河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤研究所，河北 石家莊 050011

共刺激分子B7-H3在人原發(fā)性肝癌中的表達(dá)及臨床意義

王玲 曹娜娜 單保恩 曹玉 李杰 王巖 徐瑩瑩

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤研究所，河北 石家莊 050011

背景與目的：B7-H3是近年來新發(fā)現(xiàn)的協(xié)同刺激分子B7家族成員，但目前其在人原發(fā)性肝癌中的表達(dá)及作用尚不明確。本研究旨在通過檢測(cè)人肝癌組織中B7-H3分子的表達(dá)，探討B(tài)7-H3在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的臨床意義。方法：采用免疫組織化學(xué)法、半定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(reverse transcription PCR，RT-PCR)檢測(cè)71例肝癌組織、對(duì)應(yīng)癌旁組織及正常肝組織中B7-H3分子的蛋白、mRNA表達(dá)以及CD8+T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)程度。結(jié)果：肝癌組織中B7-H3蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率為93.0%(68/71)，而B7-H3在癌旁及正常肝組織中幾乎不表達(dá)。肝癌組織中B7-H3 mRNA表達(dá)水平比癌旁組織和正常肝組織顯著升高(P＜0.05)。B7-H3的表達(dá)與患者AFP水平、TNM分期及肝內(nèi)有無轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，與腫瘤組織中CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)，與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。結(jié)論：B7-H3在肝癌中高表達(dá)，和多項(xiàng)臨床病理因素具有明顯的關(guān)聯(lián)。肝癌中B7-H3分子表達(dá)可能參與了抑制肝癌組織內(nèi)CD8+T細(xì)胞功能，促進(jìn)肝癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，提示B7-H3在肝癌早期診斷、判斷預(yù)后及靶向治療中具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

B7-H3；人原發(fā)性肝癌；免疫組織化學(xué)

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，嚴(yán)重危害人類的生命健康。每年全球新患HCC人數(shù)為62.6萬人，因該病死亡者高達(dá)59.8萬人，位居全球惡性腫瘤發(fā)病率第6位，死亡原因第3位。近20年來我國(guó)肝癌的死亡率增加了41%，在惡性腫瘤致患者死亡人數(shù)中居第2位［1］。盡管近年來針對(duì)肝癌的局部治療得到了較快的發(fā)展，但總體上尚未取得令人滿意的臨床療效，特別是對(duì)晚期肝癌的治療一直沒有取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

隨著經(jīng)典途徑B7-CD28/CTLA-4在腫瘤免疫中作用的廣泛共識(shí)，B7家族成員不斷擴(kuò)大，其中B7-H3是近年來新發(fā)現(xiàn)的協(xié)同刺激分子B7家族成員［2］。有研究顯示，B7-H3蛋白在正常人體組織中很少表達(dá)，卻廣泛表達(dá)于多種腫瘤組織，如胃癌、肺癌、前列腺癌、腎癌以及成神經(jīng)細(xì)胞瘤等［3］。本實(shí)驗(yàn)通過研究B7-H3 在肝癌組織中的表達(dá)及其與各臨床病理變量之間的相關(guān)性，探討B(tài)7-H3的表達(dá)在HCC發(fā)生、發(fā)展中的作用，以期從免疫學(xué)角度為HCC的研究和治療提供新的方法和路徑。

1 材料和方法

1.1 標(biāo)本來源

收集2008年1月2日—2009年2月12日河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院住院的HCC患者71 例，均接受手術(shù)切除治療，采集新鮮肝癌組織和癌旁肝組織標(biāo)本各71例。其中男性52 例，女性19 例。年齡38～72 歲，中位年齡57歲。其中53 例是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染患者。所有患者均未行化療及生物免疫治療，亦未合并自身免疫性疾病及其他器官的腫瘤(如肺癌、胃癌、結(jié)腸癌等)。所有標(biāo)本均有詳細(xì)臨床資料，組織標(biāo)本均經(jīng)過HE染色、讀片，確認(rèn)為肝細(xì)胞癌。手術(shù)標(biāo)本取材時(shí)，肝癌組織均取自癌變?cè)l(fā)灶，避開壞死、炎癥區(qū)域，癌旁組織取自相應(yīng)腫塊旁3～5 cm肝組織。同時(shí)，收集在消化內(nèi)科住院接受肝組織活檢的10例正常肝組織(男性7例，女性3例，年齡25～54歲)作為對(duì)照研究。將手術(shù)標(biāo)本和活檢組織標(biāo)本立即置于液氮罐中速凍，后轉(zhuǎn)移至-80 ℃超低溫冰箱保存?zhèn)溆?。所有?shí)驗(yàn)研究均得到患者知情同意，并得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理部門的批準(zhǔn)。

1.2 免疫組化檢測(cè)

標(biāo)本經(jīng)4%甲醛溶液浸泡固定，常規(guī)脫水、透明、石蠟包埋，切取4 μm厚切片。二甲苯脫蠟，在梯度乙醇內(nèi)水化?？乖迯?fù)后，于0.3%的H2O2中浸泡20 min阻斷內(nèi)源性抗原。用PBS 洗3次，用10%正常的血清溫育以阻斷背景非特異性的染色。羊抗人B7-H3 多克隆抗體(R&D公司，1∶100 稀釋，一抗)濕盒內(nèi)溫育過夜。經(jīng)PBS沖洗后加生物素標(biāo)記二抗(北京中杉公司)，37 ℃，30 min；加辣根酶標(biāo)記的鏈霉卵白素工作液，37 ℃，30 min，DAB顯色。蘇木精復(fù)染，脫水透明封片。CD8免疫組化染色方法同上(CD8抗體購(gòu)自Santa公司，1∶100稀釋)。

1.3 逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(reverse transcription PCR，RT-PCR)檢測(cè)

將收集的組織標(biāo)本放在裝有液氮的研缽中充分研磨，按照TRIzol試劑說明書逐步加入氯仿、異丙醇、乙醇等提取RNA，并測(cè)定RNA濃度、純度和完整性。以提取的總RNA為模板，按RevertAid First Strand cDNA Synthesis Kit反轉(zhuǎn)錄試劑盒(Fermantas公司)說明書進(jìn)行操作。以合成的cDNA為模板進(jìn)行PCR擴(kuò)增。B7-H3上游引物：5’-ACCATCACAGGGCAGCCTAT-3’，下游引物：5’-TCCTCAGCTCCTGCATTCTC-3’，產(chǎn)物片段為155 bp。GAPDH上游引物：5’-GCCAAAAGGGTCATCATCTC-3’，下游引物：GAPDH下游5’-GTAGAGGCAGGGAT GATGTTC-3’，產(chǎn)物片段為287 bp。PCR擴(kuò)增反應(yīng)步驟如下：反應(yīng)體積為25 μL，94 ℃ 預(yù)變性5 min，94 ℃變性30 s，60 ℃褪火30 s，72 ℃ 延伸60 s，共35個(gè)循環(huán)。72 ℃ 5 min，4 ℃終止。PCR產(chǎn)物經(jīng)瓊脂糖凝膠電泳后，紫外透射反射儀下觀察結(jié)果，并在凝膠成像儀上照相，掃描所得灰度值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.4 結(jié)果判定

由2位病理科主任醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立閱片。B7-H3染色結(jié)果評(píng)估：光鏡下每張切片選中腫瘤細(xì)胞較多的5個(gè)高倍視野，每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞。以在細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞膜上有棕黃色顆粒視為陽(yáng)性細(xì)胞，結(jié)合染色強(qiáng)度和陽(yáng)性細(xì)胞百分比評(píng)分如下：＜10%腫瘤細(xì)胞著色為陰性“-”；10%～30%腫瘤細(xì)胞著色為“+”；30%～60%腫瘤細(xì)胞著色為“++”；＞60%腫瘤細(xì)胞著色為“+++”。為了便于分析，將評(píng)分為“-”和“+”定為低表達(dá)組，“++”和“+++”定為高表達(dá)組。

CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度的評(píng)估：根據(jù)CD8+T淋巴細(xì)胞在腫瘤中的分布情況，劃分為4個(gè)等級(jí)：0為無浸潤(rùn)；1為局部少量浸潤(rùn)；2為適度浸潤(rùn)；3為大量浸潤(rùn)。其中0和l歸為低度浸潤(rùn)組，2和3歸為高度浸潤(rùn)組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 12.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。B7-H3 的表達(dá)與臨床病理變量之間的關(guān)系采用χ2檢驗(yàn)及Fisher精確檢驗(yàn)分析; B7-H3 與CD8+T細(xì)胞之間的相關(guān)性用Spearman相關(guān)性分析。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 B7-H3 在肝癌組織中的表達(dá)

免疫組化結(jié)果顯示，B7-H3陽(yáng)性著色主要定位在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜(圖1)。在71例HCC患者中，B7-H3陽(yáng)性表達(dá)68例，陽(yáng)性率為95.8%。其中16例(22.5%)腫瘤細(xì)胞顯示B7-H3弱陽(yáng)性表達(dá)；31例(43.7%)腫瘤細(xì)胞顯示B7-H3中等強(qiáng)度表達(dá)；21例(29.6%)腫瘤細(xì)胞顯示B7-H3強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。癌旁肝組織表達(dá)則明顯偏弱。

2.2 肝組織中B7-H3 mRNA表達(dá)

肝癌組織中B7-H3 mRNA條帶明顯增亮，應(yīng)用灰度掃描半定量分析，B7-H3 mRNA在肝癌組織、癌旁組織和正常組織中陽(yáng)性表達(dá)灰度值分別為1.27±0.32、0.51±0.19和0.38±0.09。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，B7-H3 mRNA在肝癌組織的表達(dá)水平明顯高于癌旁組織(P＜0.05)和正常組織(P＜0.05)，而癌旁組織和正常組織間B7-H3 mRNA表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，圖2)。

2.3 肝癌組織中B7-H3的表達(dá)水平與患者臨床病理參數(shù)的相關(guān)性

肝癌組織中B7-H3陽(yáng)性表達(dá)率與患者性別、年齡、HbsAg攜帶狀態(tài)、腫瘤大小及個(gè)數(shù)、child分級(jí)、門脈癌栓等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；與患者的AFP水平、TNM分期、肝內(nèi)是否有轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。隨著患者的AFP水平升高，B7-H3的表達(dá)水平增加；臨床TNM分期越晚，B7-H3的表達(dá)率越高。發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移患者的B7-H3的表達(dá)率高于未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者(表1)。

2.4 肝癌組織中B7-H3的表達(dá)水平與CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)程度的相關(guān)性

經(jīng)抗CD8單抗免疫組化標(biāo)記，71例肝癌組織中，CD8+T淋巴細(xì)胞低度浸潤(rùn)39例，高度浸潤(rùn)32例(圖3)。Spearman相關(guān)分析檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，肝癌組織中B7-H3的表達(dá)水平和CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度呈負(fù)相關(guān)(P=0.003，表2)。

圖 3 肝癌組織中浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞Fig. 3 Representative immunohistochemical staining of tumorinfiltrating CD8+T cells (DAB, ×100)

2.5 B7-H3在肝癌中的表達(dá)和患者預(yù)后的關(guān)系

Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，B7-H3陽(yáng)性表達(dá)的患者，其預(yù)后與B7-H3陰性表達(dá)的患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，B7-H3高表達(dá)患者總體生存率明顯低于低表達(dá)患者(P＜0.05，圖4)。

表 1 肝癌組織中B7-H3的表達(dá)水平與臨床病理參數(shù)的關(guān)系Fig. 1 Correlation of B7-H3 and clinicopathological data in HCC

表 2 肝癌組織中B7-H3與CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)程度的相關(guān)性Fig. 2 Correlation of B7-H3 and the infiltration of CD8+T in HCC

圖 4 肝癌組織中B7-H3的表達(dá)水平和患者預(yù)后的關(guān)系Fig. 4 Expression of B7-H3 in HCC and its relation with postoperative prognosis

3 討 論

B7-H3分子由Chapoval等［4］從DC的cDNA庫(kù)中克隆出 B7家族的新成員，人B7-H3基因定位于15q24，屬于免疫球蛋白的Ⅰ型跨膜蛋白。B7-H3以轉(zhuǎn)錄形式高表達(dá)于心臟、肝臟、胎盤、前列腺、睪丸、子宮、胰腺、小腸、結(jié)腸和淋巴器官中，而其蛋白表達(dá)譜卻十分局限。目前研究資料顯示，B7-H3蛋白在諸多腫瘤組織中高表達(dá)，包括胃癌、肺癌、前列腺癌、腎癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤等，并與腫瘤生物學(xué)特性、患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸有很大關(guān)系［5］。最初研究顯示，B7-H3可協(xié)同抗CD3單抗刺激CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞增殖，并上調(diào)T細(xì)胞IFN-γ、IL-10和TNF-α的表達(dá)和分泌，同時(shí)經(jīng)由IFN-γ促進(jìn)CTL的活化，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［4］。但隨后的研究發(fā)現(xiàn)，B7-H3亦可抑制T細(xì)胞增殖，同時(shí)下調(diào)IFN-γ、TNF-α和GM-CSF等細(xì)胞因子的分泌［6］。

本研究發(fā)現(xiàn)，在人肝癌組織標(biāo)本中B7-H3蛋白及mRNA水平在腫瘤細(xì)胞上均異常高表達(dá)。AFP水平越高、肝癌惡性程度越高，B7-H3表達(dá)越強(qiáng)；B7-H3表達(dá)水平在伴有侵襲轉(zhuǎn)移的肝癌中明顯高于無侵襲轉(zhuǎn)移的肝癌。該結(jié)果提示B7-H3分子參與了肝癌的發(fā)生、發(fā)展。此外，結(jié)合患者生存資料，發(fā)現(xiàn)B7-H3在肝癌中的表達(dá)水平和患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。這與以前B7-H3分子在乳腺癌、卵巢癌、胃癌中的高表達(dá)報(bào)道一致［7-9］，顯示B7-H3分子在腫瘤細(xì)胞異常表達(dá)與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。協(xié)同刺激分子是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，許多腫瘤細(xì)胞通過低表達(dá)正性協(xié)同刺激分子或高表達(dá)一些負(fù)性協(xié)同刺激分子，以達(dá)到逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)控和殺傷目的。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中均有免疫系統(tǒng)的參與，其中CD8+T淋巴細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著重要的抗腫瘤作用。其數(shù)量和功能的變化是評(píng)價(jià)機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)總體水平和患者術(shù)后預(yù)后判斷的一個(gè)有效指標(biāo)［10］。有研究證實(shí)，肝癌中CD8+T細(xì)胞高表達(dá)B7-H1的受體PD-1，PD-1+CD8+T細(xì)胞與正常CD8+T細(xì)胞相比，其增殖以及分泌效應(yīng)因子的能力明顯下降［11］。Sun等［12］發(fā)現(xiàn)B7-H3在肺癌組織中的表達(dá)水平和TILs的浸潤(rùn)程度呈負(fù)相關(guān)。Ma等［13］在小鼠的肝癌模型中，注射表達(dá)B7-H3的質(zhì)粒載體與vasostatin聯(lián)合應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)可以完全消除小鼠的腫瘤。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)上調(diào)B7-H3表達(dá)，可以增加腫瘤組織周圍NK細(xì)胞的浸潤(rùn)，活化CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞，增強(qiáng)兩者殺傷腫瘤的功能。但本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，B7-H3在肝癌中的表達(dá)水平與CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)呈負(fù)相關(guān)，說明B7-H3可能參與了負(fù)調(diào)控CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的發(fā)生。

總之，本研究系統(tǒng)檢測(cè)了B7-H3在肝癌組織中的表達(dá)情況，并對(duì)其與各臨床要素之間的相關(guān)性進(jìn)行了初步探索，表明B7-H3與肝癌的發(fā)生密切相關(guān)。但是B7-H3與肝癌的確切關(guān)系以及與患者的生存率關(guān)系尚需進(jìn)一步觀察分析。同時(shí)，B7-H3在肝癌的免疫調(diào)控中的作用及機(jī)制也有待于進(jìn)一步明確。本研究結(jié)果表明，B7-H3分子有可能成為判斷HCC轉(zhuǎn)移及肝癌患者預(yù)后的一個(gè)新指標(biāo)，抑制B7-H3表達(dá)有望成為抗肝癌免疫治療的新策略。

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Expression and clinical significance of costimulatory molecule B7-H3 in human hepatocellular carcinoma

WANG Ling, CAO Na-na, SHAN Bao-en, CAO Yu, LI Jie, WANG Yan, XU Ying-ying (Tumor Research Institute, Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang Hebei 050011, China)

SHAN Bao-en E-mail: shanbaoen@yahoo.cn

Background and purpose：B7-H3 is a newly identified costimulatory family member, however, its exact role in human hepatocellular carcinoma (HCC) is still unknown. In the present study, we analyzed the expression of B7-H3 in HCC tissues and investigated its potential clinical role in HCC carcinogenesis. Methods：The expression of B7-H3 and the intensity of tumor infiltrating CD8+T lymphocytes in 71 surgically resected specimens, corresponding adjacent and normal liver tissues of HCC were evaluated by immunohistochemistry and reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR). Results：In these tumor specimens, 93.0% (68/71) samples were positive for B7-H3, while was almost negative in adjacent tissues and normal liver tissues. The B7-H3 mRNA level was also significantly increased in HCC tissues compared with adjacent and normal liver tissues (P＜0.05). The abnormal expression of B7-H3 was correlated with the level of AFP, TNM stage and the state of intrahepatic metastasis (P＜0.05). Meanwhile, the expression of B7-H3 in cancer cells was negatively correlated with the intensity of tumor infiltrating CD8+T lymphocytes (P＜0.05) and postoperative prognosis (P＜0.05). Conclusion：B7-H3 is overexpressed in the tissues of HCC, and B7-H3 expression is highly correlated with several clinical parameters. Moreover, overexpression of B7-H3 in HCC tissues can reflect CD8+T cell infiltration and may help tumor cells avoid immune surveillance. Therefore, B7-H3 plays important roles in early prediction, diagnosis and survival of HCC. Blockade of B7-H3 signaling pathway may have a therapeutic role in HCC treatment.

B7-H3; Human hepatocellular carcinoma; Immunohistochemistry

R735.7

：A

：1007-3639(2013)02-0081-06

2012-08-06

2012-10-29）

河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃項(xiàng)目(No：20110481)。

單保恩 E-mail:shanbaoen@yahoo.cn

DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2013.02.001