薛旭紅，沈建雄

Ehlers-Danlos 綜合征(Ehlers-Danlos Syndrome，EDS)又稱彈力過度性皮膚伴皮膚和關節(jié)松弛的皮膚毛細管破裂，為真性結締組織病，屬于遺傳性結構蛋白病。EDS 為罕見的結締組織遺傳疾病，當其累及骨關節(jié)系統(tǒng)將會有關節(jié)疼痛、腫脹及不穩(wěn)、脊柱畸形等表現(xiàn)。最早由Tschernogobow 于1892 年報道，作者所描述的典型癥狀為皮膚彈性增高，關節(jié)過度活動以及骨關節(jié)假瘤樣突起［1］。

目前國際上所公認的疾病名分別來自于丹麥的皮膚科醫(yī)師Ehlers 及法國的皮膚科醫(yī)師Danlos 分別在1901 年與1908 年的報道［2］，他們指出這些缺陷是由于結締組織異常所致，故命名為EDS。該病男女均可累及，男性發(fā)生率較高.往往有家族史，多數(shù)屬常染色體顯性遺傳，在少數(shù)家庭本病是以性連鎖隱性遺傳的特征出現(xiàn)的。EDS 不同亞型遺傳方式并不相同。根據(jù)遺傳、臨床表現(xiàn)及生化改變可將其分為11 種類型，其中Ⅵ型主要表現(xiàn)為皮膚彈性增大、關節(jié)過度活動，部分患者合并脊柱側凸及眼球病變。該病十分罕見，發(fā)生率低于1/50 000。本院于2008 年2 月診斷并治療了1 例以脊柱病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的Ⅵ型EDS 患者。行側凸矯正脊柱融合術，隨訪3 年。本文對此例病例資料進行總結并結合文獻復習探討EDS 合并脊柱側凸的診斷及外科治療策略。

1 病例資料

患者，女性，34 歲，因“發(fā)現(xiàn)背部不平10 年，加重2 年”入院?；颊咴V自幼皮膚松弛柔軟，手、腳腕活動度大，能夠過度背伸;磕碰等輕微外傷后容易出現(xiàn)血腫，全身輕微擦傷后容易生成瘢痕(見圖1)。查體正常步態(tài)，頸部不短，正常體型。身高160 cm，體重55 kg，坐高92 cm，C7～S150 cm。軀干毛發(fā)正常，無蜘蛛指趾，腕征(-)。前額稍寬大，發(fā)際不低，鞏膜及牙齒未見明顯異常。全身皮膚松弛，彈性差，有關節(jié)過度活動表現(xiàn);組織損傷后易出血，止血困難。除上述癥狀之外，無明顯關節(jié)腫脹、疼痛，上肢精細動作正常。脊柱腰椎側凸畸形，凸向左側。雙肩基本等高，枕外隆凸垂線自臀溝左側0 cm通過，骨盆左低右高，高度差約1 cm。神經(jīng)系統(tǒng)查體正常。

X 線片表現(xiàn)為:胸腰椎多個椎體形態(tài)異常(楔形變)，胸彎Cobb 角30°，腰彎Cobb 角44°，伴有腰段后凸畸形，Cobb 角-50°?？傮w軀干平衡尚可，可見L1/L2有旋轉半脫位的表現(xiàn)(見圖2)。

2 診 斷

EDS 特征性表現(xiàn)為:①皮膚的彈性過度。②皮膚和血管十分脆弱，不破皮膚的輕微損傷，可以引起血腫或皮下出血［3］。創(chuàng)傷后留下香煙紙樣的萎縮瘢痕，瘢痕后期可發(fā)生軟疣樣假性腫瘤。③關節(jié)的過度活動。④前額寬大，眼距、鼻梁較寬，并伴有先天性鄒褶的內眥皮贅等特殊面容。⑤血管擴張性改變，如主動脈瘤、動脈夾層等，屬于EDSⅣ型，是并發(fā)癥最嚴重的一種類型［4］。⑥脛前和前臂的許多硬的豌豆大小的鈣鹽沉著結節(jié)。⑦EDS 常伴內臟損害?；颊吣c壁脆弱往往導致自發(fā)的腸破裂，反復的胃腸道出血和食管疝也可發(fā)生［5］。妊娠期子宮破裂常危及生命。前三條通常稱為EDS 三聯(lián)征:過度彈性皮膚、反復血腫和關節(jié)松弛。Pepin等［6］發(fā)現(xiàn)80%患者在40 歲以后有并發(fā)癥發(fā)生，多數(shù)死于動脈破裂、腸道破裂或子宮破裂。其總結的81 例女性EDS 患者，其中有12 例死于妊娠期并發(fā)癥。另外，少數(shù)患者可伴多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤病的典型表現(xiàn)。目前對EDS 的研究開始注重其亞型差異和臨床多樣性表現(xiàn)。1998 年英國醫(yī)學遺傳學家Beighton 根據(jù)臨床表現(xiàn)分為6 型［7］(見表1)。

圖1 術前大體圖片F(xiàn)ig.1 Preoperative clinical pictures

圖2 術前影像學資料Fig.2 Preoperative radiologic data

表1 Ehlers-Danlos 綜合征臨床分型Tab.1 Classification and genetic causes of Ehlers-Danlos syndrom

臨床診斷主要根據(jù)關節(jié)松弛，皮膚柔軟及皮膚紫癍的存在。Ⅵ型與Ⅰ型的表現(xiàn)相似。但有脊柱后凸側凸，Mafan 樣體型及眼部病變，可以通過遺傳史分析及臨床檢查給予診斷。主要的臨床診斷指標包括:①皮膚張性增加，通常檢查前臂掌側的皮膚張性。②斑痕增寬萎縮，這是由傷口愈合不良及易于牽扯而導致的。③關節(jié)過度松弛，可以累及任何關節(jié)，9 個關節(jié)中至少5 個有松弛才算陽性。第5 指背伸＞90°(2 個關節(jié))，拇指背伸接觸前臂(2 個關節(jié))，肘關節(jié)過伸＞10°(2 個關節(jié))，膝關節(jié)過伸＞10°(2 個關節(jié))，腰部前屈能使手心接地(1 個關節(jié))［4］。

本例患者診斷為Ⅵ型EDS。

3 治療方法及結果

為防止側凸繼續(xù)發(fā)展，緩解疼痛癥狀，改善矢狀面生理曲度，重建軀體平衡，行后路矯形內固定脊柱融合術，融合節(jié)段為T10～L5。術中取皮膚組織病理檢查，結果提示慢性炎。術后腰彎改善為20°，腰段后凸改善為15°。

術后6 個月隨訪時，患者一般情況良好，疼痛緩解，畸形得到有效矯正，重建了矢狀面平衡。術后2年隨訪，臨床效果滿意，患者訴腰部僵硬，其余無明顯不適，脊柱正側位X 線片示脊柱內固定位置良好，脊柱融合確實，融合遠端無彎曲進展，軀干平衡良好，無失代償現(xiàn)象(見圖3)。

圖3 術后影像學資料Fig.3 Postoperative radiologic data

4 討 論

Ehlers-Danlos 綜合征是一類少見的結締組織遺傳疾病，以皮膚彈性過度、關節(jié)過度伸展、組織脆性增加、易于損傷、創(chuàng)傷后不易愈合和無骨骼脆性增加為特征的一種膠原疾?。?］。該病是真皮的膠原纖維有缺陷，而彈力纖維正常，當其累及骨關節(jié)系統(tǒng)將會有關節(jié)疼痛、腫脹及不穩(wěn)、脊柱畸形等表現(xiàn)。McKusick［9］對其主要臨床表現(xiàn)歸納為皮膚光滑柔軟、延展性增加，疤痕形成不良以及易留刮痕，關節(jié)過度活動及韌帶組織脆性增加。除以上主要表現(xiàn)，次要表現(xiàn)包括血管及結腸破裂，眼睛與口腔并發(fā)癥，血小板異常等。按照McKusick(1972)分類法分為11 型。本病呈遺傳異質性，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅷ和Ⅺ型屬常染色體顯性遺傳;Ⅳ(部分)、Ⅵ、Ⅶ、Ⅹ型為常染色體隱性遺傳;Ⅴ、Ⅸ型呈X 連鎖隱性遺傳［9］。

在遺傳的背景下，EDS 發(fā)生機制是結締組織的缺陷，主要是膠原纖維量的缺陷及其形態(tài)上的異常，在真皮、皮下和關節(jié)囊里形成一種異常編織的疏松組織，而產(chǎn)生一系列臨床癥狀。對于EDS 發(fā)生機理研究較多，多集中在動脈壁細胞外基質，如膠原、彈力蛋白的改變，血小板、毛細血管結構的變異以及酶學改變等方面。O’connell 等［10］研究發(fā)現(xiàn)鍵糖蛋白-X 為膠原纖維間的橋接分子，其缺失可能是EDS 發(fā)生的機制。Pepin 等［6］對一組EDS Ⅳ型患者及其親屬進行研究發(fā)現(xiàn)，患者的Ⅳ型前膠原基因(COL3A1)發(fā)生突變。但并發(fā)癥類型與COL3A1 特定突變無關。Arteaga-Solis 等［11］認為EDS Ⅳ型的特點為大血管的破裂，而這種表現(xiàn)是由于Ⅲ型膠原突變所致。Yeowell 等［8］發(fā)現(xiàn)EDS Ⅶ型則是由于前膠原肽酶的缺陷所致，這種酶缺陷使膠原形成變得無序而薄弱。

EDS Ⅵ型是罕見的結締組織常染色體隱性遺傳病，特征性癥狀包括關節(jié)過度伸展，皮膚彈性增高及明顯的脊柱側凸，有時合并眼睛的臨床表現(xiàn)及血管系統(tǒng)的異常。其根本生化缺陷是賴氨酸羥化酶基因的突變導致不同組織中賴氨酸羥化酶含量減低造成其活性的喪失。而賴氨酸羥化酶是膠原組織中交聯(lián)結構形成的關鍵酶，該酶缺失直接導致結締組織中膠原含量及結構異常，最終引起上述臨床癥狀［12］。對Ⅵ型EDS 合并脊柱側凸患者的治療，僅有少數(shù)文獻報道，其手術指征目前尚無統(tǒng)一標準［13］。有學者認為由于出血及軟組織愈合不良等潛在風險，應盡量避免手術［14］。

Rabenhorst 等［15］報道了一組6 例Ehlers-Danlos綜合征合并嚴重脊柱側凸的患者，均行后路脊柱矯形內固定植骨融合術，共行14 例次手術。有8 例次出現(xiàn)并發(fā)癥，包括血腫形成，內固定失敗，切口感染及死亡。其認為對于此類患者，盡量采取相對保守的手術方法，術前充分評估，術中及術后需要格外注意出血及感染的發(fā)生。

Ⅵ型EDS 是一類極為罕見的先天性疾病，若脊柱側凸持續(xù)加重且合并腰背疼痛等臨床癥狀，應及時予以外科干預。術前應對患者全身情況進行評估，術中應控制性降壓，仔細止血，適當應用止血藥，術中仔細操作，手術相對安全。此類患者應行后路長節(jié)段固定融合，這樣能有效避免彎曲進展及軀干失平衡。特別注意謹慎選擇前路手術，避免大血管損傷破裂造成嚴重的并發(fā)癥甚至死亡。

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