軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院乳腺腫瘤科，北京 100071

循環(huán)腫瘤細胞檢測在不同階段不同類型乳腺癌中的應用

李蕾 江澤飛

軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院乳腺腫瘤科，北京 100071

江澤飛，主任醫(yī)師、教授、博士生導師?，F(xiàn)任軍事醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院乳腺腫瘤科主任，St. Gallen國際乳腺癌治療專家共識專家團成員，中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作中心(CSCO)常務委員、副秘書長，中國抗癌協(xié)會腫瘤化療專業(yè)委員會副主任委員。1987年大學畢業(yè)后從事腫瘤內(nèi)科工作，1999年在美國City of Hope國家醫(yī)學中心從事腫瘤臨床治療和分子腫瘤學相關研究。2006年起執(zhí)筆完成《中國版cNCCN乳癌治療指南》、《中國乳癌骨轉移和骨相關疾病診療專家共識》、《中國抗癌協(xié)會HER-2陽性乳腺癌治療專家共識》。2011年作為第一位華人學者加入St.Gallen乳腺癌治療專家共識團。最早開展并領導中國CTC多中心臨床研究，先后承擔國家“十二五”重大課題、國家自然科學基金課題、軍隊“十一五”課題、863分課題、首發(fā)基金重點課題等科研項目。

循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cell，CTC)檢測在乳腺癌預后方面的應用受到了越來越多的關注。目前國內(nèi)外眾多大型臨床研究將其貫穿于乳腺癌診療的各個階段。對于不同治療階段的乳腺癌，CTC檢測的應用價值不同，但與傳統(tǒng)影像學相比，其在實時動態(tài)監(jiān)測疾病變化、療效評價等方面具有優(yōu)勢。在乳腺癌分類治療、個體化治療時代，CTC檢測可為患者提供最及時、最優(yōu)化的治療方案。

乳腺癌；循環(huán)腫瘤細胞；CellSearch技術

早在1869年，澳大利亞醫(yī)師Thomas Ashworth通過觀察1例轉移性癌癥患者的外周血，發(fā)現(xiàn)了循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cell，CTC)，由此拉開了CTC研究的序幕，此后100多年的時間里，通過各國科學家的不斷努力，逐漸揭開了CTC在惡性腫瘤中所起的作用［1］。CTC是指從癌癥原發(fā)部位脫落，通過血管或淋巴系統(tǒng)進入血液循環(huán)的細胞［2］。當前，以乳腺癌為代表的CTC研究已取得了快速發(fā)展。全球調(diào)查結果顯示，癌癥已經(jīng)成為當前第2大致死因素［3］，乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤，不論在發(fā)達國家還是發(fā)展中國家，均是女性因惡性腫瘤死亡的首要原因［4］。約90%以上惡性腫瘤導致的死亡是由于復發(fā)轉移引起的［5］。因此，腫瘤一旦發(fā)生復發(fā)轉移，疾病將很難治愈［4,6］。在實體瘤患者中，CTC可以反映腫瘤負荷，預測疾病發(fā)展，協(xié)助治療決策，因而它的診斷和預測價值以及在轉化醫(yī)學研究中的作用，越來越受到科學家們的重視。血液中的CTC相對于其他血細胞來說較少，在外周血中，約每106～107個白細胞中可能僅有1個CTC［7］，其檢測通常需要結合表面及細胞內(nèi)部標志物，檢測過程需要細胞富集與檢測步驟的結合。不同種類的惡性腫瘤，其腫瘤細胞的特征并不完全相同；而同一惡性腫瘤的不同類型之間，腫瘤細胞的特性和標志物也不盡相同，這就給CTC的捕獲及標記帶來較大的困難。

1 CTC檢測技術

CTC檢測技術大致可以分為流式細胞術和核酸檢測技術，過程基本可以分為細胞富集和細胞檢測。當前比較有代表性的檢測手段有：密度梯度離心法、流式細胞術、FAST技術、PT-PCR技術、CellSearch技術等［8-10］。目前臨床應用較多、較為成熟的技術是CellSearch技術，這種半自動化檢測技術將細胞富集和檢測過程緊密結合，其基本原理為：癌細胞為上皮細胞，來源于外胚層，白細胞則來源于中胚層，利用位于細胞膜和細胞內(nèi)的不同識別性抗原，可將這兩類細胞進行分離；將腫瘤細胞特異性抗體(EpCAM抗體)包被在免疫磁珠表面，形成鐵磁流體，鐵磁流體的特異性抗體與CTC表面的特異性抗原相結合，在特制的磁溫育設備中進行磁溫育，使與鐵磁流體相結合的CTC被磁場篩選出來，達到CTC的富集；對富集后的細胞進行染色：CK+、DAPI+且CD45-的細胞就是CTC。除以上幾種檢測方法，還有CTC-Chip、ELISPOT酶聯(lián)免疫技術等［11-12］。腫瘤標志物的選擇在提高檢測的特異性方面具有至關重要的作用，目前并沒有哪一種標志物是最優(yōu)選擇，多標志物的聯(lián)合應用可提高檢測的特異性和敏感性［13-14］。

2 CTC檢測的臨床應用

CTC的存在說明腫瘤細胞已經(jīng)完成從原發(fā)灶脫落、侵入血管并進入血液循環(huán)的過程，但外周血檢測到CTC并不能說明一定有轉移灶的存在。有研究表明，在形成轉移灶之前，CTC還要經(jīng)歷的過程有：逃避免疫監(jiān)視、克服自身代謝障礙、再次從血管或淋巴管中溢出、到達特定器官定植等多個階段。有關數(shù)據(jù)表明，每克腫瘤組織每天約有1×106CTC進入血液循環(huán)，而并非所有進入血液循環(huán)的腫瘤細胞都具有轉移潛能，它們中的大多數(shù)在侵入血管后發(fā)生了凋亡并被清除，只有不到0.1%的細胞最終形成遠處轉移［15］。目前，在乳腺癌研究方面，CTC的研究貫穿于疾病發(fā)展的各個階段，其中以轉移性乳腺癌階段的研究最多、最具代表性。

2.1 CTC檢測在轉移性乳腺癌治療中的應用

在Cristofanilli等［16］進行的前瞻性、多中心研究中，應用CellSearch技術對177例轉移性乳腺癌新一線治療前、首次隨訪時進行CTC檢測，并且結合影像學檢查評價疾病狀態(tài)。CTC≥5個(每7.5 mL外周血)的患者無進展生存時間(progression-free survival，PFS)及總生存時間(overall survival，OS)短于CTC＜5個的患者(2.7個月 vs 7.0個月，P＜0.001；10.1個月 vs ＞18.0個月，P＜0.001)，首次隨訪時的數(shù)據(jù)也發(fā)現(xiàn)了一致的結果；經(jīng)過治療，CTC≥5個的患者比例從49%降至30%，多變量COX比例回歸分析表明，基線、首次隨訪時CTC數(shù)目是PFS以及OS的獨立預測因素。依此結果，2004年美國食品和藥品管理局(FDA)批準了CellSearch檢測系統(tǒng)在轉移性乳腺癌預后評估方面的應用。

隨后進行的大型回顧性研究證實了CTC在各種亞型轉移性乳腺癌中的預測價值，但同時指出，此預測價值并不適用于接受靶向治療的HER-2陽性的乳腺癌［17］。而CTC能否預測HER-2陽性轉移性乳腺癌的生存時間，在中國最近的一項大型臨床試驗中給出了肯定的答案［18］。

江澤飛等［18］進行的(CBCSG004)前瞻性、雙盲、多中心大型臨床研究，第一次證實了CTC檢測在中國轉移性乳腺癌中的應用價值。研究應用CellSearch檢測系統(tǒng)，共納入300例轉移性乳腺癌患者，99例健康受試者及101例良性乳腺病患者。300例轉移性乳腺癌患者中，294例［平均年齡(49.4±9.4)歲，中位年齡50歲］可進行療效評價。研究發(fā)現(xiàn)，在對照組人群(健康受試者及良性乳腺病變者)中，CTC的檢出十分稀少并且檢測≤2個；在294例轉移性乳腺癌中，有115例(39.1%)檢出CTC≥5個，CTC水平與轉移部位、激素受體狀態(tài)及HER-2狀態(tài)相關。與西方國家研究相比，CBCSG004研究中，中國轉移性乳腺癌患者具有年齡小、肥胖少，激素受體陽性比例、HER-2陽性比例高，接受內(nèi)分泌治療的比例低(19%)等特點。研究表明，基線CTC數(shù)目是PFS(HR=1.93，95%CI：1.39-2.69，P＜0.001)及OS(HR=3.76，95%CI：2.35-6.01，P＜0.001)的獨立預后因素，首次隨訪的CTC數(shù)目也可預測PFS(P=0.049)及OS(P＜0.001)。研究證明了CTC檢測在包括HER-2陽性、三陰性在內(nèi)的各個亞型轉移性乳腺癌中的預測價值。

2.1.1 CTC檢測與影像學檢查

在與傳統(tǒng)影像學檢查方法相比較的研究中，Liu等［2］對74例轉移性乳腺癌進行了CTC檢測和影像學檢查，其中68例可以進行CTC及影像學的聯(lián)合評價，中位隨訪時間為13.3個月。對于接受新一線化療及內(nèi)分泌治療的患者，其影像學評價與基線CTC數(shù)目、影像學檢查前3～5周、7～9周的CTC數(shù)目都具有相關性。在治療開始后的3～5周，若CTC≥5個，表明患者PFS更短，7～9周的差異雖然沒有統(tǒng)計學意義，但也可以看出PFS縮短的現(xiàn)象。

Budd等［19］共納入177例轉移性乳腺癌患者，其中138例符合入組條件。在新的治療開始前及治療后10周進行CT檢查，結果由2位獨立的影像科醫(yī)師評估，治療后每4周用CellSearch技術進行CTC檢測。研究表明，影像學評價在2位影像科醫(yī)師之間的變異率為15.2%，而CTC在不同實驗室評價的變異率僅為0.7%。有13例(9%)患者影像學評價無疾病進展而CTC≥5個，中位OS短于83例(60%)影像學評價無疾病進展且CTC＜5個的患者(15.3個月 vs 26.9個月，P=0.038 9)；20例(14%)患者影像學評價為疾病進展且CTC＜5個，中位OS長于22例(16%)影像學評價為疾病進展且CTC≥5個的患者(19.9個月 vs 6.4個月，P=0.003 9)。de Giorgi等［20］對115例患者進行回顧性分析，比較治療期間CTC與PET/CT對疾病的預測價值。研究表明，如果治療期間CTC≥5個，CTC可以作為評估預后的指標；對于那些治療期間CTC＜5個的患者，PET/CT則可以評估預后。在多因素分析中，只有CTC水平在評價患者預后方面具有意義(P=0.004)。CTC檢測作為標準的影像學檢查手段之外的輔助評估方法，其優(yōu)勢在于能更早判斷疾病進展，為患者及時調(diào)整治療方案提供更多幫助。

2.1.2 CTC檢測與血清學腫瘤標志物、循環(huán)腫瘤DNA檢測

為研究與血清學腫瘤標志物(CEA, CA 15-3等)相比，CTC是否在預后評價方面具有更高的獨立性，Pierga等［21］對267例一線解救治化療±靶向治療患者進行血清標志物及CTC檢測。研究發(fā)現(xiàn)，CTC計數(shù)陽性通常與至少一項血清學標志物升高相關。在26%基線CEA和CA15-3均正常的患者中，有27%的患者CTC≥5個：由此可知，對于7%的患者，CTC是評估療效的唯一指標，治療基線及第2個周期開始前CEA水平與PFS相關。對于81例CTC≥5個且CA15-3高于正常及50例CTC≥5個且CEA高于正常的患者，CTC、CA15-3、CEA在預測ROC曲線及PFS的價值方面差異并無統(tǒng)計學意義。在ROC曲線上，CTC及血清腫瘤標志物并沒有顯示出優(yōu)勢，都不足以成為判斷第二周期治療是否失敗的指標，但明確性結論仍需進一步研究加以證實。Dawson等［22］進行了一項概念驗證性研究，比較了30例接受系統(tǒng)治療的轉移性乳腺癌患者的影像資料以及循環(huán)腫瘤DNA、CA15-3、CTC等指標，循環(huán)腫瘤DNA可以在29例患者中檢測到，這29例患者均有染色體的改變，有21例患者檢測到CA15-3，26例檢測到CTC。在10例患者中，循環(huán)腫瘤DNA是對治療最早做出反應的指標，展示出了它固有的特異性和高度的敏感性。

2.1.3 CTC表面標志物與靶向治療

CTC HER-2狀態(tài)可能和組織學原發(fā)灶不同，如原發(fā)灶HER-2陰性，在疾病發(fā)展過程中，由于腫瘤細胞對治療的反應等作用，CTC HER-2轉變?yōu)殛栃裕?3-25］。Munzone等［26］應用CellSearch技術對76例患者治療前后進行CTC數(shù)目以及HER-2狀態(tài)的檢測。統(tǒng)計結果顯示，基線時原發(fā)灶與CTC HER-2狀態(tài)的一致率為86%(49/57)，治療后的一致率為82%(50/61)，CTC HER-2在8例(18%)患者中過表達；而經(jīng)曲妥珠單抗治療后，在3例(19%)患者中CTC HER-2表達消失。原發(fā)灶與CTC HER-2總體不一致率為18%(11/61)，與未檢出CTC或CTC HER-2陰性的患者相比，CTC HER-2陽性的患者PFS更短。Liu等［27］發(fā)現(xiàn) ，CTC HER-2表達與抗HER-2靶向治療具有相關性，與以往CTC研究所設定的5個CTC的截斷值不同，研究發(fā)現(xiàn)當CTC的截斷值設定為1時，在判斷HER-2陽性乳腺癌患者的預后方面，差異有統(tǒng)計學意義。研究共納入60例患者，27例(45%)檢出CTC，這部分患者較未檢出CTC的中位PFS縮短(2.5個月vs 7.5個月，P=0.0125)，對所有組織學HER-2陽性的患者，結合定性與定量分析定義：＞30%的CTC HER-2過表達即為CTC HER-2陽性。對所有接受抗HER-2治療的患者，CTC HER-2陽性患者PFS延長(8.8個月 vs 2.5個月，P=0.002)；對所有CTC HER-2陽性的患者，接受抗HER-2治療的患者PFS明顯延長(8.8個月 vs 1.5個月，P=0.001)。Xenidis等［28］發(fā)現(xiàn)CK19 mRNA陽性的CTC可能與化療抵抗相關。然而，這些針對CTC表面標志物的研究仍處于初期階段，目前國際上并沒有統(tǒng)一的CTC HER-2陽性判斷標準，不同研究者所定義的CTC HER-2陽性判斷標準不同，可能會對研究結果產(chǎn)生一定的影響。

2.2 CTC在乳腺癌新輔助治療階段的應用

Bidard等［29］應用CellSearch技術對115例患者新輔助化療前后進行CTC檢測。研究表明，新輔助化療前的CTC可作為獨立因素，預測無遠處轉移生存和OS，而化療后的CTC檢測對于無遠處轉移生存和OS則無統(tǒng)計學意義。Serrano等［30］利用免疫磁珠分離技術對24例乳腺癌患者進行CTC檢測，有17例在新輔助治療前檢測出CTC，治療后仍有13例檢測出CTC，單因素分析表明，治療前后CTC的檢出都與OS具有相關性。Pachmann等［31］對接受新輔助化療的早期乳腺癌患者，在每次治療前檢測CTC數(shù)目，結果顯示腫瘤對化療的反應與CTC數(shù)目的減少有關，并且化療后CTC數(shù)目的減少與最終手術時確定的腫瘤大小相關。這些研究表明，CTC可以在早期階段預測新輔助化療的療效。但在此階段，不同研究者應用不同檢測方法，不同分子標志物對CTC進行識別，缺乏統(tǒng)一的檢測技術手段，難以做橫向比較。因此，CTC檢測在新輔助治療階段的應用，需要更進一步前瞻性、大型臨床實驗加以證實。

2.3 CTC檢測在乳腺癌輔助治療階段的應用

當前基于轉移性乳腺癌的CTC研究較多，而針對早期乳腺癌研究較少的情況，德國的SUCCESS試驗則填補了早期乳腺癌研究的空白。試驗共納入1 489例淋巴結陽性及淋巴結陰性高?；颊?，探索CTC與術后早期乳腺癌預后的關系。利用CellSearch檢測系統(tǒng)，對以紫衫類為基礎的輔助化療前后進行CTC檢測，樣本為23 mL外周血。在治療前后CTC檢出率分別為9.4%和8.7%，中位隨訪時間32個月，有85例發(fā)生復發(fā)轉移，33例因疾病進展死亡，治療前后CTC持續(xù)陰性的患者DFS及OS好于持續(xù)陽性的患者(P＞0.003 1，P＞0.018 7)，任何時間點檢測到CTC≥5個均提示預后較差［32］。Lucci等［33］應用CellSearch技術對302例早期乳腺癌進行CTC檢測，這些患者均為可手術的1～3期乳腺癌。研究者將CTC與腫瘤大小、分級、激素受體狀態(tài)、HER-2狀態(tài)以及前哨淋巴結狀態(tài)關聯(lián)比較，中位隨訪時間35個月。有73例檢測到CTC，這些患者的PFS(P=0.005)及OS(P=0.01)都較未檢出CTC患者短。Pachmann等［34］應用激光掃描細胞計數(shù)法對91例輔助化療階段乳腺癌患者基線時、每周期治療前以及輔助化療結束后進行CTC檢測，結果表明，系統(tǒng)性的全身化療會影響CTC的數(shù)目，治療結束時CTC數(shù)目增加≥10%不僅是觀察腫瘤侵襲性的指標，也是腫瘤復發(fā)的強力預測指標。Saloustros等［35］利用RT-PCR技術，對早期乳腺癌輔助治療前后，及輔助內(nèi)分泌治療過程中CTC CK19 mRNA進行檢測，治療前后CK19 mRNA均為陽性的患者PFS及OS更短，如果在三苯氧胺輔助治療過程中，CK19 mRNA細胞持續(xù)存在，可預示疾病的復發(fā)。CTC可以作為判斷早期乳腺癌預后療效監(jiān)測及指標，但檢出率較低，一方面可能與疾病本身的發(fā)展階段有關。另一方面與現(xiàn)有的檢測技術手段的敏感性和特異性有關，因此，CTC檢測應用于早期乳腺癌仍需更進一步的研究加以證實。

3 小結與展望

CTC檢測與傳統(tǒng)影像學及血清學評價方法相比優(yōu)勢明顯。目前，CTC在轉移性乳腺癌療效實時監(jiān)測、預后判斷方面的研究，取得了快速的發(fā)展。對于早期乳腺癌患者，由于現(xiàn)有技術手段CTC檢出率相對較低、檢測費用高昂，其臨床應用受到了一定的限制。當前，檢測技術大多以EpCAM作為標志物進行CTC的捕獲，這種檢測手段會捕捉到一定數(shù)目的CTC，但也可能造成不表達EpCAM或與目前認為的標志物表達相反特征的CTC的遺漏，被遺漏的CTC是否通過上皮間質細胞轉化等一些尚未完全獲悉的機制，發(fā)生生物學特征的轉變，從而具有腫瘤干細胞、多靶點耐藥的行為，目前尚不明確。在分類治療、靶向治療時代，僅對CTC計數(shù)進行研究，并不能滿足個體化治療的需要，而轉化醫(yī)學與臨床醫(yī)學的緊密結合是未來的醫(yī)學發(fā)展趨勢。因此，對于CTC表面標志物、CTC測序以及針對CTC的靶向治療的研究十分必要，其研究結果需要在基礎醫(yī)學的支持下，通過更加深入的大型、前瞻性臨床實驗加以證實。

［1］ ASWORTH T R. A case of cancer in which cells similar to those in tumors were seen in the blood after death ［J］. Aust Med J, 1869, 14: 146-149 .

［2］ LIU M C, SHIELDS P G, WARREN R D, et al. Circulating tumor cells: a useful predictor of treatment efficacy in metastatic breast cancer ［J］. J Clin Oncol, 2009, 27(31): 5153-5159.

［3］ JEMAL A, BRAY F, CENTER M M, et al. Global cancer statistics ［J］. CA Cancer J Clin, 2011, 61(2): 69-90.

［4］ GANGOPADHYAY S, NANDY A, HOR P, et al. Breast cancer stem cells: a novel therapeutic target ［J］. Clin Breast Cancer, 2013, 13(1): 7-15.

［5］ WICHA M S, HAYES D F. Circulating tumor cells: not all detected cells are bad and not all bad cells are detected ［J］. J Clin Oncol, 2011, 29(12): 1508-1511.

［6］ 黃紅艷, 江澤飛. 循環(huán)腫瘤細胞在乳腺癌中的研究進展［J］. 國際腫瘤學雜志, 2011, 38(7): 516-518.

［7］ MOSTERT B, SLEIJFER S, FOEKENS J A, et al. Circulating tumor cells (CTCs): detection methods and their clinical relevance in breast cancer ［J］. Cancer Treat Rev, 2009, 35(5): 463-474.

［8］ LAMBRECHTS A C, BOSMA A J, KLAVER S G, et al. Comparison of immunocytochemistry, reverse transcriptase polymerase chain reaction, and nucleic acid sequence-based amplification for the detection of circulating breast cancer cells ［J］. Breast Cancer Res Treat, 1999, 56(3): 219-231.

［9］ SMITH B M, SLADE M J, ENGLISH J, et al. Response of circulating tumor cells to systemic therapy in patients with metastatic breast cancer: comparison of quantitative polymerase chain reaction and immunocytochemical techniques ［J］. J Clin Oncol, 2000, 18(7): 1432-1439.

［10］ 廖寧, 張國淳. 乳腺癌循環(huán)腫瘤細胞研究進展 ［J］. 中華醫(yī)學雜志, 2010, 90(32): 2291-2295.

［11］ CRISTOFANILLI M, HAYES D F, BUDD G T, et al. Circulating tumor cells: a novel prognostic factor for newly diagnosed metastatic breast cancer ［J］. J Clin Oncol, 2005,23(7): 1420-1430.

［12］ HAYES D F, CRISTOFANILLI M, BUDD G T, et al. Circulating tumor cells at each follow-up time point during therapy of metastatic breast cancer patients predict progression-free and overall survival ［J］. Clin Cancer Res, 2006, 12(14 Pt 1): 4218-4224.

［13］ RING A E, ZABAGLO L, ORMEROD M G, et al. Detection of circulating epithelial cells in the blood of patients with breast cancer: comparison of three techniques ［J］. Br J Cancer, 2005, 92(5): 906-912.

［14］ PANTEL K, ALIX-PANABIERES C. Circulating tumour cells in cancer patients: challenges and perspectives ［J］. Trends Mol Med, 2010, 16(9): 398-406.

［15］ DAWOOD S，CRISTOFANILLI M．Integrating circulating tumor cell assays into the management of breast cancer ［J］．Curt Treat Options Oncel, 2007, 8(1): 89-95.

［16］ CRISTOFANILLI M, BUDD G T, ELLIS M J, et al. Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer ［J］. N Engl J Med, 2004, 351(8): 781-791.

［17］ GIORDANO A, GIULIANO M, DE LAURENTIIS M, et al. Circulating tumor cells in immunohistochemical subtypes of metastatic breast cancer: lack of prediction in HER2-positive disease treated with targeted therapy ［J］. Ann Oncol, 2012, 23(5): 1144-1150.

［18］ JIANG Z F, CRISTOFANILLI M, SHAO Z M, et al. Circulating tumor cells predict progression-free and overall survival in Chinese patients with metastatic breast cancer, HER2-positive or triple-negative (CBCSG004): a multicenter, double-blind, prospective trial ［J］. Ann Oncol, 2013.［Epub ahead of print］

［19］ BUDD G T, CRISTOFANILLI M, ELLIS M J, et al. Circulating tumor cells versus imaging--predicting overall survival in metastatic breast cancer ［J］. Clin Cancer Res, 2006, 12(21): 6403-6409.

［20］ DE GIORGI U, VALERO V, ROHREN E, et al. Circulating tumor cells and ［18F］fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography for outcome prediction in metastatic breast cancer ［J］. J Clin Oncol, 2009, 27(20): 3303-3311.

［21］ PIERGA J Y, HAJAGE D, BACHELOT T, et al. High independent prognostic and predictive value of circulating tumor cells compared with serum tumor markers in a large prospective trial in first-line chemotherapy for metastatic breast cancer patients ［J］. Ann Oncol, 2012, 23(3): 618-624.

［22］ DAWSON S J, TSUI D W, MURTAZA M, et al. Analysis of circulating tumor DNA to monitor metastatic breast cancer［J］. N Engl J Med, 2013, 368(13): 1199-209.

［23］ FEHM T, BECKER S, DUERR-STOERZER S, et al. Determination of HER2 status using both serum HER2 levels and circulating tumor cells in patients with recurrent breast cancer whose primary tumor was HER2 negative or of unknown HER2 status ［J］. Breast Cancer Res, 2007, 9(5): R74.

［24］ LANG J E, MOSALPURIA K, CRISTOFANILLI M, et al. HER2 status predicts the presence of circulating tumor cells in patients with operable breast cancer ［J］. Breast Cancer Res Treat, 2009, 113(3): 501-507.

［25］ PESTRIN M, BESSI S, GALARDI F, et al. Correlation of HER2 status between primary tumors and corresponding circulating tumor cells in advanced breast cancer patients［J］. Breast Cancer Res Treat, 2009, 118(3): 523-530.

［26］ MUNZONE E, NOLE F, GOLDHIRSCH A, et al. Changes of HER2 status in circulating tumor cells compared with the primary tumor during treatment for advanced breast cancer［J］. Clin Breast Cancer, 2010, 10(5): 392-397.

［27］ LIU Y, LIU Q, WANG T, et al. Circulating tumor cells in HER2-positive metastatic breast cancer patients: a valuable prognostic and predictive biomarker ［J］. BMC Cancer, 2013, 13: 202.

［28］ XENIDIS N, IGNATIADIS M, APOSTOLAKI S, et al. Cytokeratin-19 mRNA-positive circulating tumor cells after adjuvant chemotherapy in patients with early breast cancer［J］. J Clin Oncol, 2009, 27(13): 2177-2184.

［29］ BIDARD F C, MATHIOT C, DELALOGE S, et al. Single circulating tumor cell detection and overall survival in nonmetastatic breast cancer ［J］. Ann Oncol, 2010, 21(4): 729-733.

［30］ SERRANO M J, ROVIRA P S, MARTINEZ-ZUBIAURRE I, et al. Dynamics of circulating tumor cells in early breast cancer under neoadjuvant therapy ［J］. Exp Ther Med, 2012, 4(1): 43-48.

［31］ PACHMANN K, CAMARA O, KAVALLARIS A, et al. Quantification of the response of circulating epithelial cells to neodadjuvant treatment for breast cancer: a new tool for therapy monitoring ［J］. Breast Cancer Res, 2005, 7(6): R975-R979.

［32］ RACK B K, SCHINDLBECK C, ANDERGASSEN U, et al. Use of circulating tumor cells (CTC) in peripheral blood of breast cancer patients before and after adjuvant chemotherapy to predict risk for relapse: The SUCCESS trial ［J］. J Clin Oncol, 2010, 28: 15s.

［33］ LUCCI A, HALL C S, LODHI A K, et al. Circulating tumour cells in non-metastatic breast cancer: a prospective study［J］. Lancet Oncol, 2012, 13(7): 688-695.

［34］ PACHMANN K, CAMARA O, KAVALLARIS A, et al. Monitoring the response of circulating epithelial tumor cells to adjuvant chemotherapy in breast cancer allows detection of patients at risk of early relapse ［J］. J Clin Oncol, 2008, 26(8): 1208-1215.

［35］ SALOUSTROS E, MAVROUDIS D. CTCs in primary breast cancer (II) ［J］. Recent Results Cancer Res, 2012, 195: 187-192.

CTC detection at different stages and various subtypes of breast cancer

LI Lei,JIANG Ze-fei (Department of Breast Cancer, Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China)

JIANG Ze-fei E-mail: jiangzefei@medmail.com.cn

The utility of circulating tumor cells in breast cancer has been paid more attention. There are many clinical trials all over the world which concerned the whole course of breast cancer. Although the value of detecting circulating tumor cells is different at each stage of breast cancer, the advantage is significant compared with traditional methods in monitoring and evaluating diseases status. Nowadays the treatments of breast cancer are classified and individualized, it is possible to find the most timely and optimized regimens after detecting the amount and characteristics of circulating tumor cells.

Breast cancer; Circulating tumor cells; CellSearch technology

10.3969/j.issn.1007-3969.2013.08.002

R737.9

：A

：1007-3639(2013)08-0570-06

2013-07-02 ）

江澤飛 E-mail:jiangzefei@medmail.com.cn