楊素娟 唐 婕 歐雪峰 吳慶莉 朱 宇

(深圳市福永人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣東 深圳 518103)

聯(lián)合檢測血清VEGF、P和PAPP-A在早期診斷異位妊娠中的應(yīng)用

楊素娟 唐 婕 歐雪峰 吳慶莉 朱 宇

(深圳市福永人民醫(yī)院產(chǎn)科，廣東 深圳 518103)

目的 探討聯(lián)合檢測血清中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、孕酮(PRG）、妊娠相關(guān)蛋白A（PAPP-A）在異位妊娠早期診斷中的應(yīng)用。方法 選取2011年4月至2012年9月我院婦產(chǎn)科門診和住院病例138例，分為正常宮內(nèi)妊娠組（44例）、異常宮內(nèi)妊娠組（45例）和異位妊娠組（49例），放免法測定血清中P水平，ELLASA法測定VEGF和PAPP-A水平。結(jié)果 P水平在正常妊娠、異常宮內(nèi)妊娠及異位妊娠依次下降，3組之間差異均有顯著性(P＜0.05)；VEGF水平在正常妊娠與其余兩組之間差異有顯著性(P＜0.05)；PAPP-A水平在異位妊娠與另外兩組之間差異有顯著性(P＜0.05)。如將三者聯(lián)合成式子[VEGF／(PAPP-A×P)]檢測3組之間均差異有非常顯著性(P＜0.01)。結(jié)論 血清孕酮與PAPP-A、VEGF對異位妊娠的早期診斷有一定價值，三者聯(lián)合測定將進(jìn)一步提高早期異常妊娠的診斷率。

異位妊娠；早期診斷；孕酮；血管內(nèi)皮生長因子；妊娠相關(guān)蛋白A

近年來異位妊娠(ectopic pregnancy，EP)的發(fā)病率逐年上升。早期診斷不僅可以提高EP破裂前的確診率，也為其非手術(shù)治療提供了有利條件[1]。由于孕5周內(nèi)B超難以見到胚芽影像，故生化檢測手段在早期診斷EP方面顯得更為優(yōu)越。目前提出檢測一些血清標(biāo)志作為早期異位妊娠的診斷方法，如β-HCG、孕酮、血管內(nèi)皮生長因子、肌酸激酶、雌、孕激素受體（ER、PR）。但單一的標(biāo)志物參考簡直有限。本研究選擇的三個血清標(biāo)志物孕酮（progesterone，P）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、妊娠相關(guān)蛋白-A（pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A）均與妊娠密切相關(guān)，且在異位妊娠發(fā)生早期有明顯異常改變。聯(lián)合檢測三者的變化，應(yīng)用到異位妊娠的早期診斷中，為臨床工作提供便利。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年4月至2012年9月我院婦產(chǎn)科門診和住院早期妊娠138例，年齡19～42歲，平均年齡（29.0±3.2）歲，停經(jīng)35～91d，平均停經(jīng)時間（55.5±11.2）d。異常宮內(nèi)妊娠組（45例）和異位妊娠組（49例）納入標(biāo)準(zhǔn)：①尿hCG陽性。②停經(jīng)史＜3個月。③伴有陰道不規(guī)則出血和（或）腹痛。④生命體征正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①此前已經(jīng)確定宮內(nèi)妊娠復(fù)診者。②經(jīng)B超掃描宮內(nèi)胚囊孕齡＞13周者。③就診時生命體征不穩(wěn)定有腹腔內(nèi)出血需急行手術(shù)者。④合并宮頸息肉或?qū)m頸糜爛致陰道出血者。⑤拒絕抽血和不能進(jìn)行進(jìn)一步試驗評價者。同期正常早期妊娠為對照組（44例）。三組患者年齡、平均停經(jīng)時間均無差異，具有可比性。

1.2 實(shí)驗方法

納入標(biāo)準(zhǔn)的患者就診當(dāng)天抽血一次，測定上述三項結(jié)果的化驗單不標(biāo)明診斷名稱，固定1位檢測人員，每天1次固定時間批量檢測。結(jié)果由本實(shí)驗的工作人員負(fù)責(zé)登記。采用放免法測定血清PRG，雙抗體夾心法測定血清VEGF和PAPP-A。隨訪：長期隨訪患者直至獲得所有患者的最后診斷，手術(shù)病例以術(shù)中所見和病檢結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，3組數(shù)據(jù)間的差異采用單因素卡方分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 P、VEGF及PAPP-A在3組中的水平比較 P在正常妊娠組、異常宮內(nèi)妊娠組、異位妊娠組的水平依次下降，3組之間差異均有顯著性(P＜0.05)；VEGF水平在正常妊娠、異常宮內(nèi)妊娠組、異位妊娠組依次上升，正常妊娠組與其余兩組之間差異有顯著性(P＜0.05)；PAPP-A水平正常妊娠、異常宮內(nèi)妊娠組、異位妊娠組依次下降，異位妊娠與另外兩組之間差異有顯著性(P＜0.05)。見表1。

表1 各組血清PRG、VEGF、PAPP-A水平比較

2.2 三者聯(lián)合起來組成“三聯(lián)式”[VEGF/(PAPP-A×P)]，比值在正常妊娠組、異常宮內(nèi)妊娠組、異位妊娠組上升，三組之間結(jié)果差異均有顯著性（P＜0.01)，說明三者聯(lián)合檢測優(yōu)于任何一項單一檢測指標(biāo)。

3 討 論

異位妊娠是婦產(chǎn)科最常見的急腹癥，為孕產(chǎn)婦主要死亡原因之一。近年有年輕化，上升趨勢，早期診斷異位妊娠為非手術(shù)治療創(chuàng)造了有利條件。但異位妊娠早期很難跟宮內(nèi)早早孕及早孕流產(chǎn)等疾病鑒別。

孕酮(progesterone，P)是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素，在血液中主要以和蛋白相結(jié)合的狀態(tài)存在。孕酮隨月經(jīng)周期而變化，其含量以黃體期最高，卵泡期極少，至月經(jīng)前期近于“0”水平。PRG在妊娠8周前由滋養(yǎng)細(xì)胞及黃體分泌，12周胎盤完全形成后，孕酮水平迅速提高，但12周前血清PRG水平在各孕周間無顯著性差異，呈非孕齡依賴[2]，且只需要單次測定，隨意取樣即具有可比性，本項研究中P在正常妊娠組、異常宮內(nèi)妊娠組、異位妊娠組的水平依次下降，3組之間差異均有顯著性(P＜0.05)。大量研究證明宮內(nèi)妊娠P值明顯高于宮外妊娠值[3]，國外研究將孕酮＜10ng/mL作為區(qū)別正常和異常早孕的臨界點(diǎn)[4]，需要重點(diǎn)關(guān)注，本研究因為樣本量少未計算截點(diǎn)，我們將在后續(xù)研究中進(jìn)一步努力。

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種分泌性糖蛋白激素，其糖蛋白單體通過二硫鍵形成二聚體形式的VEGF才具有生物學(xué)效應(yīng)。它主要產(chǎn)生于血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，是一種重要的血管發(fā)生與生長刺激因子。它還是特異性內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂源，具有促進(jìn)微靜脈和小靜脈通透性增加，血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，細(xì)胞鈣聚集以及誘導(dǎo)血管生成等作用[5]。妊娠過程中血液循環(huán)的VEGF主要來源于蛻膜和滋養(yǎng)細(xì)胞，是胚胎形成和種植過程中調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞功能的重要血管生長調(diào)節(jié)因子。動物模型證實(shí)VEGF作為突出啟動子，在血管生成及其滲透性的維持方面發(fā)揮著重要作用[6]。近年來國外陸續(xù)有報道將VEGF作為異位妊娠診斷的血清標(biāo)志物，F(xiàn)elemban等更是將VEGF作為異位妊娠診斷血清標(biāo)志物的時間提前到妊娠5周[7]。他們認(rèn)為在IVF者胚胎種植的第11天，就可以看出母體血清中的VEGF在異位妊娠組比在宮內(nèi)妊娠組中明顯升高，并得到結(jié)論VEGF在IVF者的異位妊娠發(fā)生中具有很高的預(yù)測價值[8]。本項研究中發(fā)現(xiàn)VEGF水平在正常妊娠、異常宮內(nèi)妊娠組、異位妊娠組依次上升，正常妊娠組與其余兩組之間差異有顯著性(P＜0.05)，但異常宮內(nèi)妊娠與異位妊娠組之間差異無顯著性(P＜0.05)。

妊娠相關(guān)蛋白A（pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A）是一種與妊娠相關(guān)的蛋白質(zhì)，隨妊娠進(jìn)展胎兒胎盤逐漸發(fā)育，其產(chǎn)生逐漸增多，至孕末期達(dá)高峰，產(chǎn)后6周消失。對于異位妊娠患者血清中PAPP-A含量的變化國內(nèi)外的文獻(xiàn)未見系統(tǒng)報道，少有的文獻(xiàn)結(jié)果也不盡相同。本研究中發(fā)現(xiàn)PAPP-A水平正常妊娠、異常宮內(nèi)妊娠組、異位妊娠組依次下降，異位妊娠與另外兩組之間差異有顯著性(P＜0.05)。

P、VEGF、PAPP-A三者在異位妊娠早期診斷中均具有一定意義，Raio發(fā)現(xiàn)VEGF/(PAPP-A×P)的比值比其他任一個單個的標(biāo)志物可以更精確地作為異位妊娠診斷的可靠標(biāo)準(zhǔn)[9]。我國學(xué)者劉秀娟也探討過VEGF/(PAPP-A×P)的比值在異位妊娠的早期診斷中的意義[10]。本實(shí)驗中VEGF/(PAPP-A×P)在正常妊娠組、異常宮內(nèi)妊娠組、異位妊娠組依次上升，三組之間結(jié)果差異均有顯著性（P＜0.01)，這表明P、VEGF、PAPP-A三項指標(biāo)聯(lián)合檢測，可提高異常宮內(nèi)妊娠和異位妊娠的早期診斷率，且可作為監(jiān)測病情發(fā)展、預(yù)后判斷的敏感指標(biāo)，有助于選擇治療異常妊娠的合理方法，提高異常妊娠的治療成功率。

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1671-8194（2013）20-0148-02