姜衛(wèi)劍

再灌注治療是挽救急性缺血性卒中(AIS)患者瀕臨梗死腦組織的重要手段，20 年以來先后獲得證據(jù)支持的療法有AIS 3 h 內r-tPA 靜脈溶栓［1］、大腦中動脈閉塞6 h 內尿激酶原動脈溶栓［2］、AIS 3～4.5 h r-tPA靜脈溶栓［3］。目前，靜脈r-tPA 溶栓是AIS 急性期的“金標準”治療，但其時間窗窄、治療對象有限，其結果仍難以令人滿意(幾乎近50%的AIS患者預后不佳;在中～重度AIS 患者中，該比率為68%)［1］。因此，建立以更好療效為追求目標的AIS診療新模式十分必要。

與閉塞血管早期再通改善了患者預后和血管內治療的再通率高于靜脈溶栓的研究發(fā)現(xiàn)有關，近10 年來AIS 介入治療成為研究熱點，熱點涉及探索新療法(靜脈-動脈聯(lián)合治療、時間窗外動脈治療)、研制新型再通裝置(EKOS 溶栓導管，MEICI、Penumbra、Solitaire 和Trevo 取栓裝置)、開展隨機對照研究(IMS III、MR RESCUE、SYNTHESIS Expansion試驗)［4］。

國際最新研究結果

2013 年3 月第1 周，《新英格蘭雜志》集中發(fā)表了3 項隨機對照試驗結果。令人遺憾的是，無一項研究證明介入治療的功效。這些試驗的重要特征見表1。

美國國立神經(jīng)與卒中疾病研究院(NINDS)資助了IMS III 試驗(the Interventional Management of Stroke III trial)［6］，原定納入中～重度AIS 患者900 例，以2 ︰1比例分配到治療和對照組，檢驗AIS 3 h 內靜脈-動脈聯(lián)合治療的療效是否優(yōu)于單純r-tPA 靜脈溶栓。在納入656 例后，因為兩組間有效性［90 d 改良RANKIN 量表(mRS)評分≤2 的比率:40.8% vs 38.7%］和安全性(90 d 死亡率:19.1% vs 21.6%;30 h 癥狀性顱內出血:6.2% vs 5.9%)差異無統(tǒng)計學意義，提前終止了納入。不過，亞組分析再次顯現(xiàn)了“時間是腦”原則:在2 h 內接受治療者中，聯(lián)合治療似乎好于單純治療;在聯(lián)合治療者中，靜脈治療到動脈穿刺的時間在90 min 以內者似乎好于90 min以上者。然而，IMS III 設計卻偏偏遺漏了介入診療也應當爭分奪秒的要求，忽略了影像證實的大動脈閉塞才是介入治療指征因而應當是重要納入標準，這些設計不足可能直接影響了治療組療效。此外，再通裝置多樣化應用(微導管、EKOS 溶栓導管，MEICI、Penumbra 取栓裝置)和早期有效再通率較低(TICI 2b～3 級者僅23%～44%)也影響了再通治療功效。

SYNTHESIS Expansion 試驗是意大利藥管局資助的研究［7］，驗證AIS 4.5 h 內血管內治療是否優(yōu)于靜脈溶栓。試驗共納入包括非大動脈閉塞在內的各種原因AIS 患者362 例，按1︰1 比例分配到2 組。結果顯示:2 組開始治療時間(3.75 h vs 2.75 h)差異有統(tǒng)計學意義，但有效性(90 d mRS 0～1 的比例:30.4 % vs 34.8%)和安全性(7 d 死亡:8% vs 6%;7 d 癥狀性顱內出血:6% vs 6%)上差異均無統(tǒng)計學意義。在試驗組中，多數(shù)患者接受了微導管動脈溶栓，僅1/3 患者接受了機械再通裝置治療;此外，研究者未報道試驗組的早期再通情況。

MR RESCUE 試驗(the mechanical retrieval and recanalization of stroke clots using embolectomy trial)也是NINDS 資助的研究［8］，其研究假設是有半暗帶患者獲益于取栓治療。試驗納入了AIS 8 h 內患者118 例，按照半暗帶分層隨機為半暗帶+取栓組、半暗帶+內科標準治療組、半暗帶-取栓組、半暗帶-內科標準治療組。結果顯示:取栓組和標準內科治療組90 d 平均mRS 類似(3.9 vs 3.9);無論半暗帶有無，取栓治療均未優(yōu)于標準內科治療(平均mRS分別為3.9 vs 3.4 和4.0 vs 4.4)。該研究未對多模CT 或MR 成像時間作特別要求。

國家“973”重大科研項目“MODIFIED”試驗設計

“MODIFIED”試 驗(mechanical opening device implantation following intravenous r-tPA and outcome evaluation in major cerebrovascular occlusion disease Trial)是國家“973”重大科研項目《基于半暗帶影像信息的缺血性腦卒中血管再通治療與評估》(2013CB733805)的重要組成部分。試驗使用的腦血流重建裝置由網(wǎng)球導絲、輸送回收導管和裝載器組成，其主要作用機制是:網(wǎng)球體部具有徑向膨脹力，以便盡早建立前向血流、增加r-tPA 與血栓接觸面積，從而加快溶栓速度;這種漸增性血流恢復模式還可能有降低再灌注損傷作用。網(wǎng)球遠端封閉具有捕獲脫落栓子能力，有利于病變再通后獲得有效再灌注;網(wǎng)球近端封閉便于無創(chuàng)性回收，避免血管壁損傷;網(wǎng)球本身尚具有取栓功能，進一步提高了其再通閉塞病變的能力。該裝置已由湖南瑞康通科技發(fā)展有限公司研制成功，具有多項自主知識產(chǎn)權，已通過國家食品藥品監(jiān)督管理局的型式檢驗，并完成相關的體外模擬試驗。

表1 AIS 介入治療國際最新試驗的重要特征

MODIFIED 試驗分3 個階段進行。I 期為動物實驗研究，將12 例椎動脈閉塞動物模型按1 ︰1 比例數(shù)字表法隨機分配到r-tPA 靜脈溶栓+血流重建裝置臨時置入聯(lián)合治療組和單純r-tPA 靜脈溶栓組，驗證裝置臨時置入提高早期有效再通的功效，主要結局評價指標是靜脈溶栓開始到有效再通(TIMI 2 或3 級)的時間。I 期研究已完成，驗證了該裝置開通實驗性閉塞病變的能力。II 期為基于灌注后MRA 信息的急性缺血性卒中血流重建裝置臨時置入臨床試驗，將納入4.5 h 內接受r-tPA 靜脈溶栓治療的急性顱底大動脈閉塞患者100 例，以1 ︰1 比例數(shù)字表法隨機分配到試驗和對照組，驗證腦血流重建裝置臨時置入提高顱底大動脈閉塞的早期有效再通，主要結局評價指標是靜脈溶栓3 h 后有效再通(TIMI 2 或3 級)，次要結局指標是90 d mRS 和安全性指標。目前，MODIFIED 臨床試驗方案已經(jīng)通過醫(yī)院倫理委員會的審查和批準，具備本研究的機構納入標準的10 余家醫(yī)院將參與MODIFIED-II 研究。III 期為基于臨床結局評價的急性缺血性卒中血流重建裝置臨時置入臨床試驗，依據(jù)II 期研究的90 d 結果計算樣本量，驗證血流重建裝置臨時置入是否明顯改善患者90 d 的mRS 結局。

需要強調的是，MODIFIED 試驗針對以上國際試驗的失敗教訓做出了以下重大改進:(1)應用了“時間就是腦”原則。例如:在MODIFIED-II 中，要求4.5 h 內中重度AIS 且無溶栓禁忌證患者首先接受標準劑量r-tPA 靜脈溶栓治療，在開始治療45 min內完成多模MR 檢查，一旦灌注后MRA 證實顱底大動脈閉塞，核查納入、排除標準，將受試者以1 ︰1比例數(shù)字表法隨機分配到試驗和對照組，在隨機分配后45 min 內完成試驗組靶血管造影，隨后跨閉塞段放置血流重建裝置，45 min 后取出裝置，在造影證實“前向血流”良好后結束手術。如果取出裝置后又發(fā)生閉塞，可以應用其他裝置，但要求術者在AIS 8 h內結束介入手術。(2)研究對象為影像證實的顱底大動脈閉塞患者，消除了患者選擇偏移。(3)應用同樣的結局評價方法，避免了不同評價方法所導致的偏移。例如:MODIFIED-II 的早期有效再通標準為3 h灌注后MRA 改良TIMI II 級或III 級，而不是試驗和對照組分別應用導管造影和MRA 作為評價工具。(4)要求試驗組首先采用經(jīng)I 期實驗證實的高效血流重建裝置臨時置入，避免了多種裝置選擇的不確定性。

最后，也最重要的是，衷心感謝AIS 受試者為改善卒中預后做出的貢獻，歡迎有條件的醫(yī)院加盟MODIFIED 試驗。

1 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.N Engl J Med，1995，333(24):1581-1587.

2 Furlan A，Higashida R，Wechsler L，et al.Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study:a randomized controlled trial.Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism.JAMA，1999，282(21):2003-2011.

3 Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med，2008，359(13):1317-1329.

4 Smith WS，Sung G，Starkman S，et al. Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke:results of the MERCI trial.Stroke，2005，36(7):1432-1438.

5 Penumbra Pivotal Stroke Trial Investigators. The penumbra pivotal stroke trial:safety and effectiveness of a new generation of mechanical devices for clot removal in intracranial large vessel occlusive disease.Stroke，2009，40(8):2761-2768.

6 Broderick JP，Palesch YY，Demchuk AM，et al.Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl J Med，2013，368(10):893-903.

7 Ciccone A，Valvassori L，Nichelatti M，et al. Endovascular treatment for acute ischemic stroke.N Engl J Med，2013，368(10):904-913.

8 Kidwell CS，Jahan R，Gornbein J，et al. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke.N Engl J Med，2013，368(10):914-923.