余嘉文

我國胃癌的發(fā)病率和死亡率均處于各種腫瘤的前列。據(jù)2006年全國腫瘤登記地區(qū)的統(tǒng)計報告顯示，我國胃癌的發(fā)病率和死亡率分別為35.02/10萬和26.08/10萬，均位于所有腫瘤的第2位。多數(shù)患者就診時，腫瘤已處于Ⅲ、Ⅳ期，常常失去根治性手術機會。藥物治療在晚期或轉(zhuǎn)移復發(fā)的胃癌患者治療中尤為重要。但目前尚無統(tǒng)一的標準化療方案。鉑類聯(lián)合5-FU是進展期胃癌的常用方案。本文分析我科于2007年1月至2010年12月收治的55例接受FOLFOX4或FLP方案一線治療晚期胃癌患者的臨床資料，評價和比較兩種方案的療效、不良反應及生存情況?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 55例患者隨機分為兩組，兩組病情、性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。55例晚期胃癌患者男40例，女15例，年齡41～78歲，平均年齡61歲。均有胃鏡病理依據(jù)證實為腺癌。轉(zhuǎn)移部位:肝臟30例，肺18例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移42例，腹盆腔種植合并腹水6例。27例行FOLFOX4方案化療，28例行FLP方案化療。

入組條件:①經(jīng)病理學證實的晚期胃癌患者;②年齡41～78歲，體能狀況評分KPS＞70分;③有明確的觀察指標，影像學病灶最大直徑＞10 mm;④均為無法手術，TNM分期為Ⅳ期的初治病例;⑤無重要器官功能嚴重損害;⑥無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病灶;⑦預計生存期＞3個月。

1.2 方法 FOLFOX4組:應用奧沙利鉑85 mg/m2靜脈輸注3 h，第一天;亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈輸注，第1、2天;5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注，第1、2天，5-氟尿嘧啶600 mg/m2靜脈持續(xù)泵入22 h，第1、2天，每2周重復。FLP組:順鉑30 mg/m2靜脈滴注，第1～3天，亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈輸注，第1～5天，氟尿嘧啶500 mg/m2靜脈滴注，第1～5天，每3周重復。兩組患者均至少行三周期化療，評估其療效及毒副作用。

1.3 療效及毒副反應評定 參照WHO關于可測量或可評價病變的統(tǒng)一標準，分為完全緩解(CR):腫瘤完全消失，持續(xù)4周;部分緩解PR:腫瘤縮小≥50%，持續(xù)4周無新的病變(以腫瘤2條最大直徑乘積表示);穩(wěn)定SD:腫瘤縮小或增大均未超過50%;進展(PD):腫瘤增大超過50%，新的病灶出現(xiàn)。CR+PR為有效病例。疾病進展時間(TTP)定義為從治療開始到腫瘤進展時間?？偵嫫?OS)定義為從治療開始至死亡或末次隨訪的時間。所有病例均進行隨訪，觀察癥狀、體征，行B超、CT或MRI檢查。從定期檢查結(jié)果觀察其病變是否消失，消失程度，疾病進展時間，總生存時間。毒副反應評定:按WHO毒性分級標準分為0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計分析采用SPSS 17.0軟件。采用Kaplan-Meier統(tǒng)計方法評估TTP及OS。率的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效55例患者均可評價療效。FOLFOX4組，RR為44.4%，F(xiàn)LP組RR為32.1%。臨床緩解率(CR+PR)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 FOLFOX4組和FLP組患者近期療效比較(例)

圖1 兩組胃癌患者Kaplan-Meier生存曲線HT

2.2 遠期療效 隨訪22個月，F(xiàn)OLFOX4組失訪2例，F(xiàn)LP組失訪3例。FOLFOX4組中位疾病進展時間(mTTP)6.4個月，優(yōu)于FLP組5.3個月，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.047)。中位總生存期(mOS)FOLFOX4組10.6個月，F(xiàn)LP組8.0個月，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.071)。兩組生存曲線見(圖1)。

2.3 毒副反應 骨髓抑制、惡心、嘔吐發(fā)生率FOLFOX4組明顯低于FLP組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。FOLFOX4組主要毒副反應為神經(jīng)毒性，發(fā)生率63.0%，其中Ⅰ/Ⅱ度55.6%，Ⅲ度7.4%，無Ⅳ度神經(jīng)毒性發(fā)生，較FLP組發(fā)生率有明顯增高，但多為Ⅰ/Ⅱ度，避免冷刺激均能自行緩解。其余毒副作用比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

表2FOLFOX4組和FLP組主要不良反應比較(例，%)

3 討論

胃癌確診時大部分患者已屬于進展期，而失去手術機會。姑息性化療的目的是控制原發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶，緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存期。目前普遍認為，與最佳支持治療相比，聯(lián)合化療可明顯延長晚期胃癌患者的生存期，改善生活質(zhì)量［1］。由于順鉑聯(lián)合5-Fu方案組成簡單，花費少，目前，在亞洲，包括日本、韓國和中國，該方案仍在廣泛應用［2］。本世紀以來，奧沙利鉑、喜樹堿類、紫杉類等新藥與傳統(tǒng)的有效藥物組成的聯(lián)合方案使晚期胃癌化療的緩解率大大提高。但在聯(lián)合化療的各種方案中，仍無標準方案可循［3］。

FOLFOX方案最早源于對晚期大腸癌的臨床研究，并被最終確定為晚期大腸癌的一線標準治療方案。不少學者試用該方案于晚期胃癌，同樣取得了較滿意的效果。2005年，Vita等報告61例晚期胃癌采用FOLFOX4方案化療，結(jié)果RR為38%，(CR7%)，mTTP和mOS分別為7.1個月和11.2個月［4］。本文分析了，我科收治的晚期胃癌患者所接受的一線化療資料，重點對比奧沙利鉑與順鉑的療效及毒副作用。

順鉑由于費用低，療效肯定，副作用較小，作為胃癌基礎化療而廣泛應用，但是耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)影響了在臨床的應用效果。目前，研究顯示順鉑耐藥是一個多基因、多因素和多步驟的復雜過程［5］。如何選擇新的替代藥物，成為研究的熱點。奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥物，與其他鉑類衍生物一樣，通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復制，抑制腫瘤細胞的增殖。雖然作用位點與卡鉑、順鉑一致，但形成的復合物作用強，并且與卡鉑、順鉑無交叉耐藥，因此，對包括順鉑耐藥的腫瘤都有明顯的抑制作用［6］，與5-Fu有協(xié)同作用，即使對5-Fu耐藥的患者也有效。

本研究顯示FOLFOX4方案近期療效緩解率與多數(shù)研究機構(gòu)結(jié)論相似，并且高于傳統(tǒng)的FLP方案，但由于樣本量小未顯示出統(tǒng)計學差異，期待今后進一步的探索研究。兩組方案毒副作用比較，F(xiàn)OLFOX4組骨髓抑制、胃腸道反應發(fā)生率低于FLP組。FLP組有腎毒性發(fā)生，而FOLFOX4組無腎毒性。FOLFOX4組突出的不良反應為L-OHP引起的神經(jīng)毒性，且發(fā)生率較高，但嚴重毒副反應發(fā)生率低，主要表現(xiàn)為指(趾)端或口周麻木，感覺遲鈍。常于用藥當天或第2、3天后出現(xiàn)，大部分于一周后自行消退。低溫會誘發(fā)或加重癥狀，注意保暖、避免冷刺激可緩解，無需特殊處理。因此，作者認為對于晚期胃癌宜選用FOLFOX4方案，其療效確切，化療周期短，與FLP方案相比其毒副作用較輕。

［1］Gonzalez RJ，Mansfield PF.Adjuvant and neoadjuvant therapy for gastric cancer.Sung Clin North Am，2005，85(5):1033-1051.

［2］秦叔逵，劉秀峰，張華，晚期胃癌三種一線化療方案的臨床比較研究.循證醫(yī)學，2005，5(4):214-217.

［3］湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學第3版.復旦大學出版社，2011:880.

［4］Vita FD，Orditura M，Matano E，et al.A phaseⅡ study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinic acid(FOLFOX-4)as first-line treatment of advanced gastric cancer patients.Br J Cancer，2005，92(9):1644-1649.

［5］蔣麗媛，姜達，胃癌順鉑耐藥機制的研究進展.實用腫瘤學雜志，2010，24(2):194-197.

［6］Zhao JG，Qiu F，Xiong JP.A phase Ⅱ study of modified FOLFOX as first-line chemotherapy in elderly patients with advanced gastric cancer.Anticancer Drugs，2009，20(4):281-286.