徐彬濱劉艷飛* 金 亮

（1 中南大學(xué)，湖南 長沙 410083；2 湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，湖南 株洲 412007）

崩解劑的加入方法對恩替卡韋分散片分散均勻性的影響

徐彬濱1,2劉艷飛1* 金 亮1,2

（1 中南大學(xué)，湖南 長沙 410083；2 湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，湖南 株洲 412007）

目的 研究內(nèi)加法，內(nèi)外加法，外加法3種加入崩解劑的不同方法，對恩替卡韋分散片的分散均勻性的影響。方法 通過測定不同加入方法的片劑完全崩解的時間來選擇合適的崩解劑加入方法。結(jié)果 內(nèi)外加法方式加入崩解劑，做成的分散片合理穩(wěn)定，分散均勻性好。結(jié)論 崩解劑加入方法的不同，對恩替卡韋分散片分散均勻性影響顯著。

崩解劑；恩替卡韋；分散片；分散均勻性

乙型病毒性肝炎是嚴(yán)重影響我國人民身體健康的傳染病，我國是乙肝多發(fā)區(qū)，病毒攜帶者占總?cè)丝诘?0%左右[1]。恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)通過抑制HBV-DNA多聚酶，發(fā)揮抗病毒作用[2]。恩替卡韋是一種安全性比較高的治療乙型肝炎的有效藥物，由于活性成份恩替卡韋含量很低，僅為0.5%左右，因此將其制成分散片后，更能提高生物利用度?？共《局委熓侵委熉砸倚透窝钻P(guān)鍵，恩替卡韋以抗病毒活性強(qiáng)，不易產(chǎn)生耐藥性的優(yōu)勢被臨床廣泛應(yīng)用[3]。因此，我們在眾多崩解劑中選擇了羥丙基纖維素作為崩解劑，具有很大的表面積和孔隙率，有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率為500%～700%[4]。本文研究恩替卡韋分散片中崩解劑的加入方法，優(yōu)化制備工藝。

1 材料、儀器

BS 210S型電子天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司），恩替卡韋（湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司，批號：20120601），甘露醇（廣西南寧化學(xué)制藥有限公司），淀粉（湘潭縣淀粉制品廠），聚維酮K30，羥丙纖維素， 微粉硅膠，硬脂酸鎂（湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司）。

2 制備與方法

2.1 備料

恩替卡韋粉碎過100目篩，羥丙纖維素作為崩解劑，其他輔料均過100目篩備用，配制5%聚維酮K30水溶液做粘合劑備用。

2.2 制備工藝

2.2.1 內(nèi)加法

按處方量稱取原、輔料。將甘露醇、淀粉和羥丙纖維素混勻制成混合輔料，按等量遞增法加入處方量的恩替卡韋，用5%聚維酮K30水溶液制成軟材，用24目篩制濕顆粒，濕顆粒于55℃干燥3h，干燥后稍放涼，用24目篩整粒，加入微粉硅膠和硬脂酸鎂總混均勻。ф6 mm淺凹型沖模壓片，每片含恩替卡韋0.5 mg。

2.2.2 內(nèi)外加法

將甘露醇、淀粉和半量的羥丙纖維素混勻制成混合輔料，按等量遞增法加入處方量的恩替卡韋，制軟材，干燥，整粒，再將另一半量的羥丙纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂加入干顆粒中總混后壓片。

2.2.3 外加法

將甘露醇、淀粉混勻制成混合輔料，按等量遞增法加入處方量的恩替卡韋，制軟材，制粒，干燥，整粒，再加入羥丙纖維素、微粉硅膠和硬脂酸鎂總混后壓片。

3 檢查項目及測定方法

3.1 顆粒流動性

通常用休止角測定的方法來觀察顆粒流動性。休止角是粉體堆積層的自由斜面也水平面所形成的最大角[4]。休止角≤40°時，流動性較好，適合大生產(chǎn)需求。

3.2 脆碎度

取本品，照片劑脆碎度檢查方法檢驗[5]，減失重量不得過1%，且不得檢出斷裂、龜裂及粉末的片。

3.3 溶出度

取本品，照溶出度測定法[5]，以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液（用氫氧化鈉溶液調(diào)pH為6.8）1000mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)15min時吸取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取恩替卡韋對照品適量，用溶出介質(zhì)溶解并稀釋制成每1mL中約含0.5μg的溶液，作為對照品溶液。照高效液相色譜法[5]測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水（8∶92）為流動相，流速為每分鐘1.0mL，檢測波長為254nm，對照品溶液連續(xù)重復(fù)進(jìn)樣6次，其峰面積的RSD應(yīng)＜2.0%。分別量取供試品溶液和對照品溶液各100μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算每片的溶出量，限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。

3.4 分散均勻性

參照分散均勻性檢查方法[5]，取分散片6片，置250 mL燒杯中，加15～25℃的水100mL，振搖3分鐘，測定全部崩解并通過2號篩的時間。

4 實驗結(jié)果

見表1。

表1 顆粒流動性、片面外觀、溶出度、完全崩解過篩所用時間的測定結(jié)果

從檢測結(jié)果來看，三種崩解劑的加入方式所得到的顆粒流動性均較好，片面外觀光滑整齊，適合大生產(chǎn)需求，溶出度盡管也合格，但數(shù)據(jù)顯示，內(nèi)外加法的溶出度更高；由于對完全崩解分散時間是我們考察的重點，因此這一項目均平行做了2個樣，從結(jié)果分析，內(nèi)外加法＜外加法＜內(nèi)加法。內(nèi)外加法的崩解時間明顯優(yōu)于其他兩種加入方法1min左右即能迅速崩解，而內(nèi)加法超過了限度3min，屬于崩解超限；外加法雖然在合格時間范圍內(nèi)，但崩解的時間與規(guī)定的時間太接近，很容易造成不合格。

5 結(jié) 論

分散片制備過程中，崩解劑的選擇和加入方式是關(guān)鍵，適合的崩解劑能更好的發(fā)揮藥效，提高生物利用度。文中所選擇的崩解劑是羥丙基纖維素，相比較其他崩解劑如：羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維素更合適，它具有強(qiáng)烈的親水性，遇水迅速進(jìn)入片心，立刻崩解，使得恩替卡韋分散片進(jìn)入體內(nèi)后能迅速釋藥，發(fā)揮藥效。內(nèi)外加法加入崩解劑亦是分散片工藝中經(jīng)常使用的方法，使得片劑的崩解既發(fā)生在顆粒的內(nèi)部，又發(fā)生在顆粒之間，從而達(dá)到較好的崩解效果。溶出度測定結(jié)果也顯示，內(nèi)外加法得到的制劑溶出度更高，同時壓片時發(fā)現(xiàn)，羥丙基纖維素容易使片劑成型，壓片出來后硬度合適，片面美觀光潔，因此它的加入不但起崩解的同時還可提高產(chǎn)品質(zhì)量，適應(yīng)于大生產(chǎn)需求。

[1] 龍紹芬,黎鐵斌.乙肝兩對半定量檢測結(jié)果分析[J].實驗與檢驗醫(yī)學(xué),2012,30(2):187-188.

[2] 鄧麗寧,侯宏波,李純平,等.恩替卡韋治療乙型肝炎肝纖維化的臨床觀察[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志,2008,7(58):237-238.

[3] 楊智剛,李勇富,張流,等.恩替卡韋分散片與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的對比研究[J].白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2012,4(10):110-111.

[4] 崔福德.藥劑學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:130-331.

[5] 國家藥典委員會.中國藥典2010年版[S]..北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010.

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1671-8194（2013）24-0068-02

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