地西他濱聯(lián)合半量HAG方案治療骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血?。?/h1>
2013-06-11 03:37:38吳冠宇谷和先洪有軍洪曉武
遵義醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 2013年6期 關(guān)鍵詞：療效
楊 柳，舒 航，吳冠宇，谷和先，張 波，洪有軍，鄧 娜，洪曉武
(1.安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院 血液科，安徽馬鞍山 243000;2.復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系，上海 200032)
骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一組起源于造血干/祖細(xì)胞的惡性克隆性疾病，其特點是病態(tài)造血和高風(fēng)險發(fā)展為急性白血病(acute leukemia，AL)，其中中/高危組MDS患者(IPSS危險度分級)更易進(jìn)展為急性髓系白血病(acute myelocytic leukemia，AML)，預(yù)后較差，生存期短［1］。目前MDS及AML發(fā)病機制尚不明確，但有研究表明DNA異常甲基化使抑癌基因沉默失活與之關(guān)系密切［2－4］。地西他濱(5’氮雜2’脫氧胞苷)是一種特異性DNA甲基化轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，激活沉默失活的抑癌基因，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。其最早發(fā)現(xiàn)于1964年，用于 AML的治療。2006年5月，美國FDA批準(zhǔn)地西他濱用于MDS的治療。馬鞍山市人民醫(yī)院血液科使用地西他濱聯(lián)合半量HAG(高三尖杉酯堿(HHT)、阿糖胞苷(Ara－C)和粒細(xì)胞集落刺激因子(G－CSF))治療12例MDS及AML患者，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)分析如下。
1 資料與方法
1.1 病例資料 收集2011年10月至2013年9月，在馬鞍山市人民醫(yī)院血液科使用地西他濱聯(lián)合半量HAG方案治療的12例MDS和AML患者，其中男性7人，女性5人，平均年齡62.2歲。MDS患者6例，其中3例為RAEBⅠ型(refractory anemia with excess blasts，type I)，3 例為 RAEB Ⅱ型(refractory anemia with excess blasts，type II);AML 患者6例，其中2例為AML－M2，1例為AML－M4，1例為AML－M5，Ⅱ例為AML－M6?；颊呔鶠槌踉\。所有患者診療前有血常規(guī)、骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)檢查，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)張之南《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［5］。
1.2 治療方法
1.2.1 地西他濱序貫半量HAG方法化療 地西他濱15 mg/m2·d－1第1天至第5天，高三尖杉酯堿1 mg/d第3天至第9天，阿糖胞苷10mg/m2每12 h一次，第3天至第9天，粒細(xì)胞集落刺激因子300 μg/d第0天至第9天，當(dāng)白細(xì)胞計數(shù)＞20×109/L時停用，如外周血白細(xì)胞仍減少，繼續(xù)使用至白細(xì)胞恢復(fù)，休息3周應(yīng)用下一療程。
1.2.2 支持對癥治療 監(jiān)測患者體溫，血常規(guī)，肝腎功能，體溫大于39℃行病原學(xué)檢測及使用抗生素，每療程復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)。當(dāng)血紅蛋白＜60g/L，給予輸注紅細(xì)胞懸液，血小板＜20×109/L或有出血表現(xiàn)時輸注血小板。
1.3 療效及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 療效評價標(biāo)準(zhǔn)見參考文獻(xiàn)［5］，分為完全緩解(complete remission，CR)，部分緩解(partial remission，PR)，未緩解(non－remission，NR)。CR+PR為有效。不良反應(yīng)按WHO化療藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)判斷。
1.4 生存評價 以死亡或MDS進(jìn)展為急性白血病或白血病復(fù)發(fā)為觀察終點，計算治療后無疾病進(jìn)展生存時間。
2. 結(jié)果
2.1 臨床特征與療效 12例患者中CR 4例，其中1例1療程即 CR，2例2療程 CR，1例3療程CR。PR 5例，總有效率75%(9/12)。死亡3例，總體死亡率25%(3/12)。9例有效患者平均無疾病進(jìn)展生存時間為10.33月(見表1)。
表1 12例骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病患者臨床資料及療效、不良反應(yīng)情況
2.2 不良反應(yīng)
2.2.1 骨髓抑制 8例患者出現(xiàn)IV度骨髓抑制，其中白細(xì)胞下降中位時間10.5 d(7～14 d)，粒細(xì)胞缺乏(中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L)中位持續(xù)時間15 d(7～23 d)。血小板下降中位時間8 d(5～11 d)，中位持續(xù)時間16 d(9～23 d)。使用粒細(xì)胞集落刺激因子及成分輸血等支持治療可恢復(fù)。其他4例均為II－III度骨髓抑制。
2.2.2 感染 6例患者出現(xiàn)感染，均為骨髓抑制患者，均給予病原學(xué)檢查，其中2例為血液感染，4例為呼吸道感染。
2.2.3 其他不良反應(yīng) 未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎功能損害，未發(fā)現(xiàn)膽紅素升高，部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐反應(yīng)，使用止吐藥可控制。
3 討論
MDS是一組表現(xiàn)具有異質(zhì)性的骨髓惡性克隆性疾病，多數(shù)患者死于骨髓衰竭并發(fā)癥，約有20%的MDS患者最終可轉(zhuǎn)化為急性白血病。高危的MDS好發(fā)于60歲以上的患者，就疾病本身而言應(yīng)選擇高強度化療和(或)骨髓移植等治療方案［6］。但這些患者多存在諸如高齡，臟器功能不全，體能狀態(tài)不佳等不良因素，一般只能接受小劑量化療或者某些新藥治療。近年來，針對MDS的表觀遺傳學(xué)方面的治療，由于其低毒、可逆和不改變基因序列等優(yōu)點引起了廣泛的關(guān)注。抑癌基因啟動子區(qū)異常高甲基化會導(dǎo)致其功能的喪失，與MDS的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)［7］。
地西他濱是一種脫氧胞苷類似物，它具有雙重的作用機制，低劑量時其有去甲基化作用，使激活的沉默基因表達(dá)，并促進(jìn)細(xì)胞分化;高劑量時則有細(xì)胞毒作用。研究發(fā)現(xiàn)地西他濱經(jīng)磷酸化后滲入DNA，然后與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶共價結(jié)合，并不可逆地抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性，達(dá)到去甲基化作用［8］。2006年美國FDA批準(zhǔn)地西他濱用于治療MDS，推薦劑量15 mg·m2/8 h，靜脈注射 ＞1 h，持續(xù)3 d，6周一療程，但此方案不適于門診患者。Steensma等［9］采用 20 mg·m2/d 靜脈注射 ＞1 h，持續(xù)5 d，4周一療程方案，取得了較FDA地西他濱III期臨床試驗更好的總體改善率。地西他濱聯(lián)合其他藥物治療MDS是目前研究較多的試驗之一，如聯(lián)合組蛋白去乙?；敢种苿⒈焖?、苯丁酸鈉等，或?qū)⑵鋺?yīng)用于阿扎胞苷治療失敗的MDS患者，均取得了較好的效果。本實驗采用地西他濱聯(lián)合半量HAG方案進(jìn)行聯(lián)合化療，HAG方案屬于預(yù)激方案，在臨床用于治療急性白血病及MDS已較廣泛。早在1995年，日本學(xué)者Yamada等［10］就提出使用預(yù)激方案治療髓系白血病，取得了比較滿意的效果。使用較多的預(yù)激方案包括CAG(阿克拉霉素、阿糖胞苷及粒細(xì)胞擊落刺激因子)及HAG(高三尖杉酯堿，阿糖胞苷及粒細(xì)胞集落刺激因子)。目前國內(nèi)研究多使用地西他濱聯(lián)合CAG方案治療［11］，而聯(lián)合HAG則報道不多。高三尖杉酯堿是從三尖杉植物中提取的生物堿類抗癌藥物，其作用機制有別于蒽環(huán)類抗生素，對髓系腫瘤療效較明確，且心臟毒性小，價格較低。針對本實驗患者特點，老年、高?；颊咻^多，故選擇了HAG方案聯(lián)合。同時因為聯(lián)合化療，為減低相關(guān)化療副作用，給予半量HAG劑量。
聯(lián)合用藥治療MDS/AML是目前臨床常見的治療方案，如汪蕾等［12］使用小劑量高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷10 d方案治療15例中高危老年MDS患者2療程后，治療有效率達(dá)46.7%，且毒副反應(yīng)較小。我們應(yīng)用地西他濱聯(lián)合半量HAG方案治療MDS及急性髓系白血病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)總體有效率較高，達(dá)75%，其中完全緩解率達(dá)33.3%，這與徐瑜等［13］使用地西他濱聯(lián)合小劑量CAG方案治療中高危MDS及AML患者療效相近，但比國內(nèi)單用全量HAG方案或者單用地西他濱在完全緩解率及總體有效率方面均有所提高，如王戰(zhàn)營等［14］使用HAG治療老年急性髓系白血病，總體有效率43.8%;劉紅等［15］使用 HAG治療高危 MDS患者，總完全緩解率為15.1%，總有效率為66.3%;譚振清等［16］使用地西他濱治療骨髓增生異常綜合征，總有效率為44%，CR率為11%。
我們應(yīng)用地西他濱聯(lián)合半量HAG方案治療MDS/AML在完全緩解率及總體有效率方面均取得較好的療效，雖然本實驗病例數(shù)偏少，無法達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義，但為將來大樣本臨床實驗研究提供依據(jù)。本實驗患者無疾病進(jìn)展中位時間為10.33月，總體生活質(zhì)量有所提高，且總體不良反應(yīng)較少，安全性較高。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為全血細(xì)胞下降，尤以粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致的感染及嚴(yán)重血小板下降導(dǎo)致的出血對患者生命威脅最大，通過積極防護(hù)，預(yù)防措施以及藥物，成分輸血等對癥治療，大多數(shù)患者可安全度過。感染多見于粒細(xì)胞缺乏患者，且感染較重，不易控制，通過病原學(xué)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)多為革蘭氏陰性桿菌，在經(jīng)驗抗感染的同時，結(jié)合藥敏結(jié)果，對于感染控制十分重要。
目前針對地西他濱在MDS及AML領(lǐng)域中研究很多，聯(lián)合化療可降低耐藥率的發(fā)生，提高治療效果，其中低劑量的化療方案可明顯降低化療相關(guān)副反應(yīng)，提高生存期及生活質(zhì)量。本實驗為今后使用地西他濱聯(lián)合半量HAG治療MDS及AML提供了臨床依據(jù)，并有望發(fā)展應(yīng)用到年輕的MDS/AML及難治復(fù)發(fā)性AML患者中。
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骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一組起源于造血干/祖細(xì)胞的惡性克隆性疾病，其特點是病態(tài)造血和高風(fēng)險發(fā)展為急性白血病(acute leukemia，AL)，其中中/高危組MDS患者(IPSS危險度分級)更易進(jìn)展為急性髓系白血病(acute myelocytic leukemia，AML)，預(yù)后較差，生存期短［1］。目前MDS及AML發(fā)病機制尚不明確，但有研究表明DNA異常甲基化使抑癌基因沉默失活與之關(guān)系密切［2－4］。地西他濱(5’氮雜2’脫氧胞苷)是一種特異性DNA甲基化轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA的甲基化過程，激活沉默失活的抑癌基因，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。其最早發(fā)現(xiàn)于1964年，用于 AML的治療。2006年5月，美國FDA批準(zhǔn)地西他濱用于MDS的治療。馬鞍山市人民醫(yī)院血液科使用地西他濱聯(lián)合半量HAG(高三尖杉酯堿(HHT)、阿糖胞苷(Ara－C)和粒細(xì)胞集落刺激因子(G－CSF))治療12例MDS及AML患者，現(xiàn)將結(jié)果總結(jié)分析如下。
1 資料與方法
1.1 病例資料 收集2011年10月至2013年9月，在馬鞍山市人民醫(yī)院血液科使用地西他濱聯(lián)合半量HAG方案治療的12例MDS和AML患者，其中男性7人，女性5人，平均年齡62.2歲。MDS患者6例，其中3例為RAEBⅠ型(refractory anemia with excess blasts，type I)，3 例為 RAEB Ⅱ型(refractory anemia with excess blasts，type II);AML 患者6例，其中2例為AML－M2，1例為AML－M4，1例為AML－M5，Ⅱ例為AML－M6?；颊呔鶠槌踉\。所有患者診療前有血常規(guī)、骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)檢查，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)張之南《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［5］。
1.2 治療方法
1.2.1 地西他濱序貫半量HAG方法化療 地西他濱15 mg/m2·d－1第1天至第5天，高三尖杉酯堿1 mg/d第3天至第9天，阿糖胞苷10mg/m2每12 h一次，第3天至第9天，粒細(xì)胞集落刺激因子300 μg/d第0天至第9天，當(dāng)白細(xì)胞計數(shù)＞20×109/L時停用，如外周血白細(xì)胞仍減少，繼續(xù)使用至白細(xì)胞恢復(fù)，休息3周應(yīng)用下一療程。
1.2.2 支持對癥治療 監(jiān)測患者體溫，血常規(guī)，肝腎功能，體溫大于39℃行病原學(xué)檢測及使用抗生素，每療程復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)。當(dāng)血紅蛋白＜60g/L，給予輸注紅細(xì)胞懸液，血小板＜20×109/L或有出血表現(xiàn)時輸注血小板。
1.3 療效及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 療效評價標(biāo)準(zhǔn)見參考文獻(xiàn)［5］，分為完全緩解(complete remission，CR)，部分緩解(partial remission，PR)，未緩解(non－remission，NR)。CR+PR為有效。不良反應(yīng)按WHO化療藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)判斷。
1.4 生存評價 以死亡或MDS進(jìn)展為急性白血病或白血病復(fù)發(fā)為觀察終點，計算治療后無疾病進(jìn)展生存時間。
2. 結(jié)果
2.1 臨床特征與療效 12例患者中CR 4例，其中1例1療程即 CR，2例2療程 CR，1例3療程CR。PR 5例，總有效率75%(9/12)。死亡3例，總體死亡率25%(3/12)。9例有效患者平均無疾病進(jìn)展生存時間為10.33月(見表1)。
表1 12例骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病患者臨床資料及療效、不良反應(yīng)情況
2.2 不良反應(yīng)
2.2.1 骨髓抑制 8例患者出現(xiàn)IV度骨髓抑制，其中白細(xì)胞下降中位時間10.5 d(7～14 d)，粒細(xì)胞缺乏(中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L)中位持續(xù)時間15 d(7～23 d)。血小板下降中位時間8 d(5～11 d)，中位持續(xù)時間16 d(9～23 d)。使用粒細(xì)胞集落刺激因子及成分輸血等支持治療可恢復(fù)。其他4例均為II－III度骨髓抑制。
2.2.2 感染 6例患者出現(xiàn)感染，均為骨髓抑制患者，均給予病原學(xué)檢查，其中2例為血液感染，4例為呼吸道感染。
2.2.3 其他不良反應(yīng) 未發(fā)現(xiàn)明顯肝腎功能損害，未發(fā)現(xiàn)膽紅素升高，部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐反應(yīng)，使用止吐藥可控制。
3 討論
MDS是一組表現(xiàn)具有異質(zhì)性的骨髓惡性克隆性疾病，多數(shù)患者死于骨髓衰竭并發(fā)癥，約有20%的MDS患者最終可轉(zhuǎn)化為急性白血病。高危的MDS好發(fā)于60歲以上的患者，就疾病本身而言應(yīng)選擇高強度化療和(或)骨髓移植等治療方案［6］。但這些患者多存在諸如高齡，臟器功能不全，體能狀態(tài)不佳等不良因素，一般只能接受小劑量化療或者某些新藥治療。近年來，針對MDS的表觀遺傳學(xué)方面的治療，由于其低毒、可逆和不改變基因序列等優(yōu)點引起了廣泛的關(guān)注。抑癌基因啟動子區(qū)異常高甲基化會導(dǎo)致其功能的喪失，與MDS的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)［7］。
地西他濱是一種脫氧胞苷類似物，它具有雙重的作用機制，低劑量時其有去甲基化作用，使激活的沉默基因表達(dá)，并促進(jìn)細(xì)胞分化;高劑量時則有細(xì)胞毒作用。研究發(fā)現(xiàn)地西他濱經(jīng)磷酸化后滲入DNA，然后與DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶共價結(jié)合，并不可逆地抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶的活性，達(dá)到去甲基化作用［8］。2006年美國FDA批準(zhǔn)地西他濱用于治療MDS，推薦劑量15 mg·m2/8 h，靜脈注射 ＞1 h，持續(xù)3 d，6周一療程，但此方案不適于門診患者。Steensma等［9］采用 20 mg·m2/d 靜脈注射 ＞1 h，持續(xù)5 d，4周一療程方案，取得了較FDA地西他濱III期臨床試驗更好的總體改善率。地西他濱聯(lián)合其他藥物治療MDS是目前研究較多的試驗之一，如聯(lián)合組蛋白去乙?；敢种苿⒈焖?、苯丁酸鈉等，或?qū)⑵鋺?yīng)用于阿扎胞苷治療失敗的MDS患者，均取得了較好的效果。本實驗采用地西他濱聯(lián)合半量HAG方案進(jìn)行聯(lián)合化療，HAG方案屬于預(yù)激方案，在臨床用于治療急性白血病及MDS已較廣泛。早在1995年，日本學(xué)者Yamada等［10］就提出使用預(yù)激方案治療髓系白血病，取得了比較滿意的效果。使用較多的預(yù)激方案包括CAG(阿克拉霉素、阿糖胞苷及粒細(xì)胞擊落刺激因子)及HAG(高三尖杉酯堿，阿糖胞苷及粒細(xì)胞集落刺激因子)。目前國內(nèi)研究多使用地西他濱聯(lián)合CAG方案治療［11］，而聯(lián)合HAG則報道不多。高三尖杉酯堿是從三尖杉植物中提取的生物堿類抗癌藥物，其作用機制有別于蒽環(huán)類抗生素，對髓系腫瘤療效較明確，且心臟毒性小，價格較低。針對本實驗患者特點，老年、高?；颊咻^多，故選擇了HAG方案聯(lián)合。同時因為聯(lián)合化療，為減低相關(guān)化療副作用，給予半量HAG劑量。
聯(lián)合用藥治療MDS/AML是目前臨床常見的治療方案，如汪蕾等［12］使用小劑量高三尖杉酯堿聯(lián)合阿糖胞苷10 d方案治療15例中高危老年MDS患者2療程后，治療有效率達(dá)46.7%，且毒副反應(yīng)較小。我們應(yīng)用地西他濱聯(lián)合半量HAG方案治療MDS及急性髓系白血病患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)總體有效率較高，達(dá)75%，其中完全緩解率達(dá)33.3%，這與徐瑜等［13］使用地西他濱聯(lián)合小劑量CAG方案治療中高危MDS及AML患者療效相近，但比國內(nèi)單用全量HAG方案或者單用地西他濱在完全緩解率及總體有效率方面均有所提高，如王戰(zhàn)營等［14］使用HAG治療老年急性髓系白血病，總體有效率43.8%;劉紅等［15］使用 HAG治療高危 MDS患者，總完全緩解率為15.1%，總有效率為66.3%;譚振清等［16］使用地西他濱治療骨髓增生異常綜合征，總有效率為44%，CR率為11%。
我們應(yīng)用地西他濱聯(lián)合半量HAG方案治療MDS/AML在完全緩解率及總體有效率方面均取得較好的療效，雖然本實驗病例數(shù)偏少，無法達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義，但為將來大樣本臨床實驗研究提供依據(jù)。本實驗患者無疾病進(jìn)展中位時間為10.33月，總體生活質(zhì)量有所提高，且總體不良反應(yīng)較少，安全性較高。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，表現(xiàn)為全血細(xì)胞下降，尤以粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致的感染及嚴(yán)重血小板下降導(dǎo)致的出血對患者生命威脅最大，通過積極防護(hù)，預(yù)防措施以及藥物，成分輸血等對癥治療，大多數(shù)患者可安全度過。感染多見于粒細(xì)胞缺乏患者，且感染較重，不易控制，通過病原學(xué)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)多為革蘭氏陰性桿菌，在經(jīng)驗抗感染的同時，結(jié)合藥敏結(jié)果，對于感染控制十分重要。
目前針對地西他濱在MDS及AML領(lǐng)域中研究很多，聯(lián)合化療可降低耐藥率的發(fā)生，提高治療效果，其中低劑量的化療方案可明顯降低化療相關(guān)副反應(yīng)，提高生存期及生活質(zhì)量。本實驗為今后使用地西他濱聯(lián)合半量HAG治療MDS及AML提供了臨床依據(jù)，并有望發(fā)展應(yīng)用到年輕的MDS/AML及難治復(fù)發(fā)性AML患者中。
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