曹振華，黨 群，吳振軍，姜鐵民，李玉明

(1天津市南開(kāi)醫(yī)院，天津300100;2武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院)

發(fā)病年齡早的冠心病稱早發(fā)冠心病(男性＜55歲，女性＜65歲)，多表現(xiàn)為急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)，病情重，預(yù)后差，如何盡早確診一直是研究的重點(diǎn)。研究證實(shí)，高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)及尿酸(UA)與冠心病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，但單一因素尚不能獨(dú)立預(yù)測(cè)或診斷早發(fā)冠心病ACS(PCHDACS)，3個(gè)因素聯(lián)合分析或許對(duì)該病的診斷提供更有效的線索;另有研究證實(shí)，hs-CRP、Hcy、UA與冠心病患者的冠狀動(dòng)脈病變程度相關(guān)，在PCHDACS患者中是否也相關(guān)，均有待進(jìn)一步證實(shí)。2007年7～l2月，我們觀察了 PCHDACS患者血 hs-CRP、Hcy、UA水平變化，并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選病例來(lái)自天津市武警醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的PCHDACS住院患者64例(觀察組)，男39例、女 25例，年齡(50.88±5.44)歲;吸煙39例，高血壓37例，糖尿病13例;TC 為(4.74 ±1.17)mmol/L，TG 為(2.04 ±1.40)mmol/L，LDL 為(2.86 ± 0.74)mmol/L，HDL 為(1.04 ±0.27)mmol/L，空腹血糖(FBG)為(5.71 ±1.98);其中急性ST抬高心肌梗死18例，急性非ST抬高心肌梗死7例，不穩(wěn)定型心絞痛39例;冠狀動(dòng)脈單支病變42例，雙支病變16例，多支病變6例。對(duì)照組為同期住院的經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查排除冠心病者35例，男13例、女22例，年齡(52.6±6.74);吸煙8例，高血壓20例，糖尿病4例，TC為(4.82±0.80)mmol/L ，TG 為(2.04 ± 1.43)mmol/L ，LDL為(2.98 ± 0.48)mmol/L ，HDL 為(1.06 ± 1.04)mmol/L ，F(xiàn)BG 為(5.30±1.57)mmol/L 。兩組均排除嚴(yán)重心功能不全、嚴(yán)重瓣膜病、惡性腫瘤、急慢性感染性疾病、嚴(yán)重肝腎功能不全、痛風(fēng)，1個(gè)月內(nèi)曾做手術(shù)或受嚴(yán)重創(chuàng)傷者，以及其他免疫疾病患者。兩組除性別、吸煙外，其他資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)方法 于冠狀動(dòng)脈造影檢查前24 h，每例采空腹靜脈血5 mL，分裝入EDTA抗凝管;0.5 h內(nèi)離心，分離血漿和血細(xì)胞，－70℃凍存待測(cè)。用微粒子增強(qiáng)透射免疫比濁分析法測(cè)定hs-CRP，試劑盒購(gòu)自O(shè)rion Diagnosticaoy公司，在Hitachi911分析儀上完成。采用美國(guó)惠普HP1100型高效液相色譜儀及HP1046A熒光探測(cè)器測(cè)定血漿Hcy濃度。UA采用中生北控生物科技股份有限公司試劑盒檢測(cè)，在Hitachi7180全自動(dòng)生化分析儀上完成。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件。兩組計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn);多元非條件Logistic回歸模型用于檢驗(yàn)調(diào)整混雜因素后，分析 Hcy、UA及 hs-CRP與 PCHDACS的關(guān)系。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組外周血hs-CRP、Hcy、UA比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組外周血hs-CRP、Hcy、UA比較(ˉx±s)

2.2 PCHDACS危險(xiǎn)因素的多因素分析 在調(diào)整了其他危險(xiǎn)因素后，hs-CRP、男性為PCHDACS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

2.3 hs-CRP、Hcy、UA 對(duì) PCHDACS 的診斷價(jià)值Hs-CRP以3 mg/L、Hcy以15μmmol/L為界值，UA女性以357μmmol/L、男性以416μmmol/L為界值，其診斷PCHDACS陽(yáng)性分別為52、45、14例，敏感度分別為 81.2%、70.3%、21.9%;三者聯(lián)合檢測(cè)陽(yáng)性60例，敏感度為93.8%。三者聯(lián)合診斷敏感度高于單項(xiàng)診斷敏感度，P均＜0.05。

表2 PCHDACS危險(xiǎn)因素的多因素Logistic分析

2.4 hs-CRP、Hcy、UA 水平與冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系 結(jié)果顯示，外周血hs-CRP、Hcy、UA水平與冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)均無(wú)關(guān)(r分別為 －0.097、0.081、0.050，P 均 ＞0.05)。

3 討論

hs-CRP是一種由肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可作為冠心病發(fā)病和死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［1］，是人體非特異性炎癥反應(yīng)最敏感的標(biāo)志物之一。hs-CRP通過(guò)以下幾種效應(yīng)影響血管疾病的發(fā)生和斑塊的破裂，包括單核細(xì)胞的活化和趨化，炎癥因子的釋放增加，補(bǔ)體系統(tǒng)的活化，細(xì)胞外基質(zhì)重塑易化和脂質(zhì)相關(guān)效應(yīng)。因此，hs-CRP作為炎性標(biāo)志物直接促進(jìn)炎癥和動(dòng)脈硬化形成，且可改變斑塊結(jié)構(gòu)，促進(jìn)斑塊破裂［2］。有研究證實(shí)，hs-CRP也可產(chǎn)生于動(dòng)脈粥樣硬化組織局部的平滑肌細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞［3］。同時(shí)，hs-CRP在動(dòng)脈粥樣斑塊易損性的發(fā)生過(guò)程中有潛在的致病作用，血漿高濃度的CRP與薄纖維帽的形成有高度相關(guān)性［4］。虛擬組織學(xué)血管內(nèi)超聲(VH-IVUS)發(fā)現(xiàn)，hs-CRP和急性心肌梗死患者的動(dòng)脈粥樣斑塊易損性相關(guān)。這些研究提示，hs-CRP可能和ACS患者的動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性相關(guān)，并進(jìn)一步影響其疾病發(fā)展。而本研究也證實(shí)，觀察組血漿hs-CRP水平高于對(duì)照組，考慮到PCHDACS患者具有較明顯斑塊不穩(wěn)定的特點(diǎn)，斑塊的不穩(wěn)定性可導(dǎo)致hs-CRP升高。

Hcy是一種反應(yīng)性血管損傷的氨基酸，是冠心病的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子［5］。Hcy可通過(guò)增加氧自由基的生成、刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖、促進(jìn)血栓形成、促使血小板活化與聚集、誘導(dǎo)血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)等生物學(xué)途徑，造成血管內(nèi)皮功能紊亂，影響動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展［6］。Grassi等［7］調(diào)查 2 936 例早發(fā)冠心病患者，選取年齡＜50歲即出現(xiàn)急性冠脈事件的94個(gè)家族，通過(guò)檢測(cè)多個(gè)基因多態(tài)性及冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)同Hcy及纖維蛋白原可能是和遺傳性PCHDACS相關(guān);van等［8］發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于總血漿 Hcy，血漿游離Hcy與ACS患者預(yù)后有關(guān)，游離血漿Hcy＞4.11 mmol/L是ACS患者再發(fā)心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而總的血漿Hcy卻與ACS預(yù)后無(wú)關(guān)。血漿Hcy存在性別差異，男性Hcy水平明顯高于女性，可能與雌激素影響Hcy代謝有關(guān)，也可能與男女飲食差異或吸煙等有關(guān)［9］。本研究中觀察組男性較多，Hcy在多元回歸后未能成為獨(dú)立危險(xiǎn)因子，不排除性別影響。Hcy亦同高血壓、胰島素抵抗等相關(guān)，可能其危險(xiǎn)性與這些危險(xiǎn)因素相關(guān)。但仍有研究［10］認(rèn)為，Hcy能否作為ACS的危險(xiǎn)因素或生化標(biāo)志物仍存在很大爭(zhēng)議，一系列的通過(guò)干預(yù)降低Hcy的試驗(yàn)，未能證實(shí)其可降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);但是此類研究隨訪時(shí)間多＜5 a，且研究對(duì)象多合并嚴(yán)重的心血管疾患，需要更多的前瞻性試驗(yàn)去證實(shí)Hcy與ACS的關(guān)系。

UA可能通過(guò)促進(jìn)LDL-C的氧化和脂質(zhì)的過(guò)氧化，增加氧自由基生成、增加血小板聚集以及尿酸鹽結(jié)晶損傷動(dòng)脈內(nèi)膜等作用，可直接對(duì)動(dòng)脈硬化產(chǎn)生影響。UA作為體內(nèi)代謝終產(chǎn)物，可能還與其他代謝因素之間存在相互聯(lián)系和作用。高尿酸血癥是否為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前尚無(wú)一致意見(jiàn)。研究［11］發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥不是冠心病的危險(xiǎn)因素，而認(rèn)為高尿酸血癥對(duì)冠心病的影響是通過(guò)冠心病的其他危險(xiǎn)因素如高血壓、血脂、胰島素抵抗、肥胖等發(fā)揮作用，導(dǎo)致動(dòng)脈斑塊形成和血管壁細(xì)胞增生。Ndrepepa等［12］對(duì)行 5 124例行 PCI的 ACS患者進(jìn)行的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)UA每升高1 mg/dL，1年死亡風(fēng)險(xiǎn)增加12%;UA水平升高和ACS患者1年死亡率相關(guān)，是 ACS患者死亡獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Duran等［13］發(fā)現(xiàn)，高尿酸水平可預(yù)測(cè)不合并高血壓及糖尿病的ACS患者冠狀動(dòng)脈病變程度，但血UA不能作為冠心病獨(dú)立危險(xiǎn)因素;但在缺乏其他代謝異常因素存在時(shí)，血UA升高仍可能與冠心病發(fā)生有關(guān)。本研究中發(fā)現(xiàn)ACS組患者UA水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明UA和ACS有一定關(guān)聯(lián)，但未能發(fā)現(xiàn)UA為ACS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可這能與研究中患者多合并高血壓及糖尿病等危險(xiǎn)因素，通過(guò)與這些危險(xiǎn)因素的相互作用或獨(dú)立作用，進(jìn)而影響ACS。

冠狀動(dòng)脈病變狹窄程度不能代表炎癥反應(yīng)程度。PCHDACS患者多為單支病變，相對(duì)老年患者，冠狀動(dòng)脈病變狹窄程度不重，斑塊的不穩(wěn)定性可能更為嚴(yán)重，這些不穩(wěn)定的斑塊，導(dǎo)致血hs-CRP、UA、Hcy水平升高。本研究發(fā)現(xiàn)，PCHDACS患者血hs-CRP、UA、Hcy水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度不呈正相關(guān)，即冠狀動(dòng)脈狹窄程度并不決定PCHDACS患者的臨床表現(xiàn)。

已有研究表明，hs-CRP、Hcy、UA均可通過(guò)一定的發(fā)病機(jī)制影響ACS的發(fā)病和發(fā)展，然而單一因素對(duì)ACS的預(yù)測(cè)均不能達(dá)到令人滿意的敏感度以及較高的特異性。我們嘗試聯(lián)合3種因素，增加了對(duì)ACS預(yù)測(cè)的敏感度。本研究樣本量小，對(duì)照組為同期住院患者，多合并高血壓，血脂指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但這使得兩組的傳統(tǒng)危險(xiǎn)基本匹配，更加說(shuō)明了這3項(xiàng)指標(biāo)在PCHDACS中的作用。

［1］Silva D，de Lacerda AP.High-sensitivity C-reactive protein as a biomarker of risk in coronary artery disease［J］.Rev Port Cardiol，2012，31(11):733-745.

［2］Albert MA，Glynn RJ，Ridker PM.Effect of physical activity on serum C-reactive protein［J］.Am J Cardiol，2004，93(2):221-225.

［3］Rietzschel E，De Buyzere M.High-sensitive C-reactive protein:universal prognostic and causative biomarker in heart disease［J］.Biomark Med，2012，6(1):19-34.

［4］Calabro P，Willerson JT，Yeh ET.Inflammatory cytokines stimulated C-reactive protein production by human coronary artery smooth muscle cells［J］.Circulation，2003，108(16):1930-1932.

［5］Blom HJ，Smulders Y.Overview of homocysteine and folate metabolism.With special references to cardiovascular disease and neural tube defects［J］.JInherit Metab Dis，2011，34(1):75-81.

［6］Perna AF，Ingrosso D，Lombardi C，et al.Possible mechanisms of homocysteine toxicity［J］.Kidney Int，2003，84(Suppl):137-140.

［7］Grassi M，Assanelli D，Mozzini C，et al.Modeling premature occurrence of acute coronary syndrome with atherogenic and thrombogenic risk factors and gene markers in extended families［J］.J Thromb Haemost，2005，3(10):2238-2244.

［8］van OMG，Claessen BE，Clappers N，et al.Prognostic value of free plasma homocysteine levels in patients hospitalized with acute coronary syndrome［J］.Am JCardiol，2008，102(2):135-139.

［9］Milne RL，John EM，Knight JA，et al.The potential value of sibling controls compared with population controls for association studies of lifestyle-related risk factors:an examplefromthe Breast Cancer Family Registry［J］.Int JEpidemiol，2011，40(5):1342-1354.

［10］Smulders YM，Blom HJ.The homocysteine controversy［J］.J Inherit Metab Dis，2011，34(1):93-99.

［11］Feig DI，Kang DH，Johnson RJ.Uric acid and cardiovascular risk［J］.N Engl JMed，2008，359(17):1811-1821.

［12］Ndrepepa G，Braun S，Haase HU，et al.Prognostic value of uric acid in patients with acute coronary syndromes［J］.Am JCardiol，2012，109(9):1260-1265.

［13］Duran M，Kalay N，Akpek M，et al.High levels of serum uric acid predict severity of coronary artery disease in patients with acute coronary syndrome［J］.Angiology，2012，63(6):448-452.