鄭海萍劉世海吳壽和葉麗妮周橋靈

（1 順德樂從醫(yī)院，廣東 佛山 528316；2 佛山市第一人民醫(yī)院麻醉科，廣東 佛山 528000）

帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對(duì)大腸癌切除術(shù)患者C-反應(yīng)蛋白及細(xì)胞免疫功能的影響

鄭海萍1劉世海1吳壽和1葉麗妮1周橋靈2

（1 順德樂從醫(yī)院，廣東 佛山 528316；2 佛山市第一人民醫(yī)院麻醉科，廣東 佛山 528000）

目的 研究帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對(duì)大腸癌切除術(shù)患者的炎性因子C-反應(yīng)蛋白及細(xì)胞免疫功能影響。方法 擇期行大腸癌切除術(shù)的患者40例，年齡41～67歲，體質(zhì)量53～82 kg，ASA分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者隨機(jī)分為二組（n=20）：P組麻醉誘導(dǎo)前30 min靜脈給予帕瑞昔布鈉40 mg（稀釋為5 mL），N組給予生理鹽水5 mL。測(cè)定二組患者麻醉誘導(dǎo)前30 min（T0）、切皮后2 h（T1）、術(shù)畢（T2）和術(shù)后24h（T3）時(shí)，采外周靜脈血樣，測(cè)定血漿CRP及T 淋巴亞群CD3+、CD4+、CD8+和自然殺傷細(xì)胞的水平，計(jì)算CD4+/CD8+。結(jié)果 與T0比較，P組及N組T2時(shí)CRP水平升高（P＜0.05）；P組T2、T3時(shí)IL-6降低（P＜0.05）；N組T2時(shí)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK cell降低（P＜0.05）。與N組比較，P組T2、T3時(shí)CRP水平升高（P＜0.05），T2時(shí)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK cell升高（P＜0.05）。結(jié)論 帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對(duì)腹腔鏡大腸癌切除術(shù)患者CRP的釋放起降低作用，對(duì)其細(xì)胞免疫功能影響小，是值得臨床推薦的方法。

帕瑞昔布；大腸癌；C-反應(yīng)蛋白；細(xì)胞免疫功能

超前鎮(zhèn)痛能通過抑制腫瘤手術(shù)患者交感活化及炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，較好抑制術(shù)后炎性反應(yīng)。帕瑞昔布鈉(parecoxib sodium)是可以靜脈和肌內(nèi)注射的選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑，用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛取得良好療效，但其對(duì)癌腫切除術(shù)患者圍術(shù)期免疫功能及致炎因子的研究少見。作者旨在觀察對(duì)腹腔鏡下大腸癌切除術(shù)患者術(shù)前使用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對(duì)其圍術(shù)期C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）及T淋巴亞群的水平影響。

1 資料與方法

本研究已經(jīng)順德樂從醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，與患者或家屬充分溝通后并簽署知情同意書。入選40例ASAⅠ或Ⅱ級(jí)的擇期行大腸癌切除術(shù)患者，年齡41～67歲，無心肺或肝腎功能異常，無內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，對(duì)非甾體類類藥物無過敏史。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為P組及N組，每組20例：P組患者于麻醉誘導(dǎo)前30 min靜脈給予帕瑞昔布鈉40 mg（稀釋為5 mL），N組則給予生理鹽水5 mL。若術(shù)中出現(xiàn)腫瘤無法切除、僅能姑息手術(shù)及術(shù)中超過500 mL出血者退出本研究。

患者進(jìn)入手術(shù)室后，對(duì)其進(jìn)行心電圖、心率、血壓和脈氧飽和度等方面監(jiān)測(cè)。行右頸內(nèi)靜脈置管，靜滴羥乙基淀粉130/0.4 10 mL/kg進(jìn)行預(yù)擴(kuò)容。誘導(dǎo)方案為：靜脈注射咪達(dá)唑侖（江蘇恩華藥業(yè)）0.05～0.06mg/kg、舒芬太尼（湖北宜昌人福藥業(yè)）0.3μg/kg和順阿曲庫(kù)銨（江蘇恒瑞藥業(yè)）0.15mg/kg，以血漿靶濃度4μg/mL靶控輸注（TCI）異丙酚，血漿靶濃度4ng/mL TCI瑞芬太尼（湖北宜昌人福藥業(yè)），達(dá)到插管條件時(shí)行氣管插管；維持：TCI異丙酚及瑞芬太尼，血漿靶濃度分別為：2～3 μg/mL及4～6 ng/mL，間隔1h靜注順阿曲庫(kù)銨，二組患者術(shù)中麻醉深度監(jiān)測(cè)采用Narcotrend 指數(shù)，麻醉深度維持在D0～D2階段?？p皮結(jié)束時(shí)停用麻醉藥。二組患者維持術(shù)中呼氣末二氧化碳分壓在35～45mmHg。手術(shù)室溫度維持32℃左右?；颊咝g(shù)中生理需要量用林格氏液補(bǔ)充，失血量用羥乙基淀粉130/0.4補(bǔ)充。術(shù)畢患者送恢復(fù)室復(fù)蘇。術(shù)后鎮(zhèn)痛配方為：舒芬太尼2 μg/kg，加生理鹽水稀釋至100 mL，背景輸注速率2 mL/h， PCA量0.5 mL，鎖定時(shí)間15 min。發(fā)生惡心、嘔吐時(shí)，靜脈注射托烷司瓊2 mg。

于麻醉誘導(dǎo)前30 min（T0）、切皮后2 h（T1）、術(shù)畢（T2）和術(shù)后24 h （T3）時(shí)，采患者右上肢靜脈血樣1.5 mL，分離血清，存于-20℃冰箱待檢。采用散射比濁法測(cè)定CRP，按美國(guó)德靈公司試劑盒說明書進(jìn)行操作，結(jié)果大于7.0mg/L者為陽性。T淋巴亞群CD+、3CD4+、CD8+和自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）水平的測(cè)定采用流式細(xì)胞儀（BD公司，美國(guó)），同時(shí)計(jì)算CD4+/CD8+比值。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 16.0，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤（）表示計(jì)量資料，二組患者組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

二組患者一般情況和手術(shù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。患者術(shù)中心率和血壓均維持在正常范圍內(nèi)，脈氧飽和度維持在97%～100%。

表1 二組患者一般情況和手術(shù)時(shí)間的比較（n=20）

二組患者四時(shí)點(diǎn)血漿CRP、T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞群水平的比較：與T0比較，二組術(shù)畢（T2）時(shí)CRP水平升高（P＜0.05）；N組T2時(shí)T細(xì)胞亞群、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞降低（P＜0.05）。與N組比較，P組術(shù)畢（T2）、術(shù)后24h（T3）時(shí)CRP水平升高（P＜0.05）；P組T2時(shí)T細(xì)胞亞群、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞升高（P＜0.05）。見表2。

表2 二組患者四時(shí)點(diǎn)血漿CRP、T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞群水平的比較（，n=20）

表2 二組患者四時(shí)點(diǎn)血漿CRP、T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞群水平的比較（，n=20）

與T0比較，aP＜0.05，與N組比較，bP＜0.05

指標(biāo)組別T0T1T2T3CRPP組15.5±5.1820.4±4.2123.0±5.13ab17.2±4.10b(mg/L)N組15.3±4.6327.2±5.0437.5±4.50a30.4±5.06aCD3+(%)P組70±566±364±6b63±4 N組66±461±550±4a57±6 CD4+(%)P組45±844±642±6b44±8 N組46±640±531±5a40±7 CD8+(%)P組34±528±530±529±4 N組35±330±631±632±5 CD4+/CD8+P組1.2±0.51.5±0.41.4±0.5b1.5±0.3 N組1.3±0.41.2±0.50.9±0.5a1.2±0.6 NK細(xì)胞P組19±618±419±5b18±4 (%)N組19±417±314±4a13±5a

3 討 論

圍術(shù)期的免疫功能對(duì)腫瘤患者術(shù)后感染發(fā)生率、腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生率有一定影響。手術(shù)應(yīng)激可引起免疫功能抑制，鎮(zhèn)痛可減輕其對(duì)免疫功能的影響。非甾體類抗炎藥是臨床上常用的鎮(zhèn)痛藥，其中COX-2抑制劑是新型藥物，其對(duì)腫瘤患者的免疫功能影響如何值得關(guān)注。

非甾體類抗炎藥通過抑制環(huán)氧化酶（COX）而抑制前列腺素（PCs）產(chǎn)生，具有鎮(zhèn)痛和抗炎作用。本研究中使用的選擇性COX-2抑制劑帕瑞昔布鈉，是伐地昔布的酰胺前體化合物，靜脈注射后可迅速被肝臟羧酸醋酶水解成伐地昔布，阻斷花生四烯酸合成PG而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，對(duì)COX-2的抑制作用是COX-1的2.8萬倍[1-3]。帕瑞昔布鈉在臨床應(yīng)用廣泛，多用于鎮(zhèn)痛，安全性高。研究顯示，帕瑞昔布鈉可安全有效的用于腎絞痛患者[4]及可有效地改善腹腔鏡診查患者術(shù)后疼痛[5]，剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦靜脈注射帕瑞昔布鈉40mg，分布在乳汁的濃度相當(dāng)?shù)牡?，給嬰兒哺乳不產(chǎn)生副作用[6]。

CRP是人體質(zhì)量要的急性期反應(yīng)蛋白，在人體的炎癥和免疫反應(yīng)過程中起主動(dòng)作用，同時(shí)CRP也被認(rèn)為是炎癥標(biāo)志物，文獻(xiàn)[7,8]報(bào)道大腸癌患者血清CRP濃度的升高與大腸癌的預(yù)后密切有關(guān)，大腸癌患者術(shù)后檢測(cè)CRP是其手術(shù)感染并發(fā)癥如吻合口瘺的有用預(yù)測(cè)指標(biāo)。而且CRP水平的升高與腫瘤如肺癌的發(fā)生相關(guān)，與乳腺癌、大腸癌、前列腺癌的發(fā)生也可能有關(guān)[9]，與大腸癌的侵襲深度相關(guān)[10]。原因可能由于腫瘤患者機(jī)體出現(xiàn)非特異性炎性反應(yīng)，釋放多種促炎性反應(yīng)介質(zhì)和因子，一方面促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移，另一方面可調(diào)節(jié)誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成大量CRP而致血清中CRP含量升高。

本研究結(jié)果顯示手術(shù)創(chuàng)傷可以引起CRP升高，與對(duì)照組相比，帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛組患者CRP的表達(dá)降低，表明帕瑞昔布鈉對(duì)炎性反應(yīng)的發(fā)生是起抑制作用。有研究[11]顯示，在髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)，與切皮后相比，切皮前給予帕瑞昔布鈉術(shù)后24h的IL-6及IL-8下降。這與本研究的結(jié)果相似。

腫瘤患者圍術(shù)期的免疫功能受到廣泛關(guān)注，其中在細(xì)胞免疫中起主要作用的是T淋巴細(xì)胞亞群。本研究結(jié)果顯示對(duì)照組患者術(shù)后T淋巴細(xì)胞亞群、CD4+/CD8+比值及自然殺傷細(xì)胞水平降低，但帕瑞昔布鈉組患者這些指標(biāo)則下降不明顯。這說明癌癥患者手術(shù)應(yīng)激及麻醉是可能抑制細(xì)胞免疫功能的，但帕瑞昔布鈉對(duì)細(xì)胞免疫功能幾乎無抑制作用。在T淋巴細(xì)胞亞群中，各亞群功能各有不同：其中CD+3代表細(xì)胞免疫總體水平；CD4+為輔助T細(xì)胞；CD8+為免疫抑制細(xì)胞；CD4+/CD8+比值為反映機(jī)體的細(xì)胞免疫狀態(tài)的指標(biāo)之一，該指標(biāo)降低說明患者的免疫功能降低、疾病嚴(yán)重和預(yù)后不良。成熟自然殺傷細(xì)胞是細(xì)胞免疫中的非特異性成分，其特點(diǎn)是：殺傷作用不依靠抗體和補(bǔ)體，不需預(yù)先活化，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。自然殺傷細(xì)胞被稱為機(jī)體抗腫瘤的首要防線，其活性的降低或缺乏是腫瘤患者發(fā)生癌腫遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的促進(jìn)因素[12,13]。本研究結(jié)果表明帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對(duì)自然殺傷細(xì)胞幾乎無抑制作用，理論上可以減少腫瘤患者癌腫的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)。總的結(jié)果是帕瑞昔布鈉大腸癌切除術(shù)患者細(xì)胞免疫功能的抑制作用較小，有利于腫瘤患者的康復(fù)及預(yù)后。

綜上所述，圍術(shù)期帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛可減少CRP的釋放，對(duì)細(xì)胞免疫功能的抑制作用小，對(duì)大腸癌切除術(shù)患者的康復(fù)起促進(jìn)作用，值得臨床上推薦。

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Effects of Parecoxib Sodium on Inflammatory Factors C-reactive Protein and Cellular Immune Function in Patients Undergoing Surgery for Colorectal Cancer

ZHENG Hai-ping1, LIU Li-hai1, WU Shou-he1, YE Li-ni1, ZHOU Qiao-ling2
(1 Lecong Hospital, FoShan 528316, China; 2 The First People’s Hospital, Foshan 528000, China)

Objective To investigate the effects of parecoxib on plasma C-reactive protein (CRP) and cellular immune function in patients undergoing laparoscopic surgery for colorectal cancer. Methods 40 patients undergoing laparoscopic surgery for colorectal cancer were randomly divided into two groups of parecoxib(group P) , and NS(group N) with cases each. The cervical venous blood samples were obtained from the patients at 30 min before anesthesia indution (T0), at 2h of operation(T1), immediately (T2)and 24 h postoperation(T3) for determination of the expression of CRP, CD3+,CD4+,CD8+on T cells and natural killer cell. Results Cornpared with T0, plasma CRP of group P and group N was markedly increased at T2(P＜0.05) . The expression of CD3+,CD4+, CD4+/CD8+,NK cell in group N was markedly decreased at T2. Cornpared with group N, plasma CRP, the expression of CD3+,CD4+, CD4+/CD8+,NK cell in group P was increased. Conclusion Parecoxib can suppress the generation and release of inflammatory cytokine CRP and have no influence on cellular immune function in patients undergoing laparoscopic surgery for colorectal cancer.

Parecoxib; Colorectal cancer; C-reactive protein; Cellular immune function

R735.3+4

B

1671-8194（2013）34-0035-02