曹達(dá)龍孫自捷萬(wàn)方寧姚旭東張世林戴波張海梁沈益君朱耀朱一平施國(guó)海馬春光肖文軍秦曉健林國(guó)文葉定偉

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院泌尿外科，美國(guó) 加利福尼亞州，94305-5328；

3.美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)系，美國(guó) 加利福尼亞州，94305-5328

尿液中Zimp7早期診斷前列腺癌的潛在價(jià)值

曹達(dá)龍1孫自捷2,3萬(wàn)方寧1姚旭東1張世林1戴波1張海梁1沈益君1朱耀1朱一平1施國(guó)海1馬春光1肖文軍1秦曉健1林國(guó)文1葉定偉1

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院泌尿外科，美國(guó) 加利福尼亞州，94305-5328；

3.美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)系，美國(guó) 加利福尼亞州，94305-5328

背景與目的：雄激素受體(androgen receptor，AR)輔助因子失調(diào)將激活A(yù)R并直接促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展。Zimp7(human zinc finger-containing，Miz1，PIAS-like protein on chromosome 7)是一新發(fā)現(xiàn)的AR輔助因子，本研究的前期工作證實(shí)，其在中國(guó)前列腺癌組織標(biāo)本中高表達(dá)，預(yù)示著其可能是前列腺癌的一種特異性標(biāo)志物。本研究旨在探討尿液中Zimp7在前列腺癌早期診斷中的應(yīng)用價(jià)值。方法：收集97例患者的尿液標(biāo)本，其中42例前列腺癌患者，50例前列腺良性病變患者，5例膀胱癌患者。采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)(real-time quantitative polymerase chain reaction，RT-PCR)檢測(cè)Zimp7 mRNA的表達(dá)。結(jié)果：當(dāng)前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)為4～10 ng/mL時(shí)Zimp7的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.850(P=0.002)，Zimp7閾值設(shè)定為53.00時(shí)其診斷前列腺癌的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為77.8%、84.6%、63.6%和91.7%；當(dāng)不進(jìn)行PSA分層時(shí)，Zimp7的AUC值為0.684(P=0.004)；當(dāng)閾值設(shè)定為17.26時(shí)，其靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為66.7%、63.0%、60.5%和69.0%。另外，未發(fā)現(xiàn)Zimp7與年齡、PSA值和Gleason值之間有顯著相關(guān)性。結(jié)論：檢測(cè)尿液中Zimp7 mRNA是一種無(wú)創(chuàng)的、可行的前列腺癌早期診斷方法。

前列腺癌；早期診斷；Zimp7；尿液

雄激素受體(androgen receptor，AR)介導(dǎo)的雄激素信號(hào)通路已被證實(shí)是前列腺癌發(fā)生、發(fā)展中最重要的通路［1-4］。同時(shí)，一系列證據(jù)顯示AR輔助因子能增強(qiáng)AR促進(jìn)細(xì)胞增殖的能力［4］，AR輔助因子失調(diào)將激活A(yù)R并直接促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展［5］。新發(fā)現(xiàn)的Zimp7(human zinc finger-containing，Miz1，PIAS-like protein on chromosome 7)已被證實(shí)不僅是AR輔助因子，而且能增強(qiáng)AR的轉(zhuǎn)錄活性［6］，本研究的前期工作顯示，Zimp7蛋白高表達(dá)于中國(guó)人前列腺癌組織標(biāo)本中。據(jù)此，Zimp7的這些特性預(yù)示著其可能是前列腺癌的一種特異性標(biāo)志物，并在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。由于尿液不僅容易獲得，而且前列腺多個(gè)腫瘤位點(diǎn)的脫落細(xì)胞和分泌物易于進(jìn)入尿液，所以尿液中生物標(biāo)志物的檢測(cè)不僅具有非侵襲性的特點(diǎn)，而且不會(huì)忽視腫瘤的異質(zhì)性［7-8］。本研究旨在探討尿液中Zimp7是否為前列腺癌早期診斷的特異性標(biāo)志物及其應(yīng)用價(jià)值。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

自2011年10月—2012年10月收集92例擬行前列腺穿刺患者的前列腺按摩后的尿液標(biāo)本，其中前列腺癌患者42例，前列腺良性疾病患者50例，平均年齡66.36歲(35～83歲)；同時(shí)收集5例膀胱癌患者尿液標(biāo)本。每例患者收集50 mL尿液，并立即置于冰上，1 h內(nèi)轉(zhuǎn)移至實(shí)驗(yàn)室并在4 ℃，700×g下離心10 min，PBS洗2次，取沉淀物，加入1 mL TRIzol試劑，保存于-80 ℃冰箱。

1.2 主要試劑

TRIzol試劑購(gòu)自Invitrogen公司，RevertAidTM第一鏈cDNA合成試劑盒購(gòu)自Fermentas公司，SYBR Green PCR試劑盒購(gòu)自KAPA生物公司。目的基因和內(nèi)參基因的引物由ABI公司Primer Express Software 2.0設(shè)計(jì)，目的基因Zimp7上游引物5’-ACCCTTGCTGAGTTCACCCC-3’和下游引物5’-GGTTTGAATGGTGCAGCTGG-3’以及內(nèi)參基因β2微球蛋白(β2-M)上游引物5’-CTCACGTCATCCAGCAGAGA-3’和下游引物5’-ACGGCAGGCATACTCATCTT-3’由華大基因公司合成。

1.3 RNA提取及cDNA合成

根據(jù)TRIzol 試劑的說(shuō)明書(shū), 抽提每個(gè)標(biāo)本中的總RNA，然后進(jìn)行反轉(zhuǎn)錄合成cDNA。20 μL第一鏈cDNA合成反應(yīng)體系包括5 μL總RNA (0.1～5.0 μg)、200 U反轉(zhuǎn)錄酶、20 U RNA酶抑制劑、4 μL 5×反應(yīng)緩沖液、2 μL 10 mmol/L三磷酸脫氧核糖核苷(dNTP)混合液、1 μL 100 μmol/L隨機(jī)引物、1 μL 100 μmol/L的Oligo(dT)18和5 μL DEPC處理水。反應(yīng)條件：25 ℃使引物與總RNA模板退火5 min，42 ℃反應(yīng)60 min以合成cDNA，70 ℃反應(yīng)5 min使酶失活。

1.4 熒光定量RT-PCR檢測(cè)Zimp7的表達(dá)水平

采用ABI公司的熒光定量PCR儀定量Zimp7 mRNA和β2-M mRNA表達(dá)水平。熒光定量RTPCR反應(yīng)體系包括8.2 μL DEPC處理水、10 μL KAPA SYBR FAST qPCR Master Mix、0.2 μL上游引物、0.2 μL下游引物、0.4 μL ROX和1 μL cDNA模板。反應(yīng)條件為：95 ℃預(yù)變性2 min；接著94 ℃變性10 s，61 ℃退火10 s，72 ℃延伸40 s，共40個(gè)循環(huán)。同時(shí)進(jìn)行熔解曲線分析以及對(duì)PCR擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行電泳和測(cè)序以檢測(cè)PCR反應(yīng)的特異性。陰性對(duì)照以無(wú)RNA酶的水代替cDNA模板，每例樣本及陰性對(duì)照均設(shè)3個(gè)平行復(fù)孔并取其平均值。反應(yīng)結(jié)束后，取各個(gè)樣本的Ct值并行2-⊿⊿Ct分析以量化各基因的表達(dá)水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 PCR擴(kuò)增產(chǎn)物的特異性

基因擴(kuò)增后所進(jìn)行的熔解曲線分析中Zimp7和β2-M均只有一個(gè)特異的熔解峰(圖1)，表明Zimp7和β2-M的擴(kuò)增反應(yīng)是特異的。另外，對(duì)擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行電泳和基因測(cè)序亦證實(shí)Zimp7和β2-M擴(kuò)增產(chǎn)物與基因庫(kù)中的相應(yīng)序列相一致。

2.2 Zimp7 mRNA在尿液中表達(dá)水平

本研究共收集97例患者的尿液，42例前列腺癌患者中共有3例、50例前列腺良性疾病患者中共有4例最終因樣本質(zhì)量問(wèn)題被剔除。當(dāng)不根據(jù)前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)進(jìn)行分層時(shí)，前列腺癌患者組尿液中Zimp7 mRNA表達(dá)量(125.43±30.67)顯著高于前列腺良性疾病患者組(25.57±5.21，P=0.003)。另外，當(dāng)PSA為4～10 ng/mL時(shí)，前列腺癌患者組尿液中Zimp7 mRNA表達(dá)量(223.69±63.19)亦明顯高于前列腺良性疾病患者組(27.20±8.36，P=0.014)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，本研究中膀胱癌患者的PSA值均＜10 ng/mL，其尿液標(biāo)本中Zimp mRNA表達(dá)量為86.23±70.94，低于前列腺癌患者(圖2)。

圖 1 Zimp7和β2微球蛋白的擴(kuò)增曲線和熔解曲線Fig. 1 The amplification plot and melt curve of Zimp7 andβ2-microglobulin

圖 2 Zimp7在尿液中的表達(dá)水平Fig. 2 The expression pattern of Zimp7 in urine samples

2.3 尿液Zimp7 mRNA早期診斷前列腺癌的性能

通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，在只有前列腺疾病的研究群中，當(dāng)PSA為4～10 ng/mL時(shí)，Zimp7的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.850(P=0.002)，Zimp7閾值設(shè)定為53.00時(shí)，其診斷前列腺癌的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為77.8%、84.6%、63.6%和91.7%(圖3)；當(dāng)不根據(jù)PSA進(jìn)行分層時(shí)Zimp7的AUC為0.684(P=0.004)，在其閾值為17.26時(shí)，其靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為66.7%、63.0%、60.5%和69.0%(圖3)。

圖 3 尿液中Zimp7早期診斷前列腺癌的性能Fig. 3 The capability of urine-detectable Zimp7 for early diagnosis of prostate cancer

2.4 尿液Zimp7 mRNA與臨床指標(biāo)的關(guān)系

相關(guān)分析結(jié)果顯示，無(wú)論是在PSA為4～10 ng/mL的研究群中，還是在不根據(jù)PSA分層的整個(gè)研究群中，Zimp7與年齡、血清PSA和穿刺獲得的Gleason分值之間均無(wú)顯著相關(guān)性(P＜0.05)。

3 討 論

Zimp7隸屬于PIAS樣蛋白家族，序列分析顯示Zimp7含有一高度保守的SPRING/Miz結(jié)構(gòu)域、一個(gè)核定位序列和兩個(gè)富含脯氨酸區(qū)［6,9-10］。基礎(chǔ)研究的證據(jù)顯示，Zimp7能與AR相互作用并增強(qiáng)AR的轉(zhuǎn)錄活性［6］。另外，對(duì)前列腺組織和數(shù)種人細(xì)胞系分析后發(fā)現(xiàn)，Zimp7蛋白與SUMO1和AR伴隨存在以及Zimp7還在睪丸、前列腺和卵巢中呈高表達(dá)狀態(tài)［6］，這些提示Zimp7蛋白是AR的輔助因子并在性激素信號(hào)通路中具有調(diào)控功能。至今，Zimp家族蛋白在腫瘤中的潛在功能陸續(xù)被報(bào)道，例如在B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病中Zimp10與ABL1之間存在(9;10) (q34;q22.3)轉(zhuǎn)位［11］，以及N末端缺失的Zimp10蛋白能夠誘導(dǎo)小鼠鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生［12］。除此之外，已經(jīng)證實(shí)的是AR輔助因子可能激活A(yù)R并直接促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展［5］，提示Zimp7作為Zimp家族成員和AR輔助因子可能在前列腺癌發(fā)生、發(fā)展中起作用，并可作為早期診斷前列腺癌的生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果顯示，Zimp7早期診斷前列腺癌的AUC值高于以往文獻(xiàn)報(bào)道中血清PSA的AUC值［13］，預(yù)示著其可能是前列腺癌更佳的早期診斷標(biāo)志物。

前列腺癌是全球男性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤。在臨床中，晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌主要接受以雄激素阻斷為主的治療，其中約90%的這類(lèi)病例起初對(duì)激素治療敏感，但經(jīng)18～24個(gè)月的雄激素阻斷治療后均將轉(zhuǎn)變?yōu)榧に氐挚剐颓傲邢侔?castration resistant prostate cancer，CRPC)；然而現(xiàn)有的針對(duì)CRPC的治療手段(包括化療、放療、核素治療)卻不能明顯提高這類(lèi)患者的生存率，即CRPC患者的中位生存時(shí)間仍停留在12個(gè)月左右［14-15］。對(duì)于早期局限型前列腺癌患者而言，接受根治性手術(shù)聯(lián)合內(nèi)分泌治療后其5年生存率接近100%［16］。可以看到，降低病死率的關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)局限型前列腺癌并給予合適的治療。本研究結(jié)果顯示，在前列腺癌患者的尿液標(biāo)本中Zimp7 mRNA轉(zhuǎn)錄水平明顯上調(diào)，進(jìn)一步提示Zimp7可能是前列腺癌潛在的早期診斷標(biāo)志物以及是前列腺癌早期形成階段的關(guān)鍵分子。

在評(píng)價(jià)Zimp7與臨床病理資料之間關(guān)系時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)Zimp7與穿刺獲得的Gleason評(píng)分之間無(wú)顯著相關(guān)性。與前列腺癌根治術(shù)后標(biāo)本中的Gleason評(píng)分相比，前列腺癌的異質(zhì)性導(dǎo)致前列腺穿刺標(biāo)本中Gleason評(píng)分的下降這一事實(shí)可能是導(dǎo)致穿刺獲得的Gleason評(píng)分與生物標(biāo)志物之間無(wú)顯著相關(guān)性的重要原因之一。隨訪前列腺癌根治術(shù)標(biāo)本中的Gleason評(píng)分資料才能最終確定Zimp7與Gleason評(píng)分之間的關(guān)系。另外，我們發(fā)現(xiàn)Zimp7表達(dá)水平與血清PSA之間亦無(wú)顯著相關(guān)性，以及Zimp7與前列腺癌早期診斷、臨床病理資料之間的聯(lián)系在整個(gè)研究群體與PSA為4～10 ng/mL的研究群體之間沒(méi)有顯著的差異。這一結(jié)果表明Zimp7表達(dá)水平獨(dú)立于血清PSA水平；同時(shí)，獨(dú)立于血清PSA水平的生物標(biāo)志物(如Zimp7)有助于克服在PSA灰區(qū)準(zhǔn)確地早期診斷前列腺癌的瓶頸。

既往探索前列腺癌早期診斷策略的國(guó)內(nèi)外研究顯示，前列腺穿刺不僅是一種侵襲性的操作也容易遺漏穿刺點(diǎn)以外的腫瘤組織，以及所獲得的腫瘤組織并不能完全反映其他位點(diǎn)腫瘤的特性和腫瘤的多克隆性，同時(shí)不合時(shí)宜的前列腺穿刺不僅使患者承擔(dān)發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)和增加患者的心理負(fù)擔(dān)，也增加了醫(yī)療成本［17-19］。尿液不僅容易獲得而且包含有前列腺多個(gè)腫瘤位點(diǎn)的脫落細(xì)胞和分泌物，所以尿液中生物標(biāo)志物的檢驗(yàn)不僅具有非侵襲性的特點(diǎn)，而且不會(huì)忽視腫瘤的異質(zhì)性［7－8］。本研究不僅在尿液標(biāo)本中成功檢測(cè)到Zimp7 mRNA而且發(fā)現(xiàn)其在前列腺癌患者中的表達(dá)水平顯著升高。據(jù)此，檢測(cè)尿液中Zimp7表達(dá)水平有可能補(bǔ)充或者取代血清PSA在前列腺癌大規(guī)模篩查中的作用，同樣也有可能減少不必要的活檢人數(shù)和減少因活檢所引起的不適、感染風(fēng)險(xiǎn)、焦慮以及與活檢相關(guān)的費(fèi)用。

總之，本研究結(jié)果提示，檢測(cè)尿液中Zimp7 mRNA是一種無(wú)創(chuàng)的、可行的前列腺癌早期診斷方法。基于既往研究顯示Zimp7是AR的輔助因子之一，并推測(cè)Zimp7失調(diào)可能通過(guò)異常激活A(yù)R而啟動(dòng)前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展，因此本研究也為深入解析Zimp7在前列腺癌中的功能奠定了理論依據(jù)。

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《中國(guó)癌癥雜志》舉辦繼續(xù)教育函授班通知

經(jīng)本刊編委會(huì)討論決定，本刊從2012年下半年起舉辦2013年度繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育函授班。具體方法如下：

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The significance of urine-detectable Zimp7 for early diagnosis of prostate cancer

CAO Da-long1, SUN Zi-jie2,3, WAN Fang-ning1, YAO Xu-dong1, ZHANG Shi-lin1, DAI Bo1, ZHANG Hai-liang1, SHEN Yi-jun1, ZHU Yao1, ZHU Yi-ping1, SHI Guo-hai1, MA Chun-guang1, XIAO Wen-jun1, QIN Xiao-jian1, LIN Guowen1, YE Ding-wei1(1. Department of Urology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Urology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305-5328, USA; 3. Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305-5328, USA)

YE Ding-wei E-mail: dwyeli@yahoo.com.cn

Background and purpose：The dys-regulation of androgen receptor (AR) co-factor may activate AR and directly contribute to prostate cancer development and progression. The overexpression of Zimp7 (human zinc finger-containing, Miz1, PIAS-like protein on chromosome 7), which had been verified as a newly discovered AR cofactor, was then detected in Chinese prostate cancer tissue in our polit experiment, suggesting that it may be a specific biomarker for prostate cancer. The purpose of this study was to investigate the value of urine Zimp7 for early diagnosis of prostate cancer. Methods：Ninety seven urine samples from 42 patients with prostate cancer were collected, 50 patients with benign lesion of prostate, 5 patients with bladder cancer were collected. The expression pattern ofZimp7 mRNA in urine was determined using real-time quantitative polymerase chain reaction method. Results：In the subgroup patients, the prostate specific antigen (PSA) level was 4-10 ng/mL, the area under the curve (AUC) of Zimp7 was 0.850 (P=0.002); and when the threshold of Zimp7 set as 53.00, the sensitivity, specificity, positive and negative predictive value of detecting prostate cancer were 77.8%, 84.6%, 63.6% and 91.7%, respectively. In the cohort of all patients, the AUC of Zimp7 was 0.684 (P=0.004); and when the cutoff set as 17.26, the sensitivity, specificity, positive and negative predictive value were 66.7%, 63.0%, 60.5% and 69.0%, respectively. Additionally, non-significant correlation of Zimp7 with age, serum PSA, and biopsy Gleason score were found in both population. Conclusion：Detecting urine Zimp7 mRNA is one of non-invasive, feasible and potential methods for early diagnosis of prostate cancer.

Prostate Cancer; Early diagnosis; Zimp7; Urine

R737.25

：A

：1007-3639(2013)02-0087-06

2012-11-29

2013-01-10）

國(guó)家自然科學(xué)基金(No: 81272837)；復(fù)旦大學(xué)985工程三期腫瘤研究項(xiàng)目(No: 985Ⅲ-YFX0102)。

葉定偉 E-mail:dwyeli@yahoo.com.cn

DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2013.02.002