王喜軍 邢松巖 王碩冰

（哈藥集團(tuán)制藥總廠，黑龍江 哈爾濱 150046）

7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巰甲基)頭孢-2-烯-2-羧酸的合成

王喜軍 邢松巖 王碩冰

（哈藥集團(tuán)制藥總廠，黑龍江 哈爾濱 150046）

在合成7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巰甲基)頭孢-2-烯-2-羧酸(TACA)過(guò)程中使用了三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物(BF3-(CH3O)2CO)為催化劑，產(chǎn)品收率83%，純度98.5%。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR，13CNMR，MS確證。

合成；三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物；TACA

頭孢地嗪鈉（Cefodizime Sodium）為第三代頭孢菌素類抗生素，化學(xué)名稱為（6R，7R）-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亞氨基）乙酰氨基]-3-[[（5-羧甲基-4-甲基-2-噻唑基）硫]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二鈉鹽。該藥由德國(guó)赫斯特（Hoechst）公司開(kāi)發(fā)，于1990年5月以商品“Neucef”在日本首次上市。7-氨基-3-（5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巰甲基）頭孢-2-烯-2-羧酸（TACA，1）是合成頭孢地嗪鈉的關(guān)鍵中間體。

文獻(xiàn)報(bào)道該中間體的合成方法主要有三種，第一種是用3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸（7-ACA，2）與2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸（MMTA，3）在堿性條件下縮合，生成關(guān)鍵中間體（1），用到的堿有碳酸氫鈉，氫氧化鈉，一般以水為溶劑[1,2]，但由于堿性水溶液對(duì)β-內(nèi)酰胺環(huán)具有一定的破壞作用，該法收率很低。第二種是在質(zhì)子酸催化下縮合，常用稀釋的鹽酸或硫酸[3]，該法過(guò)去常用，但污染大后處理復(fù)雜，目前已很少使用。第三種是三氟化硼（BF3）催化法[4]，三氟化硼為路易斯酸（Lewis acid），催化活性強(qiáng)，可以與乙醚、乙腈等溶劑形成絡(luò)合物，同時(shí)這兩種溶劑也可作為反應(yīng)溶劑，有利于反應(yīng)進(jìn)行和雜質(zhì)除去。目前常采用的催化劑為三氟化硼乙腈絡(luò)合物（BF3-CH3CN），三氟化硼乙醚絡(luò)合物（BF3-Et2O），由于乙醚沸點(diǎn)較低，工業(yè)生產(chǎn)中使用乙醚存在較大安全隱患，因此三氟化硼乙腈絡(luò)合物更為常用。

本文采用三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物（BF3-（CH3O）2CO），催化7-ACA與MMTA反應(yīng)，制備7-氨基-3-（5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巰甲基）頭孢-2-烯-2-羧酸（1），反應(yīng)式如圖1。該中間體結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜、碳譜確證。

圖1 、7-氨基-3-(5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巰甲基)頭孢-2-烯-2-羧酸的合成

1 實(shí)驗(yàn)部分

三氟化硼碳酸二甲酯49g，碳酸二甲酯20mL，攪拌，加入MMTA 7.89g、7-ACA 10g，升溫至35℃，計(jì)時(shí)反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢，室溫加入水200mL，攪拌30min，調(diào)節(jié)pH 1.7養(yǎng)晶30min，繼續(xù)調(diào)pH至3.0～3.5，繼續(xù)養(yǎng)晶2h，過(guò)濾，水洗，丙酮洗，40℃減壓干燥，得淡黃色粉末12.9g（收率 83%，純度98.5%）。1H-NMR（DMSO-d6）δ：2.23（3H，s），3.52（1H，s， d，J=16Hz），3.73（1H，s，d，J=16Hz），3.76（2H，s），4.06（1H，d，J=12Hz），4.49（1H，d， J=12Hz），4.77（1H，d，J=4Hz），4.96（1H，d，J=4Hz）.13CNMR（DMSO-d6）δ15.22，27.11， 31.94，36.53，59.51，63.83，124.78，124.99，126.55，149.99，159.70，163.78，170.12， 171.82。

2 結(jié) 論

本文使用三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物，催化7-ACA與MMTA反應(yīng)，制備7-氨基-3-（5-羧甲基-4-甲基-1，3-噻唑-2-巰甲基）頭孢-2-烯-2-羧酸，得到產(chǎn)品收率較三氟化硼乙腈絡(luò)合物提高10%；純度均高于使用三氟化硼乙腈絡(luò)合物催化合成該中間體[4]。另外使用溶劑碳酸二甲酯為綠色溶媒，生產(chǎn)環(huán)境有很大提高；碳酸二甲酯較乙腈更易于回收，對(duì)環(huán)境污染小。因此三氟化硼碳酸二甲酯可在工業(yè)生產(chǎn)中會(huì)得到廣泛的應(yīng)用。

[1] 鄭林海.一種頭孢地嗪鈉的制備方法[P].中國(guó):CN 102304140.2008.

[2] Trodel R,Wieduwilt M.Process for the preparation of crystalline TACA[P].US 5521308.1996.

[3] Durckheimer W,Bormann D,Ehlers E.Elmar Schrinner,Rene Heymes,Cephem Derivative[P].US 4278793.1981.

[4] 李鳳俠,范美菊,王勇進(jìn).頭孢地嗪鈉的制備方法[P].中國(guó):CN 101239985.2008.

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B

1671-8194（2013）15-0097-02