劉鋼鐵，孫中厚，曾彩霞，高潤國

(濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261031)

支氣管哮喘是兒童最常見的慢性呼吸道疾病，近幾年來發(fā)病率逐年升高。哮喘是一種氣道變應(yīng)原性慢性炎癥性疾病，患者氣道具有對變應(yīng)原刺激的高反應(yīng)性。一些過敏原像是塵螨、動(dòng)物毛屑等在日常生活中普遍存在，很難避免。吸入糖皮質(zhì)激素雖能明顯控制哮喘癥狀與炎癥，但是不能根治患兒特異性體質(zhì)，停藥后容易反復(fù)，長期使用還可以引起口腔白色念珠菌感染甚至影響患兒骨骼的生長。舌下特異性免疫療法(sublingual immunotherapy，SLIT)可以刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對該變應(yīng)原的耐受，使患兒再次接觸該變應(yīng)原時(shí)不再產(chǎn)生過敏癥狀或過敏癥狀明顯減輕，在國內(nèi)外已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用［1］。舌下含服免疫療法避免了傳統(tǒng)的注射脫敏治療的弊端，是兒童的依從性更好。舌下含服免疫療法治療過敏性哮喘和過敏性鼻炎的有效性與安全性在很多RCT 試驗(yàn)中已經(jīng)得到證實(shí)，所以我們評估SLIT 治療兒童哮喘方面的文獻(xiàn)做meta 分析，為SLIT 規(guī)范化治療兒童哮喘提供指導(dǎo)和參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以英文關(guān)鍵詞sublingual immunotherapy，asthma 在MEDLINE，EMBASE，the Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫中檢索外文文獻(xiàn)，以中文關(guān)鍵詞舌下特異性免疫療法、哮喘在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中檢索中文文獻(xiàn)，時(shí)間均為1980 年1 月至今的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對象:0～18 歲兒童，哮喘診斷明確合并或是不合并過敏性鼻炎及結(jié)膜炎，過敏原必須有臨床病史和皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性或是血清IgE 升高的證據(jù);研究類型:隨機(jī)雙盲安慰劑對照的臨床試驗(yàn);干預(yù)措施:給藥方式包括舌下含服滴劑或是直接吞咽片劑，治療劑量和時(shí)間不限;結(jié)局量化指標(biāo):哮喘癥狀評分、用藥評分。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 非雙盲、安慰劑對照的RCT研究;哮喘合并其他變應(yīng)性疾病的隨機(jī)雙盲對照研究;沒有提供明確過敏原證據(jù)的研究;數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 用診斷性試驗(yàn)準(zhǔn)確性質(zhì)量評價(jià)工具QUADAS 評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，由兩名評價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)評價(jià)，分歧通過討論解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman4.2 進(jìn)行Meta 分析，計(jì)量資料采用SMD 以及95%CI。對納入文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)用χ2，P≥0.10 采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)基本特征 共檢索英文文獻(xiàn)432 篇，中文文獻(xiàn)57 篇，其中RCT 研究92 篇，隨機(jī)雙盲安慰劑對照的研究60 篇。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入7 篇文獻(xiàn)，均為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，見表1。

表1 7篇納入文獻(xiàn)的基本情況

2.2 SLIT 組與Placebo 組哮喘癥狀評分分析 結(jié)果提示SLIT 組與Placebo 組相比，哮喘評分明顯減低，根據(jù)給藥方式的不同分為滴劑與片劑兩個(gè)亞組，均表明SLIT 組哮喘評分比Placebo 組降低，見圖1。

2.3 SLIT 組與Placebo 組用藥評分分析 結(jié)果提示SLIT 組用藥評分比Placebo 組明顯降低。根據(jù)給藥方式不同分滴劑與片劑兩個(gè)亞組，提示滴劑亞組SLIT 組用藥評分比Placebo 組降低，片劑亞組結(jié)果無變化，見圖2。

圖1 SLIT 組與Placebo 組哮喘評分不同給藥方式亞組分析

圖2 SLIT 組與Placebo 組用藥評分不同給藥方式亞組分析

3 討 論

本研究結(jié)果顯示SLIT 治療組的哮喘評分比Placebo 組明顯降低，證實(shí)SLIT 治療能明顯改善哮喘癥狀。根據(jù)給藥途徑不同，我們分為滴劑與片劑兩個(gè)亞組，結(jié)果分析顯示，兩個(gè)亞組哮喘評分均比安慰劑組降低。而用藥評分SLIT 組也明顯降低，但是片劑亞組SMD 值提示沒有明顯變化，提示片劑組雖然哮喘癥狀減輕了，但是卻沒有明顯減輕藥物的使用。meta 分析結(jié)果提示各研究存在顯著的抑制性，所以在結(jié)果判斷上我們?nèi)砸髦?。分析可能異質(zhì)性主要有一下幾個(gè)方面:(1)與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的不同有關(guān)，比如過敏原的劑量、用藥次數(shù)、治療時(shí)間和實(shí)驗(yàn)對象年齡等有關(guān);(2)哮喘癥狀評分和用藥評分的評價(jià)方法的不同也是產(chǎn)生異質(zhì)性的原因之一。我們在篩選文獻(xiàn)時(shí)選擇隨機(jī)雙盲安慰劑對照的實(shí)驗(yàn)，盡量避免方法學(xué)產(chǎn)生的異質(zhì)性，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型SMD值，因?yàn)殡S機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算所得可信區(qū)間較固定效應(yīng)模型更大，結(jié)果也更加保守。實(shí)驗(yàn)中我們還發(fā)現(xiàn)存在一些偏倚。關(guān)于服用片劑的研究較少，我們只找到了兩篇文獻(xiàn)，由于研究數(shù)量較少，可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)表的偏倚影響結(jié)果的真實(shí)性。

通過這項(xiàng)meta 分析，我們證實(shí)了SLIT 治療兒童哮喘能明顯的減輕哮喘的癥狀并減少用藥。通過兩種亞組的比較，我們推測口腔滴注可能比服用片劑有更好的效果和依從性。當(dāng)然我們的分析也存在一些不足主要包括:(1)只是針對療效進(jìn)行分析，缺乏使用安全性的分析; (2)納入文獻(xiàn)存在明顯的異質(zhì)性和偏倚可能會(huì)影響結(jié)果的判斷; (3)國外RCT 研究較多，而針對國內(nèi)或是亞洲兒童的研究較少，為我們指導(dǎo)臨床帶來些困難。通過檢索和分析文獻(xiàn)，我們還發(fā)現(xiàn)SLIT 治療兒童哮喘還任重而道遠(yuǎn)，因?yàn)閺S家及制劑的不同，在藥物用量、治療時(shí)間上仍缺少可靠的臨床證據(jù)，其治療的安全性也待進(jìn)一步的研究，特別是5 歲以下的低年齡段兒童的使用安全性方面研究仍是空白。

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