蘇翔宇，程 璐，鄧雨霞，陳燕平，李蘇宜，劉 琳

(1東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院，南京210009;2江蘇省中醫(yī)院)

在惡性腫瘤治療過(guò)程中，常見(jiàn)粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱(FN)并發(fā)癥，其發(fā)生率為25% ～40%［1］。臨床上約50%的FN患者伴感染，因而其抗腫瘤療效差、生存質(zhì)量低，感染甚至可直接造成患者死亡［2］。FN伴感染常缺乏典型的癥狀、體征，加之腫瘤熱、藥物性發(fā)熱等因素干擾，易致感染診斷困難［3］;且發(fā)熱早期經(jīng)驗(yàn)性使用廣譜抗菌藥對(duì)感染控制的危害極大。因此，早期識(shí)別惡性腫瘤FN伴感染對(duì)及時(shí)準(zhǔn)確地采取治療非常重要。本文收集10篇血清降鈣素原(PCT)診斷成人惡性腫瘤FN伴感染的文獻(xiàn)，通過(guò)Meta分析方法，對(duì)血清PCT診斷成人惡性腫瘤FN伴感染的臨床價(jià)值進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①英文文獻(xiàn)中的回顧性或前瞻性臨床研究;②研究對(duì)象為成人惡性血液腫瘤或?qū)嶓w瘤FN患者;③感染患者有細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果，或符合臨床較公認(rèn)的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)、病原學(xué)檢查的診斷標(biāo)準(zhǔn);④從原始文獻(xiàn)中提取，或通過(guò)計(jì)算獲得PCT診斷FN伴感染患者的真陽(yáng)性值(TP)、假陽(yáng)性值(FP)、真陰性值(TN)、假陰性值(FN)、敏感度(SEN)、特異度(SPE)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)、陰性預(yù)測(cè)值(NPV)、陽(yáng)性似然比(PLR)、陰性似然比(NLR)、診斷優(yōu)勢(shì)比(DOR)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非英文文獻(xiàn);②未公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn);③含有兒童惡性腫瘤FN的文獻(xiàn);④惡性腫瘤非FN文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索方法 檢索 Cochrane Library、Medline、Embase全文數(shù)據(jù)庫(kù)。文獻(xiàn)研究時(shí)間為1989年1月～2012年3月，不用手工檢索文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)處理方法 由兩位研究者分別檢索，閱讀文題和摘要，對(duì)可能納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)獲取全文再次評(píng)價(jià)。如有疑問(wèn)，通過(guò)協(xié)商解決或與原作者聯(lián)系討論解決。提取資料包括:第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、研究人群、FN伴感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)(參考標(biāo)準(zhǔn))、PCT檢測(cè)方法、截?cái)嘀?、SEN及SPE等指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 以Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的診斷試驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具(QUADAS)標(biāo)準(zhǔn)作為診斷試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，共11項(xiàng)［4］，由兩位研究者進(jìn)行評(píng)價(jià)。如有分歧，通過(guò)討論決定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 Revman5.1、MetaDiSc1.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。異質(zhì)性分析:先行閾值效應(yīng)分析，如存在異質(zhì)性，則僅作sROC圖和計(jì)算Q指數(shù)。采用χ2或Cochrane-Q檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，用I2評(píng)估異質(zhì)性大小，I2＜25%為低度異質(zhì)性，25% ＜I2＜50%為中度異質(zhì)性，I2＞50%為高度異質(zhì)性。如存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)準(zhǔn)確性指標(biāo)進(jìn)行分析;反之，采用固定效應(yīng)模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。采用MetaDiSc1.4統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算總的 SEN、SPE、PLR、NLR、DOR 及 sROC的曲線下面積(AUC)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 本文共檢索文獻(xiàn)390篇，排除不相關(guān)文獻(xiàn)、非原始研究后，最終納入合格文獻(xiàn)10篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的一般情況 10篇文獻(xiàn)共計(jì)FN患者1 014例，其中感染組418例，未感染組596例;6篇報(bào)道440例惡性血液系統(tǒng)腫瘤患者，3篇報(bào)道470例惡性血液系統(tǒng)腫瘤及實(shí)體瘤患者，1篇報(bào)道104例實(shí)體瘤患者。納入文獻(xiàn)的研究背景及基本特征見(jiàn)表1。PCT檢測(cè)方法:9篇文獻(xiàn)采用半自動(dòng)定量免疫化學(xué)發(fā)光法(LUMITest)檢測(cè) PCT，1篇方法不詳。樣本抽血時(shí)間:8篇抽血檢測(cè)PCT的時(shí)間在發(fā)熱時(shí)，2篇在發(fā)熱0.5 h后。10篇均在抽取PCT血樣時(shí)同步留取血、痰、尿、分泌物等培養(yǎng)。PCT截取值:8篇PCT截取值為 0.5 ～0.6 ng/mL，2 篇為 1.0 ～1.3 ng/mL。納入文獻(xiàn)的診斷試驗(yàn)參數(shù)信息見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

表1 10篇文獻(xiàn)的研究背景及基本特征

表2 10篇文獻(xiàn)的診斷試驗(yàn)參數(shù)

2.3.1 異質(zhì)性檢驗(yàn) 使用Meta-DiSc1.4統(tǒng)計(jì)軟件繪制sROC曲線平面圖，檢驗(yàn)有無(wú)閾值效應(yīng)，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)sROC曲線呈“肩臂”狀分布，提示不存在閾值效應(yīng)，進(jìn)一步計(jì)算敏感度對(duì)數(shù)與(1－特異度)對(duì)數(shù)的Spearman相關(guān)系數(shù)為0.576(P ＞0.05)，表明不存在閾值效應(yīng)。使用Revman5.1統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)10項(xiàng)研究并行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果I2為4%(P＞0.05)，提示各項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型對(duì)準(zhǔn)確性指標(biāo)進(jìn)行分析。

2.3.2 Meta分析結(jié)果 PCT診斷FN感染的匯總SEN 為 0.51(95%CI:0.46 ～ 0.56);SPE 為 0.84(95%CI:0.81 ～ 0.87);PLR 為 3.39(95%CI:2.66 ～4.32);NLR 為 0.58(95%CI:0.52 ～0.65);診斷比值比為 6.24(95%CI:4.51 ～8.65);sROC的AUC 為0.774 8 ±0.020 0，Q 指數(shù)為0.714 2 ±0.017 0。

3 討論

FN是惡性腫瘤治療中常見(jiàn)的并發(fā)癥，約半數(shù)以上患者伴有感染。感染是惡性腫瘤患者的主要死亡原因之一，盡早識(shí)別感染并合理規(guī)范使用抗生素是目前臨床難題之一。由于臨床常用的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比值、高敏C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率診斷惡性腫瘤FN伴感染的SPE較差［15］，故尋找迅速有效的診斷FN伴感染的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)十分必要。

PCT是降鈣素前體蛋白質(zhì)，正常生理狀態(tài)下PCT由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生、分泌，不釋放入血，故健康人血中幾乎檢測(cè)不到。PCT在細(xì)菌毒素和炎性細(xì)胞因子刺激下產(chǎn)生，對(duì)局部感染或病毒感染反應(yīng)不明顯，不易受腫瘤、慢性炎癥或自身免疫性疾病影響。全身性炎癥反應(yīng)早期(2 h后)血清PCT即升高，6～12 h明顯升高，24 h達(dá)高峰。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，PCT診斷細(xì)菌性感染的SEN及SPE均高于其他炎癥標(biāo)記物，故認(rèn)為PCT是診斷細(xì)菌感染的特異性標(biāo)志物［18］。

本研究Meta分析發(fā)現(xiàn)，PCT在診斷成人惡性腫瘤 FN 并感染的 SEN、SPE 分別為 0.51、0.84，提示PCT在鑒別感染與非感染方面誤診率低。診斷比值比表示診斷試驗(yàn)的結(jié)果與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度，其數(shù)值越大，表示該診斷試驗(yàn)判別是否患病的概率越高;診斷比值比等于1，表示該診斷試驗(yàn)無(wú)法判別患者與非患者。本研究發(fā)現(xiàn)，匯總的診斷比值比為6.24。sROC AUC是衡量某一診斷方法準(zhǔn)確性的指標(biāo)，AUC越接近1，說(shuō)明診斷效果越好;AUC在0.50～0.70 時(shí)診斷準(zhǔn)確性較低，0.71 ～0.90 時(shí)診斷準(zhǔn)確性中等，＞0.9時(shí)診斷準(zhǔn)確性較高。本研究發(fā)現(xiàn)，PCT診斷FN并感染的AUC為0.774 8，提示PCT診斷FN并感染的診斷準(zhǔn)確性為中等。既往的Meta分析研究［16］發(fā)現(xiàn)，PCT診斷非惡性腫瘤患者細(xì)菌感染的SEN約88%、SPE約81%，本研究與文獻(xiàn)相似，但SEN明顯優(yōu)于惡性腫瘤FN并感染患者。推測(cè)造成上述差異的原因:①感染病原譜變異:據(jù)國(guó)際抗菌藥物組織1985～2000年的資料顯示，近10年FN患者體內(nèi)的病原體發(fā)生了變化，由G－細(xì)菌為主轉(zhuǎn)向以G+細(xì)菌為主;其原因可能與經(jīng)常于深靜脈置管、廣泛使用三代頭孢與氟喹諾酮類藥物、大劑量化療引起黏膜炎有關(guān)［17］。多項(xiàng)研究證實(shí)，G－細(xì)菌感染患者的血清PCT明顯高于G+細(xì)菌感染患者［9］;可見(jiàn)，病原譜差異可影響患者的PCT水平，從而降低診斷SEN。②感染源差異:納入各項(xiàng)研究中的感染來(lái)源包括局部感染、某器官感染(肺、腸道、泌尿系等)、全身菌血癥等。已有研究明確，PCT診斷局部感染的SEN較低［18］;本文Meta分析研究并未排除局部感染患者，故直接影響了PCT的診斷SEN，使其診斷SEN降低。

本研究表明，PCT對(duì)成人惡性腫瘤FN并感染的診斷只有中度SEN和診斷準(zhǔn)確性，因其SPE較高，故目前用PCT診斷FN并感染有一定臨床意義，但須注意用PCT診斷FN并感染時(shí)務(wù)必結(jié)合患者的具體病情。

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