邴 雪，高 衛(wèi)，李明燕，

(1濰坊醫(yī)學(xué)院，山東濰坊261053;2濟南市中心醫(yī)院;3泰山醫(yī)學(xué)院)

近年來，我國肺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，約80%為非小細胞肺癌(NSCLC)。大約1/3的NSCLC患者就斷時已經(jīng)為晚期，失去手術(shù)機會，故化療成為其治療的主要手段之一［1］。目前，NSCLC的化療首選藥物有長春瑞濱、吉西他濱、紫衫醇、多西他賽等。2009年6月～2011年2月，我們采用了培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC，取得較好療效?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期濟南市中心醫(yī)院收治的NSCLC患者93例，經(jīng)病理或細胞學(xué)證實為腺癌。入選患者近1個月均未接受過放、化療，血常規(guī)、肝腎功能無異常，Karnosky評分均≥60分，預(yù)測生存期＞3個月。隨機將患者分為培美曲塞聯(lián)合順鉑組(Ⅰ組)45例、多西他賽聯(lián)合順鉑組(Ⅱ組)48例。其中，Ⅰ組男30例、女15例，年齡36～72歲、平均53歲，TNM分期:Ⅱ期4例、Ⅲ期21例、Ⅳ期20例;Ⅱ組男31例、女17例，年齡35～73歲、平均54歲，TNM分期:Ⅱ期5例、Ⅲ期22例、Ⅳ期21例。兩組臨床資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 Ⅰ組:注射用培美曲塞二鈉500 mg/m2，d1，靜脈輸入時間 ＞10 min;順鉑 75 mg/m2，分3 d給藥;地塞米松4 mg/次，2次/d，治療前1 d、給藥當(dāng)天和給藥后1 d，連服3 d;葉酸片400μg/次，1次/d，第1次在注射用培美曲塞二鈉前7 d口服，每天1次、至少5 d，治療過程中連續(xù)服用葉酸至最后1次注射用培美曲塞二鈉后21 d;維生素B121 000μg肌注，在第1次給予注射用培美曲塞二鈉前7 d用藥，之后每9周注射1次，可在使用注射用培美曲塞二鈉的同天肌注。Ⅱ組:多西他賽75 mg/m2，d1，加入250 mL生理鹽水中靜滴＞60 min;順鉑75 mg/m2，分3 d給藥;地塞米松 8 mg/次，2 次/d，治療前1 d、給藥當(dāng)天和給藥后1 d，連服3 d。21 d為1個療程，均治療4個療程。

1.2.2 療效評定 治療4個療程后，按RECIST評價標(biāo)準，近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，以CR+PR計算總有效率(RR)。毒性反應(yīng)標(biāo)準參照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)標(biāo)準，分為0～Ⅳ度。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以百分數(shù)表示，比較采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床近期療效比較 Ⅰ組PR 20例，SD 23例，PD 2例，RR 為44.4%;Ⅱ組 PR 21例，SD 24例，PD 3例，RR為43.75%。兩組總有效率比較P＞0.05。隨訪至2013年1月，Ⅰ組中位生存期為11.6個月，1年生存率為45.2%;Ⅱ組中位生存期為10.4個月，1年生存率為44.1%。兩組中位生存期及1年生存率比較P均＞0.05。

2.2 兩組毒性反應(yīng)比較 兩組主要毒性反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)及脫發(fā)。Ⅰ組Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少發(fā)生率(6.66%)顯著低于Ⅱ組(20.83%)(P＜0.05)，其余毒性反應(yīng)發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05)。大部分患者經(jīng)過對癥治療后可恢復(fù)正常，不影響化療;個別患者骨髓抑制嚴重，化療時間適當(dāng)延后或應(yīng)用粒細胞集落刺激因子后按時完成化療。兩組毒性反應(yīng)發(fā)生情況見表1。

3 討論

表1 兩組毒性反應(yīng)發(fā)生情況［例(%)］

多西他賽又稱多烯紫杉醇，是紫杉醇半合成衍生物，臨床抗瘤譜較紫杉醇廣，主要通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)起到抗腫瘤作用。多西他賽可與游離的微管蛋白結(jié)合，促進微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時抑制其解聚，從而抑制細胞的有絲分裂。Fossella等［2］研究表明，多西他賽聯(lián)合鉑類治療NSCLC的有效率為32%，中位生存期為11.3個月，1年生存率為46%，比長春瑞濱聯(lián)合順鉑組有更高的生存率和緩解率。因此，2003年美國食品與藥物管理局(FDA)批準多西他賽聯(lián)合鉑類藥物成為新的一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的方案。本研究中，多西他賽聯(lián)合順鉑作為對照組治療NSCLC的中位生存期為10.4個月，1年生存率為44.1%，與文獻報道一致。

培美曲塞是一種新型多靶點抗葉酸化療藥物，其主要作用機制為阻斷DNA復(fù)制以及細胞分裂所需的胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶、二氫葉酸還原酶，使細胞分裂停止于S期，影響腫瘤細胞DNA和RNA的合成，從而抑制腫瘤細胞的生長，對包括 NSCLC在內(nèi)的多種腫瘤具有活性［3］。2004年2月5日FDA批準，培美曲塞與順鉑聯(lián)合化療作為不能手術(shù)的惡性胸膜間皮細胞瘤標(biāo)準治療。同年8月，F(xiàn)DA再次批準，培美曲塞可作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的二線治療藥物。FDA于2008年9月30日又正式批準增加培美曲塞的適應(yīng)證，允許其與順鉑聯(lián)用作為局部惡化和轉(zhuǎn)移并伴有非鱗狀組織學(xué)特性的NSCLC的一線治療方案。而培美曲塞與鉑類藥物聯(lián)合治療晚期NSCLC的Ⅱ期臨床研究表明，該方案的療效與其他常用的含鉑類藥方案相似，而毒性反應(yīng)的發(fā)生率則明顯降低［4～6］。多項研究［7～9］報道，培美曲塞不良反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)和中性粒細胞降低，經(jīng)葉酸和維生素B12治療后明顯減少，且癥狀多較輕微。近期國內(nèi)外臨床研究也證實，培美曲塞對非鱗狀NSCLC有較好療效且毒性反應(yīng)輕微，在一線治療及維持治療中占重要地位［10～12］。

本研究結(jié)果顯示，兩組總有效率、中位生存期及1年生存率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;兩組毒性反應(yīng)主要為骨髓抑制、消化道反應(yīng)及脫發(fā)等，除Ⅰ組Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少發(fā)生率顯著低于Ⅱ組外，其余毒性反應(yīng)發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑與多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC的療效相當(dāng)，但培美曲塞組的白細胞減少相對較輕。因此，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC安全、有效，可作為NSCLC臨床一線化療方案。

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