馮對(duì)平 謝春明 楊敏玲 龐寧東 陳毅 李志強(qiáng) 蘇澤文

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma ，HCC）起病隱匿，是一種嚴(yán)重危及患者生命的疾病。HCC合并膽管內(nèi)癌栓或腫瘤侵襲、淋巴轉(zhuǎn)移等因素導(dǎo)致的梗阻性黃疸，臨床治療棘手，嚴(yán)重影響進(jìn)一步提高療效、延長生存期。采用經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺引流術(shù)（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD），結(jié)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、消融等微創(chuàng)的治療方法，可取得一定的療效，延長生命并提高生活質(zhì)量，已成為姑息性治療HCC 合并梗阻性黃疸的重要方法[1]。本研究收集33 例（2001—2010年）患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討介入治療HCC 合并梗阻性黃疸的價(jià)值及影響療效的因素。

資料與方法

一、一般資料

本組33 例HCC 合并梗阻性黃疸患者，其中男性28 例，女性5 例；年齡37～77 歲，中位年齡60 歲。全部患者均由B 型超聲（簡稱“B 超”）、CT、MRI 及磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）結(jié)合肝炎病史及甲胎蛋白（AFP）檢查臨床診斷為HCC。所有患者均伴有不同程度肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，24例患者有乙型肝炎病史。

患者臨床表現(xiàn)主要有皮膚、鞏膜黃染，進(jìn)行性加重，慢性病容；所有患者均伴有不同程度的厭食、惡性、嘔吐、發(fā)熱及乏力等癥狀。PTBD 術(shù)前1 d、術(shù)后1 周及術(shù)后2 周分別檢查肝功能，并給與保肝、退黃、支持治療。根據(jù)患者一般情況及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善程度，決定是否及何時(shí)行TACE 治療。

二、治療方法

術(shù)前取得患者及家屬的簽署由本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的知情同意書。在DSA 監(jiān)視下進(jìn)行PTBD，采用右腋中線（右入路）或劍突下入路（左入路），如梗阻部分達(dá)左右肝管則同時(shí)進(jìn)行左、右肝內(nèi)膽管穿刺，穿刺成功后造影并根據(jù)造影結(jié)果進(jìn)行外或內(nèi)外引流；如需要內(nèi)支架置入行內(nèi)引流，則在1 周后復(fù)查患者肝功能，待肝功能及患者一般情況好轉(zhuǎn)后進(jìn)行。

PTBD 后1 周、2 周分別檢查肝功能1 次，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果并結(jié)合患者一般情況改善程度，決定是否進(jìn)行TACE。行TACE 的患者均經(jīng)股動(dòng)脈采用Seldinger 穿刺法穿刺，成功后將導(dǎo)管超選擇插至肝腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行TACE。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法

使用SPSS15.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，PTBD 治療前1 d、治療后1 周、治療后2 周的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血清白蛋白（ALB）、血清總膽紅素（TBIL）、血清直接膽紅素（DBIL）比較，采用重復(fù)測(cè)量方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、技術(shù)成功率

本組所有患者均先行PTBD（圖1）以解除黃疸對(duì)肝功能的損害，技術(shù)成功率達(dá)100%。7 例患者在PTBD 后1 周進(jìn)行膽管內(nèi)支架置入術(shù)。33 例患者中28 例進(jìn)行了1～6 次不等的TACE 治療。PTBD入路：右腋中線入路18 例，劍突下左肝管引流6 例，雙側(cè)引流9 例。患者平均住院時(shí)間21d，最短9d，最長34 d。

二、患者PTBD 后肝功能改善情況

患者PTBD 術(shù)后檢查肝功能，結(jié)果按照Child-Pugh 分 級(jí)：A 級(jí)14 例；B 級(jí)16 例；C 級(jí)3 例。PTBD 治療前1 d 及術(shù)后1 周、2 周血清ALT、AST、ALB、TBIL、DBIL 檢查結(jié)果見表1。ALT正常值0～40 U/L；ASL 正常值0～40 U/L；ALB 正常值35～45 g/L；TBIL 正常值0～20 μmol/L；DBIL正常值0～10 μmol/L。AST 術(shù)前1 d 與術(shù)后1 周相比較統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)F=9.298，P=0.008，術(shù)前1 d 與術(shù)后2 周相比較統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)F=14.614，P=0.001，術(shù)后1 周與術(shù)后2 周相比較統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)F=0.199，P=0.662；ALT 術(shù)前1 d 與術(shù)后1 周統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)F=12.294，P=0.003，術(shù)前1 d 與術(shù)后2 周統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)F=9.586，P=0.007，術(shù)后1 周與術(shù)后2 周統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)值F=9.298，P=0.008；ALB 術(shù)前1 d、術(shù)后1 周及術(shù)后2 周相比較統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)值F=0.616，P=0.564；TBIL 術(shù)前1 d 與術(shù)后1 周統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)F=16.310，P=0.001，術(shù)前1 d 與術(shù)后2 周統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)F=48.763，P=0.000，術(shù)后1 周與術(shù)后2 周統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)F=11.19，P=0.004；DBIL 術(shù)前1 d 與術(shù)后1 周統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)F=23.293，P=0.000，術(shù)前1 d與術(shù)后2 周統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)F=38.627，P=0.000，術(shù)后1 周與術(shù)后2 周統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)F=8.063，P=0.012。

表1 PTBD 治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查ALT、AST、ALB、TBIL、DBIL 的檢查結(jié)果比較（x-±s）

三、PTBD 延長生存時(shí)間、提高生活質(zhì)量

本組大部分患者（84.84%，28/33）PTBD 后TBIL 下降，患者皮膚瘙癢癥狀逐漸消失，化驗(yàn)肝功能改善后對(duì)28 例患者進(jìn)行了1～6 次不等的TACE治療，平均進(jìn)行TACE 治療1.4 次，惡心、厭食及乏力等癥狀明顯改善，術(shù)后隨訪，生存期最長23個(gè)月，平均8 個(gè)月，1 年生存率達(dá)54.55%（18/33），延長了生存期。其中5 例患者由于肝硬變合并腫瘤侵襲、淋巴轉(zhuǎn)移等原因，PTBD 后主要由于血清總膽紅素?zé)o明顯下降，肝功能無明顯改善，后繼發(fā)肝功能衰竭、多器官功能衰竭、消化道出血等并發(fā)癥，而于術(shù)后3 個(gè)月內(nèi)死亡。

圖1～4 HCC 并肝門膽管內(nèi)癌栓患者，PTBD 術(shù)后1 周行TACE。圖1 為經(jīng)皮肝穿刺膽管造影，示肝門肝總管內(nèi)癌栓致充盈缺損；圖2 示沿著導(dǎo)絲置入內(nèi)支架于肝總管狹窄處；圖3 為患者行PTBD 術(shù)后再進(jìn)行TACE治療，經(jīng)肝動(dòng)脈造影可見肝內(nèi)腫瘤染色病灶；圖4 為PTBD 和TACE 雙介入后可見肝總管內(nèi)置入的內(nèi)支架、尚未拔除的外引流管，以及TACE 后肝內(nèi)腫瘤病灶內(nèi)沉積的高密度碘化油

討 論

本組33 例患者PTBD 采用右腋中線、劍突下或經(jīng)左右肝膽管同時(shí)穿刺引流，根據(jù)Ueda 等[2]報(bào)道，腫瘤侵襲位于肝總管、是否侵及左右肝管及肝內(nèi)二級(jí)膽管分支應(yīng)該分別采用經(jīng)右、左或左右同時(shí)進(jìn)行引流以更好緩解黃疸。放置支架時(shí)機(jī)，不同研究說法不一[3-4]，筆者認(rèn)為，患者膽管梗阻同時(shí)有膽管感染，應(yīng)先放置外引流或內(nèi)外引流，待黃疸減輕、炎癥控制后，一般在1 周后再放置支架。本組7 例患者置入金屬內(nèi)支架引流，均在充分引流1 周后使得患者肝功能和一般情況明顯好轉(zhuǎn)后施行。PTBD 后1～2 周，經(jīng)保肝、退黃治療患者黃疸逐漸消退、肝功能改善，進(jìn)行TACE 治療比較合適。因?yàn)楸窘M患者先后行PTBD 及TACE 的雙介入治療而延長了住院時(shí)間，使得平均住院時(shí)間達(dá)21 d ，但患者生存質(zhì)量、生存時(shí)間得到了明顯提高和延長。

雖然有研究認(rèn)為，PTBD 對(duì)于降低患者血清TBIL 作用非常有限[5]。但本研究結(jié)果說明，PTBD可提高HCC 并梗阻性黃疸患者的生存質(zhì)量，并延長生存期。隨著PTBD 技術(shù)的成熟及熟練應(yīng)用，對(duì)于不論腫瘤侵入膽管形成癌栓，還是腫塊直接壓迫或淋巴轉(zhuǎn)移所致膽管外壓致梗阻性黃疸的患者，PTBD治療能夠解除梗阻[6]，可緩解膽紅素對(duì)機(jī)體的損害、改善肝功能、提高生存質(zhì)量、延長生存期。本組28例HCC 并梗阻性黃疸患者經(jīng)PTBD 治療后肝功能顯著改善而進(jìn)行TACE 治療，患者生存質(zhì)量得以提高，并獲得相對(duì)較長的生存期，1 年生存率達(dá)54.55 %。

本研究中HCC 并梗阻性黃疸患者經(jīng)PTBD 治療后，大部分患者肝功能明顯改善，ALT、AST在PTBD 后術(shù)后1 周即明顯改善，而術(shù)后1 周和2 周比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明ALT 和AST 在PTBD 后迅速改善，TBIL、ALB 是肝功能的重要指標(biāo)，代表血液中毒素濃度、肝臟解毒功能及蛋白合成功能。本組患者TBIL 平均值在PTBD 后2 周較術(shù)前1 日下降了57.42%，膽紅素在解除梗阻后明顯降低，且PTBD 術(shù)后2 周較術(shù)后1 周膽紅素繼續(xù)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明膽紅素下降是相對(duì)緩慢的過程，隨著時(shí)間的推移，膽紅素仍可得到繼續(xù)改善。因此，TACE 或內(nèi)支架置入等治療需要考慮膽紅素的改善程度。而ALB 從PTBD 前29.45 g/L升至術(shù)后2 周的32.09 g/L，PTBD 結(jié)合TACE 不失為HCC 并梗阻性黃疸理想的姑息治療措施。PTBD解除黃疸后，肝內(nèi)及膽管內(nèi)（部分膽管內(nèi)癌癥血供源自肝動(dòng)脈）瘤體不同程度縮小可減輕對(duì)膽管壓迫，改善梗阻性黃疸。雖然肝門部肝癌侵襲及肝門淋巴轉(zhuǎn)移引起的梗阻性黃疸患者常常伴有肝硬變，肝功能儲(chǔ)備差，影響肝功能的恢復(fù)，但隨著肝癌治療水平提高和技術(shù)的嫻熟應(yīng)用，PTBD 結(jié)合TACE 提高了HCC 并梗阻性黃疸患者的生存期和生存質(zhì)量，本組患者PTBD 術(shù)后2 周膽紅素下降了57.42%，盧再鳴等[6]研究報(bào)告了TBIL 亦下降了30%以上。

文獻(xiàn)報(bào)道19%～40%的HCC 在就診時(shí)已出現(xiàn)黃疸[7]，HCC 并膽紅素異常升高，常見原因?yàn)楦斡沧?、腫瘤對(duì)肝實(shí)質(zhì)廣泛破壞，也發(fā)生于腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移到膽管內(nèi)致膽管內(nèi)癌栓，或隨著腫瘤進(jìn)展侵犯膽管及肝門淋巴轉(zhuǎn)移等引起的梗阻性黃疸。隨著病情的進(jìn)展，不能截然分開黃疸升高是以直接膽紅素還是間接膽紅素升高為主，本組大部分患者均伴有不同程度的肝硬變伴發(fā)間接膽紅素升高，而肝硬變后肝功能儲(chǔ)備差，當(dāng)HCC 并梗阻性黃疸時(shí)，不同程度的的肝細(xì)胞性黃疸加上癌腫侵襲、轉(zhuǎn)移引起的梗阻性黃疸，加重了肝功能的損害。這時(shí)不論手術(shù)或介入微創(chuàng)等治療手段均十分棘手。雖然PTBD 可解除梗阻性黃疸，由于肝臟功能儲(chǔ)備差而影響肝功能恢復(fù)，常常繼發(fā)多臟器功能衰竭而影響療效及預(yù)后。本研究PTBD 后3 個(gè)月內(nèi)死亡5 例，死亡原因主要由于膽紅素下降及肝功能改善不滿意，后繼發(fā)肝功能衰竭、多器官功能衰竭、消化道出血等并發(fā)癥而死亡。因此，對(duì)肝功能Child-Pugh 分級(jí)在C 級(jí)和B級(jí)近C 級(jí)的患者，是選擇PTBD 還是僅姑息對(duì)癥治療患者獲益更大，需要仔細(xì)分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，了解肝功能情況，評(píng)價(jià)即使解除梗阻性黃疸，是否能有效改善肝功能。本研究提示HCC 并梗阻性黃疸患者PTBD 治療需要考慮肝功能儲(chǔ)備及恢復(fù)對(duì)療效及預(yù)后的影響。

通過本組患者的總結(jié)分析，可以觀察到PTBD結(jié)合TACE 可有效提高HCC 并梗阻性黃疸患者的生存質(zhì)量、延長生存期，但對(duì)肝功能Child-Pugh 分級(jí)在C 級(jí)和B 級(jí)近C 級(jí)的患者需謹(jǐn)慎，本研究HCC并梗阻性黃疸患者屬于晚期肝癌，一般預(yù)后不良，部分患者放棄治療，部分患者肝功能Child-Pugh 分級(jí)在C 級(jí)，不能接受治療，研究樣本量相對(duì)較少，有待更大樣本的后續(xù)研究更系統(tǒng)全面的總結(jié)并與其他治療方法進(jìn)行比較，為肝功能儲(chǔ)備差的HCC 合并梗阻性黃疸患者選擇合適的治療方案提供參考。

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2 Ueda M, Takeuchi T, Takayasu T, et al. Classification and surgical treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) with bile duct thrombi.Hepatogastroenterology, 1994, 41(4): 349-354.

3 翟仁友, 王劍鋒, 戴定可, 等. 肝癌合并梗阻性黃疸的介入治療.中國介入影像與治療學(xué), 2006, 3(2): 81-83.

4 施海彬, 劉圣, 王杰, 等. 雙途徑介入治療原發(fā)性肝癌合并梗阻性黃疸. 介入放射學(xué)雜志, 2003, 12(5): 352-354.

5 Lee JW, Han JK, Kim TK, et al. Obstructive jaundice in hepatocellular carcinoma: response after percutaneous transhepatic biliary drainage and prognostic factors. Cardiovasc Intervent Radiol, 2002, 25(3): 176-179.

6 盧再鳴, 梁宏元, 孫巍, 等. 肝癌合并膽管癌栓經(jīng)皮介入引流治療的臨床療效觀察. 中華放射學(xué)雜志, 2010, 44(3): 303-307.

7 Lai CL, Lam KC, Wong KP, et al. Clinical features of hepatocellular carcinoma: review of 211 patients in Hong Kong. Cancer, 1981,47(11): 2746-2755.