復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

晚期非小細(xì)胞肺癌的內(nèi)科治療

于慧 王佳蕾

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

非小細(xì)胞肺癌；轉(zhuǎn)移；化療；靶向治療；個(gè)體化治療

原發(fā)性肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。2012中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒顯示，在我國排名前十位惡性腫瘤中，肺癌的死亡率居首位，達(dá)45.57/10萬。其中，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌的80%。由于大多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)是晚期，喪失了手術(shù)根治的機(jī)會，所以內(nèi)科治療在晚期NSCLC的治療中占據(jù)重要的地位。

晚期NSCLC的內(nèi)科治療包括化療、分子靶向治療、免疫治療、對癥支持治療等。隨著生物科技的進(jìn)步，晚期NSCLC的內(nèi)科治療取得了顯著的進(jìn)展。

1 晚期NSCLC的一線治療

1.1 化療藥物用于一線治療

1995年，英國醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的關(guān)于肺癌化學(xué)治療的Meta分析，奠定了化療在晚期NSCLC治療中的基石地位［1］。該分析顯示，對晚期肺癌而言，化療優(yōu)于最佳支持治療，1年生存率由5%提高到15%。隨后美國醫(yī)學(xué)會雜志(JAMA)上另一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合優(yōu)于單藥治療或三藥治療，從而奠定了以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案在晚期NSCLC治療領(lǐng)域的地位［2］。此后肺癌領(lǐng)域若干重要臨床研究及藥物如雨后春筍般出現(xiàn)，極大地改變了肺癌的臨床實(shí)踐的現(xiàn)狀，也延長了患者的總生存期。

2001年發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(NEJM)的美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)1594的研究，確定了吉西他濱、多西他賽、紫杉醇這3種第三代化療藥物聯(lián)合鉑類治療晚期NSCLC的地位［3］。該研究比較了4個(gè)第三代化療方案治療晚期NSCLC療效，其結(jié)果顯示，第三代化療藥物治療晚期NSCLC的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為17%～22%，中位生存期(overall survival，OS)為7.4～8.1個(gè)月，1年生存率為31%～36%，2年生存率為10%～13%，4種方案療效不分伯仲。

直至2008年JMDB研究結(jié)果的發(fā)表，組織類型影響化療方案的觀點(diǎn)才進(jìn)入醫(yī)學(xué)工作者的視野［4］。該研究比較了培美曲塞聯(lián)合順鉑與吉西他濱聯(lián)合順鉑一線治療晚期NSCLC的療效。結(jié)果顯示，2組的客觀有效率、緩解時(shí)間和OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；但亞組分析結(jié)果表明，在非鱗癌患者中，順鉑+培美曲賽組的中位OS明顯優(yōu)于順鉑+吉西他濱(11.8個(gè)月vs 10.4個(gè)月，P=0.011)；而在鱗癌患者中，情況恰好相反，順鉑+吉西他濱的療效優(yōu)于順鉑+培美曲賽(10.8個(gè)月vs 9.4個(gè)月，P=0.05)，提示組織學(xué)類型影響化療方案的決策。

1.2 分子靶向藥物用于一線治療

化療對NSCLC的療效已達(dá)到了瓶頸期，且化療的不良反應(yīng)也限制了其廣泛應(yīng)用。隨著對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移分子機(jī)制的深入研究，肺癌的治療已進(jìn)入了一個(gè)全新的時(shí)代；針對腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路特異性靶點(diǎn)治療的相關(guān)研究已成為熱點(diǎn)。主要的分子靶向藥物包括：表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制劑，抗腫瘤血管生成的藥物，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、凋亡誘導(dǎo)劑及基因治療等。

1.2.1 表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)

臨床上EGFR-TKI通過與ATP競爭EGFR細(xì)胞內(nèi)區(qū)激酶催化位點(diǎn)，阻斷EGFR激酶活性，從而干擾細(xì)胞的異常增殖，并促進(jìn)凋亡。目前進(jìn)入臨床的藥物主要有吉非替尼和厄洛替尼。EGFR-TKI一線治療的主要臨床研究見表1。

對于EGFR敏感突變患者，一線使用EGFR-TKI治療，其中位無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)可達(dá)9～10個(gè)月，中位OS超過2年。EGFR敏感突變能有效預(yù)測EGFR-TKI的療效。對于EGFR突變患者，大量研究結(jié)果顯示，EGFR-TKI與化療相比可明顯改善晚期 NSCLC患者的PFS，但鑒于多數(shù)研究未對后續(xù)治療進(jìn)行干預(yù)，目前的研究尚未顯示兩者之間OS的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但WJTOG3405和OPTIMAL研究的最新隨訪數(shù)據(jù)提示，對于EGFR敏感突變的患者，TKI聯(lián)合化療的OS優(yōu)于單用TKI優(yōu)于單用化療［11-12］。

阿法替尼(afatinib)為第二代不可逆的EGFR-TKI，抑制EGFR和人表皮生長因子受體-2(HER-2)，同時(shí)對繼發(fā)耐藥T790M 也有一定療效。LUX-Lung3研究是第一項(xiàng)頭對頭比較阿法替尼與培美曲塞/順鉑一線治療EGFR突變晚期NSCLC的多中心Ⅲ期隨機(jī)對照研究［13］：在全球范圍內(nèi)入組345例EGFR突變陽性的NSCLC患者，其中阿法替尼組230 例(40 mg/d)，培美曲塞聯(lián)合順鉑組115例，主要研究終點(diǎn)是PFS。結(jié)果顯示，阿法替尼組患者的PFS較培美曲塞聯(lián)合順鉑組顯著延長(11.1個(gè)月vs 6.9個(gè)月，HR=0.58，P=0.0004)。除了對EGFR 突變患者一線治療有效外，該藥能否克服繼發(fā)耐藥T790M突變還有待進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

1.2.2 抗腫瘤血管生成藥物

血管生成在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到非常重要的作用；血管生長因子及受體也是當(dāng)前研究較為深入的通路。貝伐單抗是一種重組的人類單克隆IgG1抗體，通過與VEGF受體特異性結(jié)合，阻斷VEGF的生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)而抑制腫瘤新生血管生成，并使異常的腫瘤血管正?；?。

ECOG4599和AVAiL研究是兩項(xiàng)貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。ECOG4599研究納入878例ⅢB/Ⅳ期或復(fù)發(fā)的NSCLC患者(除外鱗癌、腦轉(zhuǎn)移及有出血病史者)，隨機(jī)接受化療或貝伐單抗聯(lián)合化療?；煼桨笧樽仙即?200 mg/m2)+卡鉑(AUC=6)，21 d為1個(gè)周期，共6個(gè)周期。貝伐單抗用藥劑量為15 mg/kg，每3周1次。結(jié)果顯示，非鱗癌中，紫杉醇＋卡鉑化療基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗顯著延長了OS (12.3個(gè)月vs 10.3個(gè)月，P=0.003)、PFS (6.2個(gè)月vs 4.5個(gè)月，P＜0.001)和ORR(35% vs 15%，P＜0.001)［14］。AVAiL研究結(jié)果顯示，在非鱗癌中，貝伐單抗聯(lián)合吉西他濱順鉑一線治療NSCLC顯著提高了PFS和ORR，但PFS獲益并未轉(zhuǎn)化為OS；同時(shí)，該研究提示與吉西他濱及順鉑方案聯(lián)合，貝伐單抗7.5 mg/kg似乎優(yōu)于15 mg/kg［15］。

2 晚期NSCLC的二線治療

目前晚期NSCLC的二線治療呈三足鼎立的格局，以吉非替尼和厄洛替尼為代表的EGFR-TKI和化療藥物多西他賽、培美曲塞在療效上不分伯仲，所引起的不良反應(yīng)各有千秋。隨著肺癌驅(qū)動基因的不斷發(fā)現(xiàn)，針對信號傳導(dǎo)途徑的靶向藥物層出不窮，并在二、三線治療的臨床研究中獲得了成功。

2.1 化療藥物用于二線治療

2000 年，Shepherd等［16］發(fā)起的TAX317研究和Fossella等［17］發(fā)起的TAX320研究奠定了多西他賽在NSCLC二線化療中的主導(dǎo)地位，使之成為檢驗(yàn)其他二線藥物的“金標(biāo)準(zhǔn)”。直到2004 年，Hanna等［18］比較了培美曲塞與多西他賽在NSCLC二線治療中的作用，兩者的ORR分別為9.1%和8.8%，中位生存時(shí)間為8.3個(gè)月和7.9個(gè)月，無進(jìn)展生存時(shí)間均為2.9個(gè)月，1年生存率均為29.7%，但培美曲塞引起的不良反應(yīng)明顯低于多西他賽。至此，晚期NSCLC二線化療又有了新的選擇。

2.2 分子靶向治療藥物用于二線治療

2.2.1 EGFR-TKI

BR.21研究是首項(xiàng)證實(shí)EGFR-TKI二、三線治療可顯著延長NSCLC患者OS的全球多中心研究［19］。該研究納入731例已接受化療、體能狀態(tài)(PS)評分0～3的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，按2∶1的比例隨機(jī)給予厄洛替尼或安慰劑治療。結(jié)果厄洛替尼顯著改善OS(6.7個(gè)月vs 4.7個(gè)月，HR=0.70，P＜0.001)和PFS(2.2個(gè)月vs 1.8個(gè)月，HR=0.61，P＜0.001)，延緩NSCLC相關(guān)癥狀惡化時(shí)間，改善生活質(zhì)量。

TRUST研究進(jìn)一步驗(yàn)證了厄洛替尼的療效［20］。該項(xiàng)全球大規(guī)模、多中心Ⅳ期研究在全球52個(gè)國家納入了7 043例既往一線或二線化療失敗的ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，給予厄洛替尼治療直至疾病進(jìn)展或不能耐受不良反應(yīng)。全球數(shù)據(jù)顯示，疾病控制率(decrease control rate，DCR)為69%，OS為7.9個(gè)月，1年OS率為38%。其中519例中國患者的中位PFS達(dá)6.44個(gè)月，中位OS達(dá)15.37個(gè)月。

ISEL研究比較了吉非替尼與安慰劑對照在晚期NSCLC二、三線治療中的療效，雖然在全組人群中是一個(gè)陰性結(jié)果，但亞組分析結(jié)果顯示，吉非替尼能顯著改善亞裔既往接受過治療的難治性晚期NSCLC患者的OS，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.5個(gè)月vs 5.5個(gè)月，HR=0.66，95%CI：0.48～0.91，P=0.010)［21］。

另外多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究也比較了EGFR-TKI與傳統(tǒng)化療之間的療效結(jié)果(表2)。總體而言，對未經(jīng)選擇的患者，二、三線使用EGFR-TKI與傳統(tǒng)化療相比療效相當(dāng)，所引起的不良反應(yīng)各不相同。但在亞裔人群中，似乎EGFR-TKI的療效要略勝于化療，可能是亞裔人群中EGFR突變率較高所致。

2.2.2 ALK融合基因抑制劑－crizotinib

ALK融合基因是另一種肺癌驅(qū)動基因，在NSCLC中的發(fā)生率為2%～7%。Kwak等［26］從1 500例晚期NSCLC患者中篩選出82例ALK陽性患者，這些患者臨床特征為較年輕男性、不吸煙或少吸煙、腺癌。采用crizotinib 250 mg，每天2次口服，平均治療時(shí)間6.4個(gè)月。結(jié)果顯示，ORR為57%，DCR為90%，中位PFS未達(dá)到，6個(gè)月PFS率為72%，不良反應(yīng)輕微，主要為胃腸道反應(yīng)?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，F(xiàn)DA于2011年批準(zhǔn)了crizotinib用于治療晚期ALK陽性的NSCLC。2012年ESMO大會公布了第一個(gè)crizotinib與化療頭對頭比較的Ⅲ期臨床研究(PROFILE 1007)的初步結(jié)果［27］。該研究納入了347例ALK陽性、ⅢB/Ⅳ期且已接受過化療的NSCLC患者。結(jié)果顯示，crizotinib組的PFS為7.7個(gè)月，化療組為3.0個(gè)月(HR=0.49，95%CI：0.37～0.64，P＜0.000 1)，ORR分別為65%和20%(P＜0.000 1)。其他的Ⅲ期研究還在進(jìn)行，相信ALK融合基因是繼EGFR敏感突變后又一個(gè)可以指導(dǎo)臨床用藥的分子標(biāo)志物。

2.2.3 ROS1融合基因抑制劑－crizotinib

ROS1是又一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動基因。ROS1重排可引起癌基因ROS1融合激酶的表達(dá)及對ROS激酶抑制劑的敏感性，由ROS1基因重新排列引起的癌癥約占NSCLC的1%。在2012年ASCO會議上，Shaw等［28］報(bào)道攜帶ROS1融合基因患者對ALK抑制劑crizotinib高度敏感，該研究通過熒光原位雜交法分析，篩選出ROS1陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，給予crizotinib(250 mg，bid)治療。共入組15例患者，中位年齡54歲，男女比例相當(dāng)，絕大多數(shù)患者不吸煙，且全部為腺癌。12 例患者目前仍在治療中，其中14例患者可評價(jià)療效，ORR為57.1%，DCR達(dá)到79%。提示crizotinib在晚期ROS1+ NSCLC患者中顯示出顯著的抗腫瘤活性。

2.2.4 K-ras基因抑制劑-selumetinib

K-ras基因突變是高加索人群中最常見的NSCLC致癌突變，發(fā)生率約為22%。K-ras基因突變被認(rèn)為是一種預(yù)后差的因素，對EGFR-TKI耐藥，對化療不敏感，既往沒有很好的治療手段。Selumetinib(SEL)是K-ras信號傳導(dǎo)通路下游的MEK1/2強(qiáng)抑制劑，對K-ras基因突變有效。2012年ASCO會議公布了一項(xiàng)SEL聯(lián)合多西他賽對照多西他賽聯(lián)合安慰劑二線治療K-ras突變型NSCLC的Ⅱ期隨機(jī)雙盲研究結(jié)果。該研究入組了87例K-ras突變的患者，隨機(jī)分組入SEL+多西他賽組和多西他賽聯(lián)合安慰劑組，主要研究終點(diǎn)是OS。結(jié)果顯示，SEL+多西他賽組ORR高達(dá)37%，PFS時(shí)間顯著延長(5.3個(gè)月vs 2.1個(gè)月，HR=0.58，95%CI：0.42～0.79，P=0.013 8)，數(shù)值上OS時(shí)間顯著延長，但差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(9.4個(gè)月vs 5.2個(gè)月，HR=0.80，95%CI：0.56～1.14，P=0.206 9)［29］。

3 維持治療

近年來，維持治療成為肺癌治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題。維持治療的目的是在不影響生活質(zhì)量的情況下延長PFS，使更多的患者能夠接受后續(xù)的治療，從而延長OS。按照治療方式的不同，維持治療可分為持續(xù)維持和換藥維持。持續(xù)維持是指一線治療4～6個(gè)周期未出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，至少使用一個(gè)一線治療藥物；而換藥維持是使用一線治療以外的藥物。理想的維持治療藥物應(yīng)具備單藥有效、低毒、使用方便等特點(diǎn)。

3.1 化療藥物用于維持治療

JMEN研究和PARAMOUNT研究證實(shí)了培美曲塞是一種既可作為換藥維持也可作為持續(xù)維持的化療藥物［30］。培美曲塞換藥維持顯著延長了OS(13.4個(gè)月vs10.6個(gè)月，HR=0.79，P=0.012)和PFS(4.0個(gè)月vs2.0個(gè)月，P＜0.001)。培美曲塞同藥維持中位OS為13.9個(gè)月，而安慰劑組為11.0個(gè)月(HR=0.78，P=0.019 5)，不同的亞組都觀察到了OS的延長。培美曲塞維持治療安全性好，不良反應(yīng)與以往報(bào)道的結(jié)果相仿［31］。即使在老年人中仍顯示出良好的療效和安全性。

3.2 分子靶向藥物用于維持治療

分子靶向藥物由于具有不良反應(yīng)小和服用方便等優(yōu)點(diǎn)，在維持治療中更加引起關(guān)注。SATURN試驗(yàn)是厄洛替尼換藥維持的多中心Ⅲ期臨床研究，得到了陽性結(jié)果，厄洛替尼換藥維持顯著延長了OS(12.0個(gè)月 vs 11.0個(gè)月，HR=0.81，95%CI：0.70～0.95；P=0.008 8)和PFS(12.3周vs 11.0周，HR=0.71，95%CI：0.62～0.82；P＜0.000 1)。亞組分析結(jié)果顯示，不同性別、不同病理類型、不同人種、不同吸煙狀況以及不同EGFR突變狀態(tài)的患者都能從厄洛替尼維持治療中獲益［32］。

INFORM研究是在我國開展的另一EGFR-TKI吉非替尼作為換藥維持的臨床研究［33］。結(jié)果顯示，吉非替尼換藥維持顯著延長了PFS時(shí)間(4.8個(gè)月vs 2.6個(gè)月，HR =0.42，95%CI：0.33～0.55；P＜0.000 1)，除了非腺癌和EGFR無突變亞組，其他不同亞組都能從吉非替尼換藥維持中獲益。

培美曲塞在非鱗癌的NSCLC一線、二線、維持治療中都取得了成功，而貝伐單抗又是一個(gè)治療非鱗型NSCLC的有效藥物，兩者聯(lián)合能否帶來更多的生存獲益？在2012年ESMO會議上，Barlesi等［34］報(bào)告了AVAPERL(MO22089)研究的初步結(jié)果。該研究采用培美曲塞+順鉑聯(lián)合貝伐單抗一線誘導(dǎo)4個(gè)周期，未進(jìn)展的患者分為2組，一組貝伐單抗單藥維持到進(jìn)展，另一組貝伐單抗和培美曲塞雙藥維持到進(jìn)展。共入組253例患者，主要研究終點(diǎn)為PFS。結(jié)果顯示，從誘導(dǎo)階段開始的PFS，雙藥維持組vs單藥維持組為10.2個(gè)月vs 6.6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001)；OS數(shù)據(jù)對貝伐單抗+培美曲塞組有利但仍不成熟；兩種方案均耐受良好。

4 特殊人群—老年人或PS評分為2分的晚期NSCLC患者的治療

老年NSCLC患者是一個(gè)特殊群體，心肺腎儲備功能下降，通常有其他內(nèi)科合并癥，骨髓儲備能力降低，化療的耐受性下降。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為即使體力狀況良好的年齡70歲以上的老年患者僅推薦單藥化療。IFCT-0501 研究是第一項(xiàng)完全針對晚期NSCLC老年患者的臨床研究，入組患者年齡在70～89 歲、PS評分0～2 分。該研究證明卡鉑聯(lián)合每周紫杉醇雙藥方案療效優(yōu)于單藥，可使PFS延長兩倍，OS由6.2個(gè)月延長到10.3個(gè)月，1年生存率由27%提高到45%［35］。雙藥方案可給絕大多數(shù)、甚至預(yù)后較差的亞組患者帶來生存獲益，而且不良反應(yīng)可控。

對于PS評分2分晚期NSCLC目前尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在2012年ASCO會議上報(bào)道的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究表明，與培美曲塞單藥相比，卡鉑聯(lián)合培美曲塞可顯著改善PS評分為2分的晚期NSCLC患者生存，且不良反應(yīng)可耐受［36］。該研究于2008—2011年入組205例患者(培美曲塞組102 例，培美曲塞+卡鉑組103例)，2009年5月方案修訂后排除鱗癌，此時(shí)已有14例鱗癌入組，主要觀察終點(diǎn)是OS。中位隨訪6.1個(gè)月后結(jié)果顯示，兩組中位PFS分別為3.0個(gè)月和5.9個(gè)月(HR=0.46，P＜0.001)，中位 OS分別為5.6個(gè)月和9.1個(gè)月(HR=0.57，P=0.001)，1年生存率分別為22%和39%，排除鱗癌患者后結(jié)果相似。亞組分析表明，老年(≥70 歲)患者(8.3個(gè)月vs 6.1個(gè)月，HR=0.49，P＜0.015)和非吸煙者(9.4個(gè)月vs 5.2個(gè)月，HR=0.47，P＜0.035)的OS，培美曲塞+卡鉑組顯著優(yōu)于培美曲塞組。培美曲塞聯(lián)合卡鉑可能成為PS評分為2分的晚期NSCLC患者治療的新標(biāo)準(zhǔn)，或?qū)⒏淖儺?dāng)前的臨床實(shí)踐。

5 免疫治療

5.1 阻斷程序性死亡因子1(PD-1)

程序性死亡分子1(programmed death-1，PD-1)/PD-1的配體(programmed death ligand，PD-L)屬于抑制性共刺激分子，能對免疫反應(yīng)的產(chǎn)生起負(fù)調(diào)節(jié)作用。在腫瘤、自身免疫性疾病和感染性疾病中，PD-1/PD-L參與免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，抑制抗瘤及抗病毒免疫反應(yīng)，阻斷此通路后可以恢復(fù)特異性CD8＋T細(xì)胞的部分功能。在一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究中，76例復(fù)治的晚期NSCLC患者，ORR達(dá)18%，24周時(shí)的PFS率為26%，其中3 mg/kg劑量級的療效最佳，ORR達(dá)32%，24周時(shí)的PFS率為41%，持續(xù)反應(yīng)時(shí)間1.9～30.8個(gè)月［37］。8%的患者出現(xiàn)3、4級藥物相關(guān)不良反應(yīng)，4例(3%)患者出現(xiàn)1、2級肺炎。

5.2 其他治療方式

目前多個(gè)關(guān)于肺癌免疫治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。如針對表達(dá)粘蛋白1(MUC1)的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行識別并進(jìn)行靶向治療的Stimuvax(BLP25 脂質(zhì)體疫苗)、黑色素瘤相關(guān)抗原E-3(melanoma-associated antigen E-A3，MAGE -A3)疫苗等。

綜上所述，晚期NSCLC的內(nèi)科治療的發(fā)展日新月異，“一刀切”式的非選擇性人群的研究和治療正逐漸被摒棄。隨著EGFR和ALK成功經(jīng)驗(yàn)的建立，恰當(dāng)?shù)陌悬c(diǎn)、合適的藥物、特定的人群是未來化療、靶向治療等內(nèi)科治療的主流方向，希望在不遠(yuǎn)的將來，我們可以應(yīng)用分子病理學(xué)來區(qū)分不同類型的腫瘤，對患者進(jìn)行真正意義上的個(gè)體化治療，這也會使越來越多的患者真正獲益。

［1］ Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group［J］. BMJ,1995, 311: 899-909.

［2］ DELBALDO C, MICHIELS S, SYZ N, et al. Benefits of adding a drug to a single-agent or a 2-agent chemotherapy regimen in advanced non-small-cell lung cancer: a meta-analysis［J］. JAMA,2004, 292: 470-484.

［3］ SCHILLER J H, HARRINGTON D, BELANI C P, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced nonsmall-cell lung cancer［J］. N Engl J Med, 2002, 346: 92-98.

［4］ SCAGLIOTTI G V, PARIKH P, VON PAWEL J, et al. PhaseⅢ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol, 2008, 26: 3543-3551.

［5］ MOK T S, WU Y L, THONGPRASERT S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma［J］. N Engl J Med, 2009, 361: 947-957.

［6］ HAN J Y, PARK K, KIM S W, et al. First-SIGNAL: first-line single-agent iressa versus gemcitabine and cisplatin trial in never-smokers with adenocarcinoma of the lung［J］. J Clin Oncol, 2012, 30: 1122-1128.

［7］ MITSUDOMI T, MORITA S, YATABE Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-smallcell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial［J］. Lancet Oncol, 2010, 11: 121-128.

［8］ MAEMONDO M, INOUE A, KOBAYASHI K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR［J］. N Engl J Med, 2010, 362: 2380-2388.

［9］ ZHOU C, WU Y L, CHEN G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study［J］. Lancet Oncol, 2011, 12: 735-742.

［10］ ROSELL R, CARCERENY E, GERVAIS R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, openlabel, randomised phase 3 trial［J］. Lancet Oncol, 2012, 13: 239-246.

［11］ MITSUDOMI T, MORITA S, YATABE Y, et al. Updated overall survival results of WJTOG 3405, a randomized phaseⅢ trial comparing gefitinib (G) with cisplatin plus docetaxel (CD) as the first-line treatment for patients with non-small cell lung cancer harboring mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR) ［J］. J Clin Oncol, 2012, 30, (suppl; abstr 7521).

［12］ ZHOU C, WU Y L, LIU X, et al. Overall survival (OS) results from OPTIMAL (CTONG0802), a phase Ⅲ trial of erlotinib (E) versus carboplatin plus gemcitabine (GC) as first-line treatment for Chinese patients with EGFR mutation-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)［J］. J Clin Oncol,2012, 30(suppl; abstr):7520.

［13］ MILLER V A, HIRSH V, CADRANEL J, et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-smallcell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial［J］. Lancet Oncol, 2012, 13: 528-538.

［14］ DAHLBERG S E, SANDLER A B, BRAHMER J R, et al. Clinical course of advanced non-small-cell lung cancer patients experiencing hypertension during treatment with bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel on ECOG 4599［J］. J Clin Oncol, 2010, 28: 949-954.

［15］ RECK M, VON PAWEL J, ZATLOUKAL P, et al. Overall survival with cisplatin-gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomised phase Ⅲ trial (AVAiL)［J］. Ann Oncol, 2010, 21: 1804-1809.

［16］ SHEPHERD F A, DANCEY J, RAMLAU R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy［J］. J Clin Oncol, 2000, 18: 2095-2103.

［17］ FOSSELLA F V, DEVORE R, KERR R N, et al. Randomized phase Ⅲ trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 Non-Small Cell Lung Cancer Study Group［J］. J Clin Oncol, 2000, 18: 2354-2362.

［18］ HANNA N, SHEPHERD F A, FOSSELLA F V, et al. Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy［J］. J Clin Oncol, 2004, 22: 1589-1597.

［19］ SHEPHERD F A, RODRIGUES P J, CIULEANU T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer［J］. N Engl J Med, 2005, 353: 123-132.

［20］ RECK M, VAN ZANDWIJK N, GRIDELLI C, et al. Erlotinib in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): efficacy and safety findings of the Global Phase Ⅳ TRUST Study ［J］. J Thorac Oncol, 2010,5:1616-1622.

［21］ CHANG A, PARIKH P, THONGPRASERT S, et al. Gefitinib (IRESSA) in patients of Asian origin with refractory advanced non-small cell lung cancer: subset analysis from the ISEL study ［J］. J Thorac Oncol, 2006,1:847-855.

［22］ KIM E S, HIRSH V, MOK T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase Ⅲ trial［J］. Lancet, 2008, 372: 1809-1818.

［23］ LEE D H, PARK K, KIM J H, et al. Randomized Phase Ⅲtrial of gefitinib versus docetaxel in non-small cell lung cancer patients who have previously received platinum-based chemotherapy ［J］. Clin Cancer Res, 2010,16:1307-1314.

［24］ MARUYAMA R, NISHIWAKI Y, TAMURA T, et al. PhaseⅢ study, V-15-32, of gefitinib versus docetaxel in previously treated Japanese patients with non-small-cell lung cancer［J］. J Clin Oncol, 2008, 26:4244-4252.

［25］ CIULEANU T, STELMAKH L, CICENAS S, et al. Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in secondline treatment of patients with advanced, non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomised multicentre, open-label, phase 3 study ［J］. Lancet Oncol, 2012, 13:300-308.

［26］ KWAK E L, BANG Y J, CAMIDGE R, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer［J］. N Engl J Med, 2010,363:1693-1703.

［27］ SHAW A T, KIM D W, NAKAGAWA K, et al. Phase Ⅲ study of crizotinib versus pemetrexed or docetaxel chemotherapy in patients with advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer(NSCLC)(PROFILE 1007) ［J］. Ann Oncol, 2012,23(suppl 9, LBA1).

［28］ SHAW A T, CAMIDGE D R, ENGELMAN J A, et al. Clinical activity of crizotinib in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring ROS1 gene rearrangement ［J］. J Clin Oncol, 2012,30 (suppl; abstr): 7508.

［29］ JANNE P A, SHAW A T, PEREIRA J R, et al. Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study［J］. Lancet Oncol, 2013, 14: 38-47.

［30］ CIULEANU T, BRODOWICZ T, ZIELINSKI C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: A randomised, double-blind, phase 3 study ［J］. Lancet, 2009, 374:1432-1440.

［31］ PAZ-ARES L, DE MARINIS F, DEDIU M, et al. Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction therapy with pemetrexed plus cisplatin for advanced non-squamous nonsmall-cell lung cancer (PARAMOUNT): a double-blind, phase 3, randomised controlled trial［J］. Lancet Oncol, 2012, 13: 247-255.

［32］ CAPPUZZO F, CIULEANU T, STELMAKH L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study［J］. Lancet Oncol, 2010, 11: 521-529.

［33］ ZHANG L, MA S, SONG X, et al.Gefitinib versus placebo as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (INFORM; C-TONG 0804): a multicentre, double-blind randomised phase 3 trial［J］. Lancet Oncol, 2012,13: 466-475.

［34］ BARLESI F, DE CASTRO J, DVORNICHENKO V, et al. AVAPERL (MO22089): Final Efficacy outcomes for patients (pts) with advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (nsNSCLC) randomised to continuation maintenance (mtc) with bevacizumab (bev) or bev + pemetrexed (pern) after firstline (1L) Bev-cisplatin (cis)-pem treatment (Tx)［J］. Eur J Cancer, 2011,47:16(abstr 34LBA).

［35］ QUOIX E, ZALCMAN G, OSTER JP, et al. Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non-smallcell lung cancer: IFCT-0501 randomised, phase 3 trial［J］. Lancet, 2011, 378: 1079-1088.

［36］ LILENBAUM R, ZUKIN M, PEREIRA R J, et al. A randomized phase Ⅲ trial of single-agent pemetrexed (P) versus carboplatin and pemetrexed (CP) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and performance status (PS) of 2.［J］. J Clin Oncol, 2012,30(suppl; abstr) 7506.

［37］ BRAHMER J R, HORN L, ANTONIA S, et al. Clinical activity and safety of anti-PD1 (BMS-936558, MDX-1106) in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC)［J］. J Clin Oncol,2012, 30 (suppl; abstr): 7509.

R734.2

：A

：1007-3639(2013)02-0155-06

2013-02-15）

DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2013.02.013