林慧中，林 濤，陳 慧

（1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科，福建 福州 350004；2.福建醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，福建 福州 350004；3.福建省立醫(yī)院心內(nèi)科，福建 福州 350003）

CYP11B2基因多態(tài)性與缺血性腦卒中關(guān)聯(lián)性的Meta分析

林慧中1，林 濤2，陳 慧3

（1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科，福建 福州 350004；2.福建醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，福建 福州 350004；3.福建省立醫(yī)院心內(nèi)科，福建 福州 350003）

目的：對(duì)醛固酮合成酶基因CYP11B2的（－344C／T）基因位點(diǎn)多態(tài)性與缺血性腦卒中（IS）的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行Meta分析，為IS的治療提供依據(jù)。方法：聯(lián)合檢索1990－2012年中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed和Cochrane Collaboration Database電子數(shù)據(jù)庫(kù)。采用RevMan 5.0軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，并進(jìn)一步進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)、敏感性分析和偏倚評(píng)估。結(jié)果：共納入6篇相關(guān)文獻(xiàn)。IS組與對(duì)照組TT／（TT＋CC）合并OR（95%CI）值為1.51（1.06，2.16，P＜0.05）。大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中（LAA）組與對(duì)照組 TT／（TT＋CC）合并OR（95%CI）值為1.85（1.11，3.08，P＜0.05）；多發(fā)腔隙性腦卒中或小動(dòng)脈閉塞性腦卒中（MLI）組與對(duì)照組TT／（TT＋CC）合并OR（95%CI）值為2.46（1.21，4.99，P＜0.05）。結(jié)論：CYP11B2基因TT基因型與IS有關(guān)聯(lián)性，TT基因型與LAA和 MLI亦有關(guān)聯(lián)性，提示CYP11B2基因可能為IS的遺傳候選基因。

醛固酮合成酶；缺血性腦卒中；基因多態(tài)性；Meta分析

醛固酮合成酶基因（CYP11B2基因）編碼的醛固酮合酶是醛固酮合成的關(guān)鍵酶，在高血壓、心力衰竭和心腦血管疾病發(fā)生發(fā)展中起著十分重要的作用。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于CYP11B2（－344C／T）基因多態(tài)性與缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）關(guān)系的研究較多，但結(jié)論不一。Saidi等［1］和 Munshi等［2］研究顯示：CYP11B2基因的TT基因型與IS有關(guān)聯(lián)性，而B(niǎo)renner等［3］的研究結(jié)果則顯示其無(wú)關(guān)聯(lián)。Tu等［4］的研究顯示相反的結(jié)果。本研究應(yīng)用Meta分析方法，對(duì)已發(fā)表的CYP11B2（－344C／T）基因位點(diǎn)多態(tài)性與IS關(guān)聯(lián)性的病例對(duì)照研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述，旨在定量評(píng)價(jià)二者之間的關(guān)系，提供一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 聯(lián)合檢索1990－2012年中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed和Cochrane Collaboration Database電子數(shù)據(jù)庫(kù)，以“CYP11B2、基因多態(tài)性、醛固酮合成酶、腦梗死、 缺 血 性 腦 卒 中、stroke、ischemic cerebrovascular disease、cerebral infarction”為檢索詞在文獻(xiàn)題名、摘要和關(guān)鍵詞中檢索符合要求的文獻(xiàn)。末次檢索時(shí)間為2012年9月15日。

1.2 文獻(xiàn)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類(lèi)型均為病例對(duì)照研究；②對(duì)照組與病例組研究對(duì)象的人口學(xué)特征相似；③病例組患者均行頭顱CT或MRI確診；④根據(jù)1993年TOAST診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，對(duì)IS進(jìn)行病因?qū)W分型：大動(dòng)脈粥樣硬化性腦卒中（1arge－artery atherosclerosis，LAA）、心源性腦栓塞（cardioembolism，CE）、多發(fā)腔隙性腦卒中或小動(dòng)脈閉塞性腦卒中（multiple lacunar infarctions，MLI）、 其 他 原 因 腦 卒 中 （stroke of other determined etiology，SOD）和不明原因性腦卒中（stroke of undetermined etiology，SUD）； ⑤ 有OR值或通過(guò)數(shù)據(jù)可以計(jì)算出OR值；⑥文中報(bào)告數(shù)據(jù)完整或根據(jù)報(bào)告結(jié)果能推算出分析所需要的數(shù)據(jù)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)于重復(fù)發(fā)表、重復(fù)收錄的同一樣本人群的文獻(xiàn)，只選擇其中數(shù)據(jù)最完整、質(zhì)量最好的1篇；②數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 病例組IS患者病例診斷明確，對(duì)照組研究對(duì)象為非腦血管疾病的住院病例或健康人群，且基因型分布符合Hardy－Weinberg遺傳平衡定律。

1.4 敏感性分析 選用不同的效應(yīng)模型、剔除異質(zhì)性的文獻(xiàn)等從不同角度進(jìn)行敏感性分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對(duì)各研究的基因型分布進(jìn)行Hardy－Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn)。采用 Meta分析軟件包RevMan 5.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以O(shè)R和95%CI表示，設(shè)α＝0.05。同時(shí)采用I2定量分析異質(zhì)性大小，其檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α＝0.05，即如果I2＜50時(shí)，認(rèn)為各研究結(jié)果之間無(wú)顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（FEM）的Peto法進(jìn)行定量合并分析；當(dāng)I2≥50時(shí)認(rèn)為研究結(jié)果間存在顯著異質(zhì)性，采用基于隨機(jī)效應(yīng)模型（REM）的Inverse Variance（IV）法進(jìn)行合并分析。采用RevMan 5.0統(tǒng)計(jì)軟件繪制漏斗圖，若漏斗圖不對(duì)稱(chēng)，計(jì)算失安全系數(shù)以評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn) 檢索到有關(guān)CYP11B2基因多態(tài)性與IS關(guān)聯(lián)性的文獻(xiàn)共13篇，通過(guò)閱讀題目、摘要和全文，根據(jù)本研究文獻(xiàn)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步對(duì)文章質(zhì)量進(jìn)行篩選，剔除文獻(xiàn)如下：同一研究重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)3篇，研究對(duì)象為高血壓并發(fā)IS患者文獻(xiàn)2篇，樣本量過(guò)少（病例組42例）且研究對(duì)象亦為高血壓并發(fā)IS文獻(xiàn)1篇，對(duì)照組研究對(duì)象基因頻數(shù)分布不符合Hardy－Weinberg遺傳平衡定律文獻(xiàn)1篇。共剔除7篇文獻(xiàn)。本研究最終納入CYP11B2基因多態(tài)性與IS關(guān)聯(lián)性的病例對(duì)照研究共6篇［1－4，6－7］，其中2篇文獻(xiàn)不僅研究IS，而且進(jìn)一步研究了IS的各種亞型，2篇文獻(xiàn)只研究IS（其中1篇包括2個(gè)獨(dú)立的研究），1篇文獻(xiàn)只研究LAA，1篇文獻(xiàn)只研究MLI。關(guān)于CYP11B2基因多態(tài)性與IS關(guān)聯(lián)性的文獻(xiàn)有4篇（共5個(gè)研究）［1－4］，關(guān)于 CYP11B2基因多態(tài)性與 LAA 關(guān)聯(lián)性的文獻(xiàn)有3篇［1－2，6］，關(guān)于 CYP11B2基因多態(tài)性與 MLI的關(guān)聯(lián)性的文獻(xiàn)有3篇［1－2，7］，其他亞型（如SOD、SUD等）因相關(guān)文獻(xiàn)太少，本研究未予進(jìn)一步分析。納入的6篇文獻(xiàn)（共7個(gè)研究）基本情況見(jiàn)表1。IS及其亞型與對(duì)照組CYP11B2（－344C／T）基因型分布情況見(jiàn)表2～4。并對(duì)其進(jìn)行Hardy－Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn)，結(jié)果顯示均符合遺傳平衡定律（P＞0.05）。

2.2 異質(zhì)性檢驗(yàn) IS與CYP11B2基因關(guān)聯(lián)性：TT／（TT＋CC）基因型頻數(shù)的OR值Q檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為75.45，P＜0.01，I2＝91%，各研究存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。LAA與CYP11B2基因關(guān)聯(lián)性：TT／（TT＋CC）基因型頻數(shù)的OR值Q 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為8，P＜0.05，I2＝75%，各研究存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。MLI與CYP11B2基因關(guān)聯(lián)性：TT／（TT＋CC）基因型頻數(shù)的OR值Q檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為11.39，P＜0.01，I2＝82%，各研究存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Tab.1 General characteristics of included literatures

表2 IS組與對(duì)照組研究對(duì)象CYP11B2基因型和等位基因頻數(shù)分布Tab.2 Distribution of genotypic and allelic frequencies of CYP11B2gene in subjects in IS and control groups

2.3 CYP11B2基因多態(tài)性與IS的關(guān)聯(lián)性 IS與CYP11B2基因關(guān)聯(lián)性分析：IS組與對(duì)照組TT／（TT＋CC）OR 值 （95%CI）為1.51 （1.06，2.16），Z＝2.28，P＜0.05。表明攜帶TT基因型與IS有關(guān)聯(lián)。IS亞組與CYP11B2基因關(guān)聯(lián)性分析：LAA組與對(duì)照組TT／（TT＋CC）合并OR值 （95%CI）為1.85 （1.11，3.08），Z＝2.36，P＜0.05；MLI組與對(duì)照組TT／（TT＋CC）OR值 （95%CI）為2.46 （1.21，4.99），Z＝2.49，P＝0.01。表明攜帶TT基因型與LAA和MLI有顯著關(guān)聯(lián)。見(jiàn)圖1～3。

表3 LAA組與對(duì)照組研究對(duì)象CYP11B2基因型和等位基因頻數(shù)分布Tab.3 Distribution of genotypic and allelic frequencies of CYP11B2gene in subjects in LAA and control groups

表4 MLI與對(duì)照組研究對(duì)象CYP11B2基因型和等位基因頻數(shù)分布Tab.4 Distribution of genotypic and allelic frequencies of CYP11B2gene in subjects in MLI and control groups

圖1 CYP11B2基因TT／（TC＋CC）基因型與IS關(guān)聯(lián)性的Meta分析Fig.1 Meta－analysis on the relationship between CYP11B2gene TT／（TT＋CC）genotype and IS

圖2 CYP11B2基因TT／（TC＋CC）基因型與LAA關(guān)聯(lián)性的Meta分析Fig.2 Meta－analysis on the relationship between CYP11B2gene TT／（TT＋CC）genotype and LAA

圖3 CYP11B2基因TT／（TC＋CC）基因型與MLI關(guān)聯(lián)性的Meta分析Fig.3 Meta－analysis on the relationship between CYP11B2gene TT／（TT＋CC）genotype and MLI

2.4 發(fā)表偏倚與敏感性分析 對(duì)IS組CYP11B2基因TT基因型與IS有關(guān)聯(lián)性這一結(jié)果進(jìn)行發(fā)表偏倚和敏感性分析，繪制漏斗圖 （圖4），漏斗圖的分布不對(duì)稱(chēng)，進(jìn)一步計(jì)算P＝0.05時(shí)的失安全系數(shù) （Nfs0.05） ［Nfs0.05＝ （∑Z／1.64）2－K］以評(píng)估發(fā)表偏倚。經(jīng)計(jì)算，IS組的失安全系數(shù)為61（超過(guò)納入文獻(xiàn)篇數(shù)的10倍），說(shuō)明發(fā)表偏倚較小。改變模型，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，合并 OR （95%CI）值為 1.38 （1.23，1.56），P＜0.000 01；去掉權(quán)重最大的1篇文獻(xiàn)［4］后，重新進(jìn)行Meta分析，合并OR（95%CI）值為1.68 （1.11，2.55），P＜0.05；Brenner等［3］的研究中對(duì)照組研究對(duì)象為住院患者，其他研究的對(duì)照組研究對(duì)象基本上均為健康人群，去掉該篇文獻(xiàn)后，重新進(jìn)行 Meta分析，合并OR （95%CI）值為1.68 （1.11，2.55），P＜0.05。經(jīng)敏感性分析，未改變之前的結(jié)論，說(shuō)明結(jié)果穩(wěn)定性較好。

3 討 論

IS是各種原因引起的腦部血液供應(yīng)障礙，使局部腦組織發(fā)生不可逆性的損害，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死。LAA是腦大動(dòng)脈粥樣硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的腦梗死；MLI是在高血壓、動(dòng)脈硬化的基礎(chǔ)上，腦深部的微小動(dòng)脈發(fā)生閉塞。LAA和MLI是IS的2個(gè)常見(jiàn)亞型。CYP11B2基因的－344T／C突變位于CYP11B2基因類(lèi)固醇生成轉(zhuǎn)錄因子1 （SF－1）結(jié)合區(qū)，該變異影響醛固酮（ALD）的合成分泌。ALD的過(guò)度分泌可使體內(nèi)水、電解質(zhì)平衡失調(diào)，水、鈉潴留，血容量增加，內(nèi)皮功能障礙，使血管平滑肌肥大、增殖，管壁增厚。Balkestein 等［8］研究發(fā)現(xiàn)：攜帶 CYP11B2－344T等位基因和ACE基因D等位基因與人群的大動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度相關(guān)。Sharma等［9］相關(guān)分析顯示：CYP11B2基因多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣斑塊有關(guān)，Oberleithner等［10－11］研究顯示：CYP11B2基因 TT型可導(dǎo)致小動(dòng)脈彈性指數(shù) （C2）減退，可能與TT型者有較高的ALD合成酶活性有關(guān)。另外一些研究［12－14］也顯示：CYP11B2基因與血漿 ALD水平和血壓水平有關(guān)聯(lián)：TT和CT基因型者的血漿ALD水平高于CC基因型者；TT基因型或攜帶T等位基因者血漿ALD水平及 （或）血壓水平增高。一項(xiàng)Meta分析［15］顯示：攜帶C等位基因的人患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)低于攜帶TT等位基因的人。這些研究表明：CYP11B2基因－344T／C多態(tài)性通過(guò)影響ALD的合成分泌，從而在血壓、動(dòng)脈彈性和粥樣斑塊等方面產(chǎn)生影響，導(dǎo)致IS的發(fā)生。

本研究應(yīng)用Meta分析方法，采用TT／（CC＋CT）比較模型對(duì)收集的病例對(duì)照研究結(jié)果進(jìn)行分析，得出陽(yáng)性結(jié)果：IS組與對(duì)照組TT／（TT＋CC）的合并 OR 值 （95%CI）為1.51 （1.06，2.16）；LAA組與對(duì)照組TT／（TT＋CC）的合并OR值 （95%CI）為1.85 （1.11，3.08）；MLI組與對(duì)照組TT／（TT＋CC）的合并OR值（95%CI）為2.46 （1.21，4.99），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CYP11B2基因多態(tài)性與IS有關(guān)聯(lián)，IS亞組分析顯示：CYP11B2基因TT基因型與LAA和MLI的發(fā)生亦存在關(guān)聯(lián)性，且似乎關(guān)聯(lián)性更密切。本研究結(jié)果顯示：CYP11B2基因－344T／C多態(tài)性TT基因型可能為IS的危險(xiǎn)因素。本研究為IS與CYP11B2基因－344T／C多態(tài)性的關(guān)聯(lián)性研究提供了客觀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究納入的文獻(xiàn)存在異質(zhì)性，分析可能的來(lái)源：①入選的病例的基線水平存在一定的差別 （如種族、年齡、對(duì)照人群的選擇和匹配等）；②樣本量的差異；③入選病例的排除標(biāo)準(zhǔn)有差異。對(duì)IS組的Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，采用固定效應(yīng)模型，去除樣本量大的研究及對(duì)照組非健康人群的研究后，未改變之前的結(jié)果。進(jìn)一步對(duì)IS的2個(gè)主要亞型 （LAA和MLI）進(jìn)行亞組分析，亦得出陽(yáng)性結(jié)果，說(shuō)明結(jié)果的穩(wěn)定性較好。

本研究亦存在一定的局限性：①目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于CYP11B2基因多態(tài)性與IS的研究較少，故限制了樣本量，這在一定程度上對(duì)結(jié)果有影響，尤其是在亞組分析時(shí)，入選的文獻(xiàn)篇數(shù)不多，可能更容易得出陽(yáng)性的結(jié)果；②本研究包括了不同種族，但由于種族遺傳背景的差異，故也對(duì)結(jié)果有所影響；③本研究只檢索了以中文和英文發(fā)表的文獻(xiàn)，對(duì)于以其他語(yǔ)言發(fā)表的文獻(xiàn)未涵蓋。

IS是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的復(fù)雜性疾病，因此IS的遺傳學(xué)研究必須重視遺傳因素與環(huán)境因素的交互作用。未來(lái)仍需更多設(shè)計(jì)合理的大樣本研究，進(jìn)一步明確兩者之間的關(guān)聯(lián)性。

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Association between CYP11B2gene polymorphisms and ischemic stroke：a Meta－analysis

LIN Hui－zhong1，LIN Tao2，CHEN Hui3
（1.Department of Cardiovascular Medicine，Union Hospital，F(xiàn)ujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350004，China；2.Department of Epidemiology and Health Statistics，School of Public Health，F(xiàn)ujian University，F(xiàn)uzhou 350004，China；3.Department of Cardiovascular Medicine，F(xiàn)ujian Provincial Hospital，F(xiàn)uzhou 350003，China）

Objective To investigate the association between aldosterone synthase CYP11B2 （－344C／T）gene polymorphism and ischemic stroke （IS）by Meta－analysis and to provide evidence for the treatment of IS.Methods Case－control studies on the association between CYP11B2gene polymorphism and IS from 1990to 2012 were collected from China national knowledge internet，Chinese biological medicine disk，Vip fulltext database，Wanfang fulltext database，PubMed and Cochrane Collaboration Database.Meta－analysis was carried out after strict screening.Heterogeneity test，sensitivity analysis and publication bias assessment were also performed.Results A total of 6studies were included.In IS group，the pooled OR（95%CI）of TT／（TT＋CC）genotype was 1.51（1.06，2.16，P＜0.05）.In large artery atherosclerotic stroke LAA group，the pooled OR（95%CI）of TT／（TT＋ CC）genotype was 1.85（1.11，3.08，P＜0.05）.In multiple lacunar stroke（MLI）group，the pooled OR（95%CI）of TT／（TT＋ CC）genotype was 2.46（1.21，4.99，P＜0.05）.Conclusion The TT genotype of CYP11B2gene is associated with IS，and TT genotype is also associated with LAA and MLI，which indicats that CYP11B2gene is possiblely the candidate gene of IS.

CYP11B2；ischemic stroke；gene polymorphism；Meta－analysis

R734.3

A

1671－587Ⅹ（2013）03－0578－06

10.7694／jldxyxb20130332

2012－10－21

福建省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目資助課題 （C0420003）

林慧中 （1981－），女，福建省福州市人，醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，主要從事心腦血管病的基礎(chǔ)、臨床和循證醫(yī)學(xué)的研究。

陳 慧 （Tel：0591－87557768，E－mail：chen.hui＠m(xù)edmail.com.cn）