雷美生 姚步華 洪小鳳

（福建省寧德市閩東醫(yī)院，福建 福安 355000）

抑酸藥誘發(fā)的心律失常60例及文獻(xiàn)分析

雷美生 姚步華 洪小鳳

（福建省寧德市閩東醫(yī)院，福建 福安 355000）

目的 研究常用幾種抑酸藥所致心律失常，為臨床合理用藥提供參考。方法 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫有關(guān)抑酸藥致心律失常的病例報(bào)道60例，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 涉及幾個(gè)品種的抑酸藥。心律失常表現(xiàn)多樣，從竇性心動(dòng)過緩到房室傳導(dǎo)阻滯及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速。結(jié)論 多種抑酸藥可誘發(fā)心律失常，臨床醫(yī)師應(yīng)規(guī)范用藥，及早發(fā)現(xiàn)處理，避免惡性心臟不良事件的發(fā)生。

抑酸藥；心律失常；竇性心動(dòng)過緩；房室傳導(dǎo)阻滯

WHO公布的資料表明，全世界1/3死亡病例的死因不是疾病本身，而是由于不合理用藥，即藥源性疾病所致。藥源性疾病是醫(yī)源性疾病最主要的組成部分，屬藥物不良反應(yīng)范疇。近年來，由藥物引起的心律失常占有重要地位。藥源性心律失常指藥物非治療目的引起的心律失常，或?qū)е略行穆墒С＜又豙1]。藥源性心律失常的類型多種多樣，如持續(xù)或非持續(xù)性室速、扭轉(zhuǎn)型室速及傳導(dǎo)阻滯等。

消化性潰瘍是一種常見病，其發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜。近年來，隨著對(duì)胃壁細(xì)胞分泌功能及胃黏膜防御功能的深入研究，傳統(tǒng)消化系統(tǒng)藥物如膽堿能受體拮抗劑、促胃泌素受體拮抗劑因其抑酸作用較弱臨床已較少應(yīng)用。目前臨床上治療消化性潰瘍的首選抑酸藥，通常包括H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑[2]。隨著其在臨床的廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增多，其中心血管方面的不良反應(yīng)尤其是心律失常較為罕見常被忽略，需要引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。我們對(duì)國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，統(tǒng)計(jì)分析并總結(jié)抑酸藥所致心律失常，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫（CMCC）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫并輔以人工檢索，檢索國內(nèi)公開發(fā)行的醫(yī)藥期刊中有關(guān)抑酸藥引起心律失常的病例報(bào)道，排除綜述、重復(fù)及重要項(xiàng)目不全的文獻(xiàn)，共查閱到符合標(biāo)準(zhǔn)的病例60例。收集相關(guān)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

應(yīng)用Excel表格建立數(shù)據(jù)庫，依據(jù)國家“藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表”中涉及的不良反應(yīng)/事件要素，結(jié)合文獻(xiàn)中病案的實(shí)際情況，確定患者的基本資料。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

納入的60例病例中，男性42例，占70.0%；女性18例，占30.0%；從年齡結(jié)構(gòu)來看，年齡最小的15歲，最大的87歲，具體情況見表1。

2.2 用藥途徑、開始用藥到出現(xiàn)心律失常的時(shí)間

納入的文獻(xiàn)中，經(jīng)口服和經(jīng)靜脈途徑給藥出現(xiàn)心律失常的比例及出現(xiàn)時(shí)間均有所差異，詳見表2。

2.3 引起心律失常藥物及心律失常主要類型

我們檢索到涉及心律失常的共2類4個(gè)品種抑酸藥。抑酸藥引起的心律失常類型較多，主要包括竇性心動(dòng)過緩、竇性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯、室上性心動(dòng)過速、室上性心力衰竭、室性早搏、房顫、尖端扭轉(zhuǎn)型室速等。其中以竇性心動(dòng)過緩和房室傳導(dǎo)阻滯等緩慢性心律失常較為常見。具體見表3。

2.4 可能發(fā)生機(jī)制

可能的發(fā)生機(jī)制包括：由于藥物過敏引起的變應(yīng)性心血管系統(tǒng)損害；合并用藥；給藥劑量過大：收集到的病例有3例單次給藥劑量過大導(dǎo)致心律失常，減量后癥狀逐漸減輕。

2.5 心律失常的轉(zhuǎn)歸

經(jīng)停藥病情恢復(fù)者31例（51.7%），藥物治療后好轉(zhuǎn)或治愈27例（45.0%）。1例繼續(xù)使用，1周后癥狀消失；一例因其他并發(fā)癥死亡。

3 討 論

3.1 與性別、年齡的關(guān)系

流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，消化性潰瘍的發(fā)病男性較女性多見。從收集到的病例來看，抑酸藥所致心律失常男性比例明顯高于女性，與流行病學(xué)結(jié)果相符。男性多發(fā)的原因與其生活習(xí)慣有一定關(guān)系，例如男性愛喝酒、吸煙、吃辛辣食物、生活不規(guī)律，這些都與消化性潰瘍的發(fā)生密切相關(guān)，而女性上述危險(xiǎn)因素明顯低于男性。抑酸藥所致心律失常在各個(gè)年齡段發(fā)生概率不同，＞30歲患者占總例數(shù)的78.3%，30～39歲年齡段的患者比例最高（33.3%）。

3.2 與給藥途徑的關(guān)系及發(fā)生時(shí)間

不同給藥途徑發(fā)生心律失常的比例較接近，口服途徑引起的心律失常32例（53.3%），靜脈途徑引起的心律失常28例（46.7%）。其中，用藥后有12例在8h內(nèi)發(fā)生，用藥后第2天到第8天發(fā)生的比例高達(dá)71.7%，提示臨床醫(yī)師除了應(yīng)在用藥之初數(shù)小時(shí)內(nèi)加強(qiáng)觀察外，在用藥后數(shù)天發(fā)生心律失常的患者，排除其他因素影響外應(yīng)考慮是否為抑酸藥引起的藥物不良反應(yīng)。

3.3 與合并用藥的關(guān)系

收集到的病例主要涉及4個(gè)品種藥物，按發(fā)生頻次依次為西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑及法莫替丁。由表3顯示，抑酸藥所致的心律失常主要是以竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯等緩慢型心律失常為主，其多數(shù)是可逆的，停藥后或藥物治療大多可痊愈。

西咪替丁引起的心律失常類型包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（torsade de pointes，TdP）。藥物誘發(fā)的TdP多半突然發(fā)生，TdP是潛在致命作用的心律失常，一旦發(fā)生后果嚴(yán)重。西咪替丁、奧美拉唑都是細(xì)胞色素P450酶抑制劑，當(dāng)與其他同樣經(jīng)由P450酶代謝的藥物合用時(shí)，會(huì)導(dǎo)致后者在體內(nèi)蓄積，增加對(duì)心臟的毒性；與其他能延長Q-T間期藥物合用時(shí)，可能增加其對(duì)心臟復(fù)極的影響和TdP的發(fā)生概率。雖然藥物誘發(fā)TdP的概率很低，但由于目前抑酸藥在臨床上的用量巨大，并且臨床應(yīng)用的藥物能引起Q-T間期延長的藥物種類眾多，因此仍應(yīng)該引起醫(yī)護(hù)人員注意。

本文收集的病例中，有9例與止血敏合用、3例與阿奇霉素合用、2例與慶大霉素合用、1例與環(huán)丙沙星合用、1例與甲硝唑合用、4例提及與抗感染藥物合用但未說明具體藥物。有報(bào)道，阿奇霉素或可引發(fā)致命性心律失常[3]；慶大霉素靜滴可致心律失常[4]；環(huán)丙沙星可致Q-T間期延長及TdP[5]；甲硝唑可與其他延長Q-T間期的藥物發(fā)生相互作用導(dǎo)致Q-T間期延長，其本身也可引起Q-T間期延長[6]；與止血敏合用的均為H2受體拮抗劑，未見與質(zhì)子泵抑制劑合用，有研究顯示，止血敏與H2受體拮抗劑配伍相對(duì)穩(wěn)定，與質(zhì)子泵抑制劑泮托拉唑、奧美拉唑存在配伍禁忌[7]。因此，醫(yī)護(hù)人員在對(duì)已經(jīng)存在心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的藥物合用時(shí)，應(yīng)充分考慮到其相關(guān)致命心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。

表1 心律失常在不同年齡段的分布

表2 不同用藥途徑、用藥時(shí)間出現(xiàn)心律失常的分布

表3 引起心律失常藥物及心律失常主要類型

3.4 與既往病史、既往過敏史的關(guān)系

收集到的多數(shù)病例未提及患者藥物過敏史，因此不能明確抑酸藥引起的心律失常與既往過敏史是否有關(guān)。有5例既往有心臟病史，目前研究資料并未顯示質(zhì)子泵抑制劑會(huì)增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，但也有認(rèn)為，老年人及有心臟疾病的患者在使用奧美拉唑時(shí)，應(yīng)注意觀察心血管系統(tǒng)的ADR事件。

3.5 可能發(fā)生機(jī)制

3.5.1 H2受體拮抗劑引起心律失常機(jī)制

目前，H2受體拮抗劑引起心律失常的機(jī)制尚不明確。目前較為一致的幾種看法有：組織胺受體在體內(nèi)分布廣泛，西咪替丁、雷尼替丁及法莫替丁等為H2受體拮抗劑，但其對(duì)組織胺受體的阻斷作用沒有明顯的選擇性，因此除了對(duì)消化系統(tǒng)疾病的有效作用外，尚可產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。其可能通過阻斷血管H2受體，阻滯組織胺對(duì)腸系膜、肝臟、心臟等血管的舒張作用，使血流緩慢，導(dǎo)致冠脈供血不足，誘發(fā)各種心律失常[8]；H2受體拮抗劑阻斷心臟H2受體后，阻斷了組織胺對(duì)心臟的正性頻率和正性肌力作用，從而導(dǎo)致竇性心動(dòng)過緩、竇性停搏等；正常心肌中存在組胺H1和H2受體，兩者處于平衡狀態(tài)。H1受體興奮時(shí)，可延長心臟的竇房傳導(dǎo)。使用H2受體阻滯劑后，由于抑制了H2受體，H1受體的作用相對(duì)性地增強(qiáng)，房室傳導(dǎo)時(shí)間延長。H2受體興奮性增強(qiáng)時(shí)，可使冠脈血流量增加，心肌耗氧量增加，而H1受體興奮，可使冠脈血流量減少。使用H2受體拮抗劑后，H2受體受到抑制或H1受體作用相對(duì)增強(qiáng)，兩種情況均會(huì)引起冠脈血流量的減少。房室交界區(qū)對(duì)缺氧較敏感，缺氧使傳導(dǎo)功能受到影響，最終引起房室傳導(dǎo)阻滯[9，10]。

3.5.2 質(zhì)子泵抑制劑引起心律失常機(jī)制

奧美拉唑是具有脂溶性的質(zhì)子泵抑制劑，其不良反應(yīng)以消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及變態(tài)反應(yīng)最為常見，多見于長期用藥者[11]。奧美拉唑?qū)е滦穆墒С５牟±^少見且容易被忽略，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的注意。分析奧美拉唑引起心律失常的可能機(jī)制為：H+-K+-ATP酶活性被阻斷后，胃酸分泌明顯減少，血胃泌素的水平明顯升高，通過反饋?zhàn)饔?，副交感神?jīng)的緊張度明顯下降，交感神經(jīng)的興奮性明顯增強(qiáng)，從而導(dǎo)致心率增快，產(chǎn)生心悸[12]。也有報(bào)道認(rèn)為，高濃度的奧美拉唑可能抑制竇房結(jié)功能，引起竇性心動(dòng)過緩[13]。

綜上所述，抑酸藥引起的心律失常類型多樣，大多數(shù)是可逆的。但竇性心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯等心律失?？稍黾覶dP的發(fā)生概率，因此臨床醫(yī)護(hù)人員仍應(yīng)密切觀察、提高警惕、及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)糾正，以避免惡性心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生。

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