肖 謎 王妹興*

（上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院腫瘤內(nèi)科，上海 200240）

改良FOLFIRI方案二線治療晚期胃癌的臨床觀察

肖 謎 王妹興*

（上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院腫瘤內(nèi)科，上海 200240）

目的 觀察改良FOLFIRI方案（mFOLFIRI）在晚期胃癌二線治療中的療效和不良反應(yīng)。方法 回顧性分析我院41例晚期胃癌患者，接受mFOLFIRI方案治療：伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注90 min，第1天；亞葉酸鈣（CF）200 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶（5-Fu）400 mg/m2，靜脈推注，第1天；5-Fu 2.4g/m2，靜脈滴注46 h（泵）；14d為一個(gè)周期，4周期評(píng)價(jià)療效，每周期評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。結(jié)果 41患者均可評(píng)價(jià)療效，完全緩解（CR）0例（0%）、部分緩解（PR）7例（17.1%）、穩(wěn)定（SD）13例（31.7%），進(jìn)展（PD）21例（51.2%），疾病控制率（DCR）（CR+PR+SD）48.8%；中位疾病進(jìn)展時(shí)間（mTTP）為3.4個(gè)月，中位生存期（mOS）為9.1個(gè)月。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制及遲發(fā)性腹瀉，另有惡心嘔吐及輕度肝腎功能損傷，經(jīng)對(duì)癥治療后均可緩解。結(jié)論 mFOLFIRI方案二線治療晚期胃癌療效肯定，且不良反應(yīng)可耐受。

伊立替康；氟尿嘧啶；晚期胃癌；二線治療

晚期胃癌缺乏有效治療手段，目前主要的姑息治療手段為化療，但多數(shù)患者經(jīng)一線化療后疾病仍會(huì)進(jìn)展，大部分患者可能需要行二線化療，目前尚無晚期胃癌二線化療的標(biāo)準(zhǔn)方案[1]，故選擇安全有效的二線治療是目前臨床研究的熱點(diǎn)。作者對(duì)41例晚期胃癌采用伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶及亞葉酸鈣（mFOLF IRI）方案化療，收到了較好的臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

全組41例中，均經(jīng)病理確診。男性25例，女性16例。中位年齡55歲（34～72歲）。其中低分化腺癌30例（73.2%）（伴部分印戒細(xì)胞癌9例），中到高分化腺癌11例（26.8%）。所有患者均為復(fù)治病例。一線治療主要有以下4種方案，其中25例（61.0%）接受mDCF方案（草酸鉑、泰素蒂、5-Fu），6例（14.6%）接受FOLFOX方案，5例（12.2%）接受EOX方案（表阿霉素、草酸鉑、希羅達(dá)），5例（12.2%）接受SOX方案（替吉奧、奧沙利鉑）。伴一個(gè)部位轉(zhuǎn)移的患者16例（39.0%），2個(gè)及2個(gè)以上轉(zhuǎn)移部位的患者25例（61.0%）。最常見轉(zhuǎn)移部位為腹腔淋巴結(jié)（26例，63.4%），其次為肝臟（15例，36.6%）、肺部（5例，12.2%）、其他（10例，24.4%）。KPS評(píng)分均在60分以上。

1.2 治療方法

伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注90 min，第1天；甲酰四氫葉酸（LV）200 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶（5-Fu）400 mg/m2，靜脈推注，第1天；5-Fu 2.4g/m2，靜脈滴注46 h（泵）。14d為一個(gè)周期，4周期化療后行療效評(píng)價(jià)，每周期行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。如出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制或Ⅲ度其他不良反應(yīng)，下1個(gè)療程減量25%。

1.3 觀察指標(biāo)

化療前每位患者進(jìn)行體格檢查，必要的實(shí)驗(yàn)室檢查（血、尿、糞常規(guī)，肝、腎功能，電解質(zhì)等），心電圖，影像學(xué)檢查（CT、MRI等）?；熐霸敿?xì)記錄病灶大小，4周期化療后行影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效，按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）；CR+PR為總有效率（RR）。中位疾病進(jìn)展時(shí)間（mTTP）。中位生存期（mOS）。每周期化療前查血、尿、糞常規(guī)、肝腎功能和心電圖，其中血常規(guī)化療后每周監(jiān)測(cè)。不良反應(yīng)按1981年WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0～I(xiàn)V度。化療結(jié)束后每3個(gè)月隨訪1次，末次隨訪時(shí)間2013.7.30。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

生存期（OS）的計(jì)算：從開始治療至死亡或末次隨診時(shí)問。疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）的計(jì)算：自開始治療至腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間。采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，TTP及OS曲線采用Kaplan-Meier生存曲線分析獲得。

2 結(jié) 果

2.1 療效

41例患者共完成282個(gè)周期化療，中位化療周期6.8周期。均可評(píng)價(jià)療效：CR 0例（0.0%）、PR 7例（17.1%）、穩(wěn)SD 13例（31.7%），PD 21例（51.2%），RR為17.1%，DCR為48.8%。中位隨訪10個(gè)月（3～20個(gè)月）。

中位疾病進(jìn)展時(shí)間（mTTP）3.0個(gè)月，95%的可信區(qū)間為2.3～3.7個(gè)月，所有41例患者中尚有5例未出現(xiàn)疾病進(jìn)展（12.2%）。中位生存時(shí)間（mOS）9.0個(gè)月，95%的可信區(qū)間為6.7～11.3個(gè)月，所有41例患者中尚有10例存活中（24.4%）。TTP 及OS曲線見圖1及圖2。

2.2 不良反應(yīng)

主要的毒性反應(yīng)是骨髓抑制（白細(xì)胞、血小板減少，貧血）及遲發(fā)性腹瀉反應(yīng)，主要為I-II度骨髓抑制及腹瀉，IV度粒細(xì)胞下降3例（7.3%），不伴有發(fā)熱，經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子治療后好轉(zhuǎn)，III-IV度腹瀉2例（4.9%），給予補(bǔ)液、易蒙?？诜蠛棉D(zhuǎn)。其他副作用包括惡心嘔吐，乏力，肝腎毒性均局限于Ⅰ-Ⅱ度，無明顯心臟毒性。有3例因IV度血液學(xué)毒性及2例因III-IV度腹瀉反應(yīng)化療藥物劑量減少25%。具體詳見表1。

3 討 論

化療為晚期胃癌的主要治療手段，V325研究及REAL-2研究[2-3]分別確立了DCF方案及ECF及類似方案在晚期胃癌一線治療中的地位；日本SPITIRS研究[4]確立了順鉑聯(lián)合S1一線治療晚期胃癌的地位；ToGA研究[5]發(fā)現(xiàn)，Herceptin治療Her2陽性晚期胃癌取得了良好的效果，患者的中位OS達(dá)13.5個(gè)月。但不管一線采用何種化療方案，患者均將出現(xiàn)疾病進(jìn)展，一線治療失敗后則需尋找與一線治療無交叉耐藥性的二線治療藥物。目前臨床研究多采用拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、紫杉烷類、氟脲嘧啶類及鉑類作為二線治療，這些小型臨床Ⅱ期臨床研究[6]顯示二線化療有一定的效果，緩解率4%～38%，PFS 2.5～5個(gè)月，OS達(dá)3.5～10.9個(gè)月，且伴隨生活質(zhì)量的提高及腫瘤相關(guān)癥狀的緩解。

圖2 41例晚期胃癌患者mOS的Kaplan-Meier分析

表1 41例晚期胃癌患者mFOLFIRI方案治療不良反應(yīng)

伊立替康（Irinotecan，商品名開普拓，CAMPTO）是喜樹堿的衍生物，特異性地作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶I。拓?fù)洚悩?gòu)酶I通過可逆地?cái)嗔袲NA單鏈?zhǔn)笵NA雙鏈解旋。伊立替康和它的活性代謝產(chǎn)物SN-38結(jié)合到拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA復(fù)合物上，阻止斷裂的單鏈再連接。CPT-11單藥治療胃癌的有效率為18%～23%[7]。體外研究中也發(fā)現(xiàn)，CPT-11同時(shí)能下調(diào)腫瘤細(xì)胞TS酶的表達(dá)，與5-Fu有很好的協(xié)同作用[8]。朱梁軍等[9]報(bào)道FOLFIRI方案二線治療晚期胃癌38例，有效率18.4%（7/38），mTTP為3.4個(gè)月，mOS為9.1個(gè)月，治療毒副反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少及遲發(fā)性腹瀉，可以耐受。FOLFIRI方案作為二線方案對(duì)晚期胃癌的治療，在英國和韓國均有報(bào)道，總有效率在21%～29%之間，雖然療效比一線治療為低，但臨床療效得到公認(rèn)[10，11]。

本組病例中41患者均可評(píng)價(jià)療效，完全緩解（CR）0例、部分緩解（PR）7例、穩(wěn)定（SD）13例，進(jìn)展（PD）21例，總有效率（CR+PR）為17.1%，疾病控制率（CR+PR+SD）48.8%；中位疾病進(jìn)展時(shí)間（mTTP）為3.4個(gè)月，中位生存期（mOS）為9.1個(gè)月。與其他FOLFIRI方案臨床報(bào)道結(jié)果基本一致。主要不良反應(yīng)為粒細(xì)胞下降及遲發(fā)性腹瀉、貧血等，多為I-II度，其中有3例IV度粒細(xì)胞減少，僅占7.3%，及2例III-IV度腹瀉反應(yīng)，僅占4.9%，給予化療藥物劑量減少25%。均經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子治療后好轉(zhuǎn)，遲發(fā)性腹瀉給予易蒙停及補(bǔ)液支持治療好轉(zhuǎn)。沒有因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致相關(guān)死亡。本組研究還發(fā)現(xiàn)存在肝臟轉(zhuǎn)移患者有效率較高，7例PR患者有3例為肝臟轉(zhuǎn)移，4例為單一腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而有多處轉(zhuǎn)移病灶且年齡較大的患者有效率較低，疾病進(jìn)展相對(duì)較快，生存期較短。

mFOLFIRI方案耐受性良好，是一個(gè)有效，相對(duì)不良反應(yīng)較輕的二線挽救治療方案。值得在臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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The Efficacy of Modified FOLFIRI in Treatment of Advanced Gastric Cancer

XIAO Mi, WANG Mei-xing
(The Affiliated Cancer Hospital, Minhang Medical Oncology Branch, Shanghai Fudan University, Minhang 200240, China)

Objective To observe efficiency and toxicity of modified FOLFIRI (mFOLFIRI) as the second line chemotherapy regimen in treating with advanced gastric cancer (AGC). Methods Forty-one patients with AGC

mFOLFIRI regimen were enrolled retrospectively. The regimen included irinotecan 180 mg/m2 intravenous in 90 minutes on day 1, calcium folinate 200mg/m2 intravenous on day 1, 5-fluorouracil 400mg on bolus on day 1 and 2.4g/m2 continuous intravenous infusion in the following 46 hours. 2 weeks repeated as one cycle. Clinical responses were assessed every 4 cycles of chemotherapy and toxicity every cycle. Results There were 0 case(0%) assessed with complete response (CR), 7 cases (17.1%) with partial response (PR), 13 cases (31.7%) with stable disease (SD), 21 cases(51.2%) with progress disease(PD). The total clinic control response rate(DCR) (CR+PR+SD) was 48.8%. The median time to progress and overall survival of these patients was 3.4 and 9.1 months, respectively. Drug related toxicities were bone narrow depression and delayed diarrhoea reaction and so on. Conclusion mFOLFIRI regimen possesses good efficiency and acceptable toxicity in treating with AGC patients and it is worth of further study.

Irinotecan; 5-fluorouracil; Advanced gastric cancer; Second line therapy

R735.2

B

1671-8194（2013）34-0030-03

*通訊作者：E-mail：13661816380@163.com.