周衛(wèi)忠，劉圣，楊正強，周春高，夏金國，趙林波，葉偉，施海彬

經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）是治療肝細胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）有效的姑息性手段。TACE能夠栓塞腫瘤供血動脈，達到控制腫瘤進展、延長患者生存期的目的［1］。

然而，由于HCC患者往往合并有肝動脈門靜脈瘺（arterioportal shunt，APS），使得介入治療變得困難且療效欠佳。嚴重的APS還會加重門靜脈高壓導(dǎo)致肝功能不全，可引起一系列嚴重的并發(fā)癥并影響患者的生存期，如食管胃底靜脈曲張破裂出血、頑固性腹水或肝性腦病等［2-3］。因此，如何治療APS是多年來臨床關(guān)注的重點和難點。常規(guī)的栓塞劑如碘油不能用于栓塞合并有重度APS的HCC患者，因為其容易通過瘺口進入門靜脈分支，導(dǎo)致正常肝組織栓塞而引起肝缺血［4］。雖然其他一些栓塞材料已被嘗試用于栓塞APS，如彈簧圈和明膠海綿等［5-6］，但都存在一些不足之處，如彈簧圈由于其直徑只能栓塞供瘺動脈的較近端，會重新出現(xiàn)細小的側(cè)支供瘺血管并且影響進一步的介入栓塞治療；而明膠海綿只能起到短暫栓塞作用，血管容易再通。

α-氰基丙烯酸正丁酯（N-butyl 2-cyanoacrylate，NBCA）膠已被證明能夠有效治療顱內(nèi)動靜脈瘺［7］。但用于肝臟APS的治療則鮮見報道［8-9］。本研究采用一種改良型NBCA膠Glubran 2（GEM公司，意大利）栓塞門靜脈為離肝血流的重度APS，評價其臨床療效。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

從2006年1月至2010年1月，我科使用Glubran 2膠治療了14例HCC合并有嚴重APS的患者，均表現(xiàn)為由于大的分流導(dǎo)致門靜脈呈離肝血流狀態(tài)（DSA造影評估）；所有患者的HCC的診斷符合中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會2001年9月修訂的診斷標準，并且在術(shù)前均由患者簽訂手術(shù)知情同意書。介入治療的納入標準為：肝功能Child-Pugh A或B級；體能ECOG評分［10］≤2；腫瘤負荷占肝臟體積＜70%；門靜脈主干未完全閉塞或門靜脈左支和右支未均閉塞；無嚴重凝血功能障礙。14例中，有2例患者由于服用了索拉非尼而予剔除。因此，共收集整理了12例患者的臨床資料（表1），該項研究獲得了我院倫理委員會的批準。

表1 患者基本臨床資料

1.2 介入治療方法

1.2.1 插管及造影診斷采用股動脈插管至腸系膜上動脈行間接門靜脈造影，以評估門靜脈血流和有無充盈缺損等情況；插管至腹腔動脈和肝總動脈造影以明確腫瘤和（或）APS的供應(yīng)動脈及瘺累及的門靜脈血管和門靜脈主干血流情況。APS的分級采用Kim等［11］提出的分級方法：0級，無或極小的動門脈分流；1級，瘺累及至肝段的門靜脈；2級，瘺累及供瘺動脈同側(cè)肝葉的門靜脈；3級，瘺在2級基礎(chǔ)上累及對側(cè)的肝葉門靜脈和（或）門靜脈主干。

1.2.2 APS的栓塞經(jīng)造影導(dǎo)管插入3 F的微導(dǎo)管（Progreat，泰爾茂公司，日本）至供瘺動脈。微導(dǎo)管應(yīng)盡可能先插入至主要供瘺動脈的近瘺口處。微導(dǎo)管先用5%葡萄糖液進行沖洗，以避免膠粘管。然后采用20%～40%NBCA膠（膠用超液化碘油稀釋）透視下栓塞，直到血流非常緩慢或停滯以達到堵塞瘺口的目的。在栓塞后拔除微導(dǎo)管再次進行肝動脈造影以評估瘺的改善情況。如果還有其他的供瘺動脈，則采用上述方法同樣進行栓塞。在完成全部栓塞后，行肝動脈和間接門靜脈造影以評估栓塞的效果。

若采用膠成功栓塞APS后仍存有腫瘤染色，則采用微導(dǎo)管超選至腫瘤供血動脈，用碘油（≤10 ml）與吡柔比星（10～20 mg）制成的乳劑進行栓塞，如血流量大則最后采用適量明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供血動脈。

1.2.3 經(jīng)動脈化療灌注所有病例在進行栓塞治療后，將5 F造影導(dǎo)管置于肝總或肝固有動脈。經(jīng)導(dǎo)管灌注順鉑（40～60 mg），吡柔比星（20～30 mg），氟尿嘧啶（500～750 mg）。劑量依據(jù)患者的體表面積計算。

1.2.4 隨訪和療效評估患者在介入治療出院后逐月行門診隨訪。在術(shù)后的第1個月和第2個月，行上腹部CT平掃和增強掃描。后每2個月行上腹部CT復(fù)查。如果CT發(fā)現(xiàn)有可疑腫瘤進展和（或）APS復(fù)發(fā)，則入院行肝動脈造影。若復(fù)發(fā)的瘺的分級為3級或2級，則再次用膠進行栓塞，若瘺未復(fù)發(fā)或流量很小，則患者行常規(guī)TACE手術(shù)。

本研究療效評估的首要指標為患者的生存期。生存期的計算方法為從患者首次接受肝動脈化療灌注和NBCA膠栓塞至末次隨訪或死亡。次要觀察指標包括如下方面：①短期臨床結(jié)果，包括介入術(shù)后1周肝功能、ECOG評分和門靜脈高壓導(dǎo)致的相關(guān)癥狀的變化情況。②APS栓塞效果評估，APS的改善定義為APS等級從3級降為2級或2級以下。③腫瘤治療效果，采用CT測量腫瘤的大小變化，其效果評估依據(jù)mRECIST［12］標準。評估時間點為首次栓塞術(shù)后的1、2、4和6個月。④并發(fā)癥，嚴重并發(fā)癥定義為需要進一步積極治療的情況；而輕微并發(fā)癥定義為其能自愈或只需簡單處理。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

患者隨訪時間為1～34個月（中位時間為10個月）。

2.1 臨床結(jié)果

患者肝功能、Child-Pugh評分和ECOG評分變化見表2?；颊逧COG體能評分手術(shù)前后無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。Child-Pugh評分提示術(shù)后較術(shù)前改善有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。8例術(shù)前有頑固性腹水的患者癥狀均有改善。有2例有上消化道出血病史，其術(shù)后效果有差異：1例由于APS得以改善在隨訪過程中未再有消化道出血，而另1例由于APS未得到改善在隨訪過程中仍有再次出血。

表2 栓塞術(shù)前后的臨床指標情況

2.2 APS改善情況

所有患者術(shù)后造影顯示APS均立即改善（圖1），其中有10例APS分級從3級變?yōu)?級（完全栓塞），另2例APS等級變?yōu)?級。門靜脈血流方向均從離肝變?yōu)橄蚋?，栓塞前后APS的變化有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 肝癌合并重度APS術(shù)前及NBCA封堵后圖像

在進行隨訪造影的10例中，有8例獲得長期APS改善（APS等級≤2）。采用膠栓塞達到APS改善需要的介入手術(shù)次數(shù)從1次到4次不等。

在末次隨訪造影過程中，2例APS評級仍為3級，3例為2級，4例為1級，另有1例出現(xiàn)門靜脈主干堵塞呈門靜脈海綿樣變表現(xiàn)（表3）。隨訪過程中，5例患者APS等級降至2級以下后行9次常規(guī)TACE治療。

表3 患者APS栓塞情況及患者生存期

2.3 腫瘤治療效果

依據(jù)mRECIST標準從首次膠栓塞后腫瘤取得最大療效的時間在術(shù)后第4個月。2例（2/10）部分緩解（PR），3例（3/10）疾病進展（PD），5例（5/10）疾病穩(wěn)定（SD）。

2.4 生存率和生存時間

患者的半年、1年和2年的累積生存率分別為67%，33%，8%；中位生存時間為275 d。

2.5 并發(fā)癥和術(shù)后不良反應(yīng)

所有患者介入治療均未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。7例出現(xiàn)輕度腹痛，3例出現(xiàn)中度腹痛，6例出現(xiàn)惡心嘔吐，5例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，均不需要進一步積極處理。

3 討論

HCC患者中，若合并有APS則提示預(yù)后不良［11，13-14］。此前曾有報道統(tǒng)計HCC患者APS的發(fā)生率達10.5%［15］。Shyr等［13］報道不能手術(shù)切除的肝癌合并有APS的患者平均生存時間為2.7個月，明顯低于無APS患者的5.1個月。對于有重度APS的HCC患者，APS的栓塞是首要且關(guān)鍵的治療措施，因為治療后能降低門靜脈壓力且使得能夠延長患者生存期的常規(guī)TACE術(shù)變?yōu)榭赡堋?/p>

我們將栓塞結(jié)果與采用不同栓塞材料的報道進行比較（著重比較患者的生存期或生存率以及材料差別），發(fā)現(xiàn)既往文獻中大部分患者的肝功能和腫瘤分期都相似，因而具有一定的可比性。在英文文獻中共有5篇統(tǒng) 計了患者的 生存時 間［6，11，14，16-17］；在中文文獻中僅個別文獻提到患者的生存時間，如諸葛宇征等［18］報道采用介入栓塞治療48例HCC合并APS患者，其平均生存期為9.43個月。我們既往也報道了用NBCA膠栓塞APS患者，栓塞組的中位生存期為12個月，但上述研究均未對APS嚴重程度進行分級和分層分析［9］。

如前所述，彈簧圈和明膠海綿不適宜于栓塞重度的APS，F(xiàn)uruse等［6］和Murata等［16］已證明采用此類材料栓塞的患者生存時間和生存率均較低。Huang等［14］比較了醫(yī)用無水乙醇和明膠海綿栓塞APS的療效，他們發(fā)現(xiàn)采用乙醇栓塞后APS側(cè)支不易形成，長期隨訪發(fā)現(xiàn)APS的閉塞率達到83%，中位生存時間為330 d。然而，該項研究也沒有對瘺的嚴重程度進行量化分級，能提示瘺嚴重程度的門靜脈血流方向也未提及。依據(jù)我們的經(jīng)驗，采用單純乙醇似乎不能夠達到栓塞嚴重APS的效果。因為在最嚴重APS情況下，血流量很大，乙醇在還沒有栓塞APS前就已經(jīng)被瘺血流沖走。Kim等［11］采用PVA栓塞治療晚期HCC合并有重度APS的患者，證明其安全有效，其中位生存期為256 d，長期的APS改善率達到80%。然而，PVA在治療表現(xiàn)為門靜脈離肝血流的APS的有效性方面仍待肯定。在我們的臨床應(yīng)用中，355～500μm的顆粒由于較小不能堵塞大瘺，而大的PVA顆粒（直徑≥500μm）可以栓塞但容易在注射時造成微導(dǎo)管堵管現(xiàn)象。Murata等［16］報道了采用球囊臨時堵塞APS結(jié)合TACE治療HCC合并有APS患者。APS完全堵塞率達到了69.2%。該組病例1～4年的生存率較高，分別達到85.7%、64.3%、42.9%和21.4%。盡管研究者提供了新的治療APS和HCC的方法，但其對病例入選的要求較高：門靜脈主干內(nèi)無栓子。而我們知道，對于有嚴重APS的HCC患者，其門靜脈主干存在瘤栓的現(xiàn)象并不少見。

NBCA膠是一種液態(tài)栓塞劑，已被廣泛應(yīng)用于顱內(nèi)血管畸形的治療。其優(yōu)點為永久性栓塞；濃度可以通過加入超液化碘油進行調(diào)配，調(diào)配的濃度依據(jù)瘺的嚴重程度和栓塞微導(dǎo)管頭端與瘺口的距離；與注射醫(yī)用無水乙醇相比，NBCA膠在注射時一般不會引起劇烈疼痛等。本組栓塞的中位生存期為275 d，優(yōu)于Shyr等［13］報道的未處理APS的2.7個月。且本組大部分患者門靜脈均有栓子。

盡管本研究未對患者門靜脈的壓力進行量化測量，但栓塞后門靜脈的血流方向均變?yōu)橄蚋畏较?，提示門靜脈壓力明顯降低。有鑒于此，臨床上患者的門靜脈高壓相關(guān)癥狀也得以減輕，如頑固性腹水和胃底靜脈曲張等。在我們的研究中，患者術(shù)后Child-Pugh評分的改善，主要得益于患者腹水的減輕。與文獻報道的栓塞APS后門靜脈壓力減輕致相關(guān)臨床癥狀改善一致［18-19］。

由于APS供血動脈大多數(shù)同時供應(yīng)腫瘤，因此在栓塞APS的同時也切斷了腫瘤的血供。如果栓塞APS后，還存有其他的供瘤動脈，則行常規(guī)TACE。由于晚期腫瘤不能完全治愈，因此本組病例APS的高復(fù)發(fā)率也歸因于殘存腫瘤的生長導(dǎo)致瘺的新供血動脈的生成。

需要注意的是，NBCA膠的栓塞操作需要有經(jīng)驗的介入醫(yī)師。因為栓塞過程中需要超選擇插管，膠的濃度選擇也需要結(jié)合術(shù)者的經(jīng)驗和瘺的嚴重程度。過度栓塞會造成異位栓塞或粘管而不宜拔出。

本研究中所有患者均未出現(xiàn)包括肝功能衰竭等嚴重并發(fā)癥，提示采用NBCA膠栓塞合并有重度APS的HCC患者安全、有效。奈病例數(shù)相對較少，且未進行設(shè)置對照組研究，未來還需要更大樣本的隨機對照研究來證實我們的結(jié)論。

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