柏宏偉，任春娥，竇曉衛(wèi)，劉洪香，張安清，潘立舉

(1.濰坊醫(yī)學院，山東 濰坊 261042;2.章丘市普集衛(wèi)生院，山東 章丘 250206)

出生缺陷是指胚胎和胎兒發(fā)育過程中結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生的異常，是導致兒童殘疾和圍產(chǎn)兒、嬰兒及兒童死亡的主要原因。同時，出生缺陷也將給家庭造成巨大的經(jīng)濟負擔和精神痛苦。自1978 年世界上首例試管嬰兒誕生后，輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)迅猛發(fā)展，為不孕夫婦帶來了希望。同時，其出生子代的出生缺陷問題也成為大家關(guān)注的焦點。近期有研究表明［1］，ART 增加胎兒出生缺陷(birth defect)的發(fā)病風險。另有報道［2］得出相反的結(jié)論。ART 與出生缺陷的相關(guān)性，引起科學家們激烈的爭論，故有必要對人類輔助生殖技術(shù)子代的出生缺陷狀況進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“關(guān)鍵詞=試管嬰兒OR 關(guān)鍵詞=輔助生殖技術(shù)OR 關(guān)鍵詞=體外受精胚胎移植OR 關(guān)鍵詞=卵泡漿內(nèi)單精子注射胚胎移植AND 關(guān)鍵詞=先天畸形OR 關(guān)鍵詞=出生缺陷(精確匹配)”為檢索詞，檢索中國學術(shù)期刊網(wǎng)絡出版總庫(CNKI)，維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫，中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫，中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫，中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫，中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫，國際會議論文全文數(shù)據(jù)庫等， (1986.1—2012.8);以“(in vitro fertilization OR reproduction techniques OR intracytoplasmic sperm injection)AND(children OR child OR infant OR neonatal)AND(birth defects OR chromosomal aberrations OR chromosome abnormalities OR congenital malformations)”為檢索詞，檢索Pubmed，EBSCO 全文數(shù)據(jù)庫，德國SPRINGER 公司期刊數(shù)據(jù)庫，F(xiàn)rontiers 期刊數(shù)據(jù)庫，德國Springer 圖書數(shù)據(jù)庫和Cochrane Library。檢索詞根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫進行相應的調(diào)整，所有檢索采用主題詞［MEDLINE (MeSH)］，關(guān)鍵詞與自由詞相結(jié)合的方式，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。并輔以文獻追溯、手工檢索等方法收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于輔助生殖技術(shù)子代出生缺陷的研究文獻。

1.2 納入標準

輔助生殖技術(shù)指體外受精—胚胎移植技術(shù)、卵母細胞漿內(nèi)單精子注射、胚胎冷凍－凍融胚胎移植術(shù)。本研究納入涉及輔助生殖技術(shù)(ART)和自然妊娠子代的出生缺陷狀況比較的隊列研究資料。

1.3 排除標準

采用Newcastle－OttawaScale (NOS)標準進行質(zhì)量評價［17］:(1)暴露組和非暴露組研究對象選擇(4 分);(2)暴露組和非暴露組研究對象的可比性(2 分);(3)結(jié)果評價(3 分)。對質(zhì)量差，重復報告，樣本量太少，數(shù)據(jù)不完整，計算錯誤及無法利用的文獻進行剔除。

1.4 統(tǒng)計學處理

將文獻按Meta 分析的要求整理數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫，并核對數(shù)據(jù)。采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0 進行Meta 分析［18］。計數(shù)資料采用比值比(OR)分析統(tǒng)計量。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。當各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性(P ＞0.1，I2＜50%)，采用固定效應模型對各研究進行Meta 分析;如各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P ＜0.1，I2＞50%)，分析其異質(zhì)性來源，對可能導致異質(zhì)性的因素進行亞組分析，若兩個研究組之間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究，進行敏感性分析。如兩組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時，采用描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果

初檢出相關(guān)文獻225 篇，按照文獻的納入和排除標準進行篩選，排除其中研究方法不符合要求、無具體實質(zhì)性相關(guān)內(nèi)容、重復發(fā)表和質(zhì)量差、數(shù)據(jù)不完整無法利用及研究設(shè)計不合理文獻211 篇，最終有15 篇隊列研究文獻納入［1－15］。納入的文獻累計有輔助生殖技術(shù)后子代20117 例，自然受孕兒169259 例。

2.2 納入研究文獻的一般情況和質(zhì)量評價 見表1。

表1 納入研究的一般情況和質(zhì)量評價

2.3 Meta 分析結(jié)果

納入15 個研究報道了輔助生殖技術(shù)子代發(fā)生出生缺陷的情況，包括先天性心臟病，神經(jīng)系統(tǒng)畸形，泌尿生殖系統(tǒng)畸形，骨骼畸形，唇腭裂，染色體核型異常等。各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P =0.73，I2=0%)，采用固定效應模型，Meta 分析結(jié)果顯示輔助生殖技術(shù)比自然妊娠子代有較高的出生缺陷發(fā)生率［OR =1.32，95%CI (1.22～1.43)，P ＜0.00001］(圖1)。

3 討 論

輔助生殖技術(shù)已應用于臨床30 多年，隨著該項技術(shù)的蓬勃發(fā)展，不孕夫婦不再單純希望得到孩子，而是要求得到1 個與自然妊娠出生的兒童一樣身心發(fā)育健康的孩子。因此輔助生殖技術(shù)子代的安全性問題越來越受到研究學者的關(guān)注。有些研究認為ART 不增加后代先天畸形的危險性［3］，而有些研究顯示ART 子代出生缺陷發(fā)生率明顯增高［16］。因此本文以輔助生殖技術(shù)子代出生缺陷狀況的隊列研究文獻作為研究對象，進行Meta 分析。所得Meta 分析結(jié)果示:ART 妊娠與自然妊娠子代出生缺陷率差異有統(tǒng)計學意義，合并OR 值為1.32，即輔助生殖技術(shù)子代出生缺陷率比自然妊娠兒高。此結(jié)果與［1］1391－1398，［16］等分析結(jié)果相近。

ART 術(shù)后子代出生缺陷率比自然妊娠兒高的因素可能有以下幾方面:(1)ART 本身可能增加出生缺陷的風險。這可能是因為實施體外受精—胚胎移植的患者繞過了正常生殖活動中對精子的自然選擇過程，極有可能將一些隱性遺傳缺陷傳給下一代，甚至隔代遺傳。同時，從取卵、取精到胚胎移植的過程是在體外完成的，很多因素可以導致胚胎的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變而造成子代的出生缺陷。(2)子代出生缺陷與父母低生育力和遺傳因素有關(guān)。近有研究發(fā)現(xiàn)［19］，大多數(shù)接受輔助生殖技術(shù)治療的女方都有多年不孕病史，40%畸形后代是由低生育力造成，此外也有遺傳因素的作用，ART 技術(shù)與之無明顯相關(guān)性。有研究［20］顯示:5 例出生缺陷子代中有4 例其母親有3 年以上的不孕史，另外兩例出生缺陷子代其父親是畸精癥患者，這與上述的研究觀點一致。(3)高齡孕產(chǎn)婦卵母細胞染色體復制重組時發(fā)生錯誤的概率增加，從而可能導致子代出生缺陷的發(fā)生率增加。Anthony，等觀察到IVF 新生兒畸形率(尤其是心血管畸形)稍高于自然妊娠出生的兒童，他們認為是IVF 助孕母親的年齡所致，而非IVF 操作引起［21］。Ericson，等［22］研究9111例試管嬰兒畸形率為5.7%，比對照組增高，但將出生年份、母親年齡、胎次及不孕年限配對后，兩者差異消失;而不孕≥4 年者，發(fā)生出生缺陷的危險性增高。由此可見，多數(shù)研究認為ART術(shù)后子代出生缺陷率高與母體的某些特征(孕齡、產(chǎn)次、不孕年限)及父方不育因素等有關(guān)，而與ART 技術(shù)操作無關(guān)。

綜上所述，輔助生殖技術(shù)作為一種治療不孕不育的可靠方法，正越來越被大眾所接受。鑒于ART 妊娠后子代出生缺陷的風險性可能增加，但絕對危險度低，故在ART 治療前應告知患者，并嚴格把握ART 的適應證。對ART 妊娠后的孕婦進行產(chǎn)前篩查，盡早診斷胎兒宮內(nèi)發(fā)育異常及染色體異常，盡早決定是否繼續(xù)妊娠，盡可能降低子代出生缺陷的發(fā)生。

圖1 出生缺陷發(fā)生情況

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