尤為明顯。證實(shí)替米沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯是對(duì)CHF患者有效的治療方法。

總之，替米沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯可改善CHF患者左室重塑狀況，降低血漿BNP水平，改善CHF的臨床癥狀，是CHF患者有效的治療方法。

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