張耀武

（山西省汾陽醫(yī)院，山西 汾陽 032200）

雙環(huán)醇預(yù)防抗癆藥物引起HBV攜帶者的肺結(jié)核患者藥物性肝損傷的臨床研究

張耀武

（山西省汾陽醫(yī)院，山西 汾陽 032200）

目的 探討雙環(huán)醇預(yù)防抗癆藥物引起HBV攜帶者的肺結(jié)核患者藥物性肝損傷的臨床療效及機(jī)制，為有效降低肝損傷的發(fā)生率提供預(yù)防策略。方法 收治的240例肺結(jié)核患者中，120例為HBsAg（+），120例為HBsAg（-），將120例HBsAg（+）初治繼發(fā)型肺結(jié)核患者平均分為A組和B組，兩組患者各60例，均采用2HRZE/4HR方案對兩組患者行抗結(jié)核治療，治療組患者在抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上加用雙環(huán)醇治療。120例HBsAg（-）患者未應(yīng)用任何保肝藥物。結(jié)果 A組中共有4例患者發(fā)生發(fā)生可逆性中度轉(zhuǎn)氨酶增高，發(fā)生率為6.67%；B組中共有19例患者發(fā)生了發(fā)生可逆性中度轉(zhuǎn)氨酶增高，發(fā)生率為31.67%，兩組之間的差異顯著（P＜0.05）。120例HBsAg（-）初治繼發(fā)型肺結(jié)核患者中共有10例患者發(fā)生可逆性中度轉(zhuǎn)氨酶增高，發(fā)生率為8.33%。結(jié)論 針對HBsAg（+）患者行抗結(jié)核治療已發(fā)生不良反應(yīng)。雙環(huán)醇對抗癆藥物引起HBV攜帶者的肺結(jié)核患者藥物性肝損傷有預(yù)防和治療作用。抗癆藥物激活體內(nèi)特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)，同時(shí)引起HBV再激活使HBV復(fù)制活躍，可能加重了患者藥物性肝損害的程度。

抗癆藥物藥物性肝損傷；HBV攜帶者肺結(jié)核；雙環(huán)醇

我國“十一五”期間進(jìn)行的乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，人群中HBsAg 攜帶率為 7.18% ，據(jù)相關(guān)的調(diào)查資料顯示，目前我國約有慢性乙型肝炎病毒感染者9500萬[1]，其中慢性乙型肝炎患者約占21%[2]。故在我國有大量HBV攜帶者的肺結(jié)核患者。藥物性肝損害是抗結(jié)核藥物最常見的毒副作用之一。慢性乙型肝炎病毒患者在進(jìn)行抗結(jié)核治療期間，對患者肝功能造成了嚴(yán)重的損傷，在一定程度上增加了治療的難度。目前，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)拱A藥的肝臟毒副作用的預(yù)防和治療仍未形成統(tǒng)一的認(rèn)識。針對這種情況，我院對2010年6月至2013年6月期間收治的240例繼發(fā)性肺結(jié)核患者分別予以抗結(jié)核治療及聯(lián)合雙環(huán)醇預(yù)防保肝治療，并取得了較為理想的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年6月至2013年6月期間在山西省汾陽醫(yī)院感染科接受繼發(fā)性肺結(jié)核感染治療的240例門診及住院患者作為本次研究課題的調(diào)查對象。據(jù)統(tǒng)計(jì)，本組患者的年齡在17～60歲之間不等，平均年齡為（43.2±5.3）歲。患者的病程在3個(gè)月～2年之間不等。根據(jù)患者HBsAg結(jié)果，將患者分為治療組（n=120）和對照組（n=120）。兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①收集的對象均符合HBV攜帶者的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，治療前肝功能均正常者。②患者在診斷期間胸片檢查、既往疾病詢問以及痰涂片查抗酸桿菌等項(xiàng)目的檢查結(jié)果均符合肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)。③初治肺結(jié)核患者；④依從性好，能按要求定期回訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有肺外結(jié)核者；②合并有甲、丙、戊型肝炎病毒以及HIV感染者；③已確診的患有心、腎功能不全，癲癇、精神異常、惡性腫瘤等重大疾病者；④酗酒者；⑤妊娠婦女；⑥長期使用免疫抑制劑者[4]。

1.2 方法

針對本組的240例繼發(fā)性肺結(jié)核感染患者，均行抗結(jié)核治療。使用隨機(jī)數(shù)表將120例HBsAg陽性初治繼發(fā)型肺結(jié)核患者平均分為兩組：A組和B組，兩組患者均60例。針對A組的60例患者，均行2HRZE/4HR抗結(jié)核治療，在患者接受治療8周后，給予患者在抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上加用雙環(huán)醇（北京協(xié)和藥廠，國藥準(zhǔn)字H 20040467）進(jìn)行聯(lián)合治療，具體的用法用量為：口服，25mg/次，必要時(shí)增加至50mg/次，2～3次/d。持續(xù)用藥8周為1個(gè)療程。針對B組的60例患者，給予患者單純采用HRZE/4HR抗結(jié)核治療，如果患者在治療期間出現(xiàn)肝功能異常的現(xiàn)象，給予患者加用雙環(huán)醇Tid po保肝治療。將HBsAg陰性初治繼發(fā)型肺結(jié)核患者作為本次研究課題的對照組（n=120），針對對照組的120例患者，均行2HRZE/4HR抗結(jié)核單純治療。研究內(nèi)容經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者自愿參加并簽署知情同意書。

1.3 觀察項(xiàng)目

在本組的240例繼發(fā)性肺結(jié)核感染患者接受治療期間，對患者接受治療后乏力、肝區(qū)不適、腹脹、腹痛、惡心與嘔吐就黃疸等臨床癥狀和體征的改善情況進(jìn)行觀察，并做好相應(yīng)的記錄。同時(shí)，在患者接受治療期間，對患者血清肝臟生化指標(biāo)的變化和改善情況進(jìn)行觀察和統(tǒng)計(jì)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有資料均采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件包及χ2檢驗(yàn)進(jìn)行處理。

2 結(jié) 果

見表1、表2。

3 討 論

據(jù)相關(guān)的調(diào)查資料顯示，我國乙型肝炎及肺結(jié)核的發(fā)病率和患病率在全球排名靠前，抗結(jié)核治療是治療肺結(jié)核的常用方式，堅(jiān)持及早發(fā)現(xiàn)、及早治療是臨床治療肺結(jié)核的基本原則。當(dāng)患者在接受治療后繼發(fā)性肺結(jié)核感染期間，一旦出現(xiàn)肝功能異?，F(xiàn)象是導(dǎo)致患者中斷治療及終止治療的關(guān)鍵影響因素。而間斷不規(guī)則治療又易引起耐藥結(jié)核病病例產(chǎn)生。據(jù)調(diào)查，由于服用抗結(jié)核藥物引發(fā)肝功能受損的臨床發(fā)生率約為3.4%～35%之間不等。

表1 治療組（A組及B組）與對照組患者肝功能損害情況的對比

表2 HBsAg（+）雙環(huán)醇治療組與HBsAg（-）對照組肝損害發(fā)生情況的比較

在一線抗結(jié)核藥物中，主要為異煙肼、利福平和吡嗪酰胺，而作為三藥聯(lián)合應(yīng)用的有效短程標(biāo)準(zhǔn)化療方案，肝損害更容易出現(xiàn)，甚至可出現(xiàn)致命性肝功能衰竭。Wang Win等[6]報(bào)道伴HBV感染者抗結(jié)核藥物治療過程中，ALT水平及肝功能衰竭發(fā)生率均明顯升高，且情況較嚴(yán)重。周氏報(bào)道[7]利福平藥物引起乙肝三陽患者肝功能異常，發(fā)生率42.9%。陳氏報(bào)告[8]HBVM陽性患者在抗結(jié)核治療過程中，肝損傷發(fā)生率50%。本文觀察HBsAg陽性的肺結(jié)核患者60例及HBsAg陰性的肺結(jié)核患者120例，在均未使用雙環(huán)醇預(yù)防性保肝治療下，化療過程中肝損傷發(fā)生率分別為31.67%、8.33%，P＜0.05，有顯著差異。由此可見，HBV感染是抗結(jié)核藥物所致肝損害的高危因素，對于HBV攜帶者的肺結(jié)核患者在抗癆治療中應(yīng)當(dāng)加用雙環(huán)醇預(yù)防性保肝治療。HBV攜帶者的肺結(jié)核患者發(fā)生藥物性肝損傷的機(jī)制可能為：①異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物對肝臟毒性和過敏反應(yīng)。②HBV攜帶者的肺結(jié)核患者當(dāng)進(jìn)行抗結(jié)核治療時(shí)，可引起HBV再激活使HBV復(fù)制活躍，其HBV在體內(nèi)及肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，破壞肝細(xì)胞，引起肝臟損傷。肝臟損傷使肝血流灌注障礙，藥物清除率下降，藥物半衰期延長，游離藥物濃度增加，因而加劇藥物的毒性反應(yīng)[9]。③HBV攜帶者的肺結(jié)核患者當(dāng)進(jìn)行抗結(jié)核治療時(shí)，抗癆藥物首先引起肝臟細(xì)胞損害，甚至導(dǎo)致肝功能衰竭而出現(xiàn)死亡。

雙環(huán)醇是國家Ⅰ類新藥，自2001年開始上市以來，已進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)與臨床研究。結(jié)果顯示：雙環(huán)醇可以有效地清除實(shí)驗(yàn)動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的自由基，進(jìn)而保護(hù)肝細(xì)胞膜以及線粒體，緩解肝臟的炎性損傷，預(yù)防肝纖維化；還可以加快肝臟蛋白質(zhì)合成，促使肝細(xì)胞進(jìn)行再生。同時(shí)，雙環(huán)醇可使感染HBV細(xì)胞內(nèi)形成類似于干擾素治療病毒狀態(tài)的非細(xì)胞溶解性抗HBV作用[10]；并且對多種動(dòng)物模型（D-氨基半乳糖、對乙酰氨基酚、四氯化碳等）造成的肝損傷有顯著保護(hù)作用[11]。同時(shí)雙環(huán)醇還可以增加肝藥酶活性，推進(jìn)肝毒性物質(zhì)的新陳代謝作用。基于雙環(huán)醇具有明顯的保肝、抗炎作用和一定的抗HBV作用，對HBV攜帶者的肺結(jié)核患者治療組在強(qiáng)化期加用雙環(huán)醇治療[12]，其藥物性肝損害發(fā)生率為6.67%，而未用雙環(huán)醇治療的對照組藥物性肝損害發(fā)生率為31.67%，差異顯著。本研究顯示：HBV攜帶者的肺結(jié)核患者進(jìn)行抗結(jié)核治療期間，同時(shí)輔以雙環(huán)醇片治療，能夠有效緩解和控制藥物對患者肝功能造成的損傷，保證抗結(jié)核治療能夠順利進(jìn)行。另外，在使用雙環(huán)醇治療藥物性肝損害過程中，筆者體會(huì)雙環(huán)醇選擇作用快、降酶好，能迅速改善肝功能，同時(shí)服用比較方便，患者依從性好，不良反應(yīng)少，值得臨床廣泛推廣與應(yīng)用。

乙型肝炎病毒攜帶者處于慢性HBV感染的免疫耐受期，由于該部分患者的肝功能指標(biāo)均符合正常標(biāo)準(zhǔn)，所有過去將該部分患者稱為健康攜帶者，并沒有深刻認(rèn)識到其真正的危害性。近些年來，隨著科技的不斷進(jìn)步，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對繼發(fā)性肺結(jié)核感染等疾病的認(rèn)識越來越深入，治療的技術(shù)也越來越成熟。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專家普遍認(rèn)為大部分肺結(jié)核患者自身均存在不同程度的肝臟炎癥反應(yīng)[13-14]。鑒于我國是乙肝、肺結(jié)核的高發(fā)地區(qū)，有大量的HBV攜帶伴肺結(jié)核患者。因此，在針對患者進(jìn)行抗癆治療前，一旦發(fā)現(xiàn)，患者均在不同程度的肝臟炎癥反應(yīng)，需要結(jié)合患者的實(shí)際情況，為患者量身制定最為科學(xué)和合理的治療安敢。爭取將藥物肝損傷的發(fā)生率控制在最小范圍內(nèi)。因此，筆者認(rèn)為：①字針對患者進(jìn)行抗癆治療前，必須做HBV病原學(xué)檢查及肝功能的常規(guī)檢查，以利于制定化療方案。②對于HBV攜帶者的肺結(jié)核患者在抗癆治療中應(yīng)當(dāng)加用雙環(huán)醇等護(hù)肝藥，預(yù)防性保肝治療。③對于HBV攜帶者的肺結(jié)核患者在化療中要定期復(fù)查肝功能，化療前2月內(nèi)每2周1次。④在抗癆中出現(xiàn)消化道癥狀要即時(shí)檢測肝功能。⑤本研究顯示：HBsAg（+）雙環(huán)醇治療組與HBsAg（-）對照組之間肝損害發(fā)生率分別為6.67%、8.33%，但差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故在HBsAg（-）及無合并本研究中排除標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)疾病的肺結(jié)核患者，如在開始抗癆治療前肝功能正常，抗結(jié)核治療時(shí)可不用保肝藥，但需觀察肝功能及病情變化。

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1671-8194（2013）34-0179-02