余嘉文

我國胃癌的發(fā)病率和死亡率均處于各種腫瘤的前列。據(jù)2006年全國腫瘤登記地區(qū)的統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，我國胃癌的發(fā)病率和死亡率分別為35.02/10萬和26.08/10萬，均位于所有腫瘤的第2位。多數(shù)患者就診時(shí)，腫瘤已處于Ⅲ、Ⅳ期，常常失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)。藥物治療在晚期或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的胃癌患者治療中尤為重要。但目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。鉑類聯(lián)合5-FU是進(jìn)展期胃癌的常用方案。本文分析我科于2007年1月至2010年12月收治的55例接受FOLFOX4或FLP方案一線治療晚期胃癌患者的臨床資料，評(píng)價(jià)和比較兩種方案的療效、不良反應(yīng)及生存情況?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 55例患者隨機(jī)分為兩組，兩組病情、性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。55例晚期胃癌患者男40例，女15例，年齡41～78歲，平均年齡61歲。均有胃鏡病理依據(jù)證實(shí)為腺癌。轉(zhuǎn)移部位:肝臟30例，肺18例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移42例，腹盆腔種植合并腹水6例。27例行FOLFOX4方案化療，28例行FLP方案化療。

入組條件:①經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的晚期胃癌患者;②年齡41～78歲，體能狀況評(píng)分KPS＞70分;③有明確的觀察指標(biāo)，影像學(xué)病灶最大直徑＞10 mm;④均為無法手術(shù)，TNM分期為Ⅳ期的初治病例;⑤無重要器官功能嚴(yán)重?fù)p害;⑥無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病灶;⑦預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。

1.2 方法 FOLFOX4組:應(yīng)用奧沙利鉑85 mg/m2靜脈輸注3 h，第一天;亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈輸注，第1、2天;5-氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注，第1、2天，5-氟尿嘧啶600 mg/m2靜脈持續(xù)泵入22 h，第1、2天，每2周重復(fù)。FLP組:順鉑30 mg/m2靜脈滴注，第1～3天，亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈輸注，第1～5天，氟尿嘧啶500 mg/m2靜脈滴注，第1～5天，每3周重復(fù)。兩組患者均至少行三周期化療，評(píng)估其療效及毒副作用。

1.3 療效及毒副反應(yīng)評(píng)定 參照WHO關(guān)于可測量或可評(píng)價(jià)病變的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR):腫瘤完全消失，持續(xù)4周;部分緩解PR:腫瘤縮小≥50%，持續(xù)4周無新的病變(以腫瘤2條最大直徑乘積表示);穩(wěn)定SD:腫瘤縮小或增大均未超過50%;進(jìn)展(PD):腫瘤增大超過50%，新的病灶出現(xiàn)。CR+PR為有效病例。疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)定義為從治療開始到腫瘤進(jìn)展時(shí)間?？偵嫫?OS)定義為從治療開始至死亡或末次隨訪的時(shí)間。所有病例均進(jìn)行隨訪，觀察癥狀、體征，行B超、CT或MRI檢查。從定期檢查結(jié)果觀察其病變是否消失，消失程度，疾病進(jìn)展時(shí)間，總生存時(shí)間。毒副反應(yīng)評(píng)定:按WHO毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 17.0軟件。采用Kaplan-Meier統(tǒng)計(jì)方法評(píng)估TTP及OS。率的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效55例患者均可評(píng)價(jià)療效。FOLFOX4組，RR為44.4%，F(xiàn)LP組RR為32.1%。臨床緩解率(CR+PR)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 FOLFOX4組和FLP組患者近期療效比較(例)

圖1 兩組胃癌患者Kaplan-Meier生存曲線HT

2.2 遠(yuǎn)期療效 隨訪22個(gè)月，F(xiàn)OLFOX4組失訪2例，F(xiàn)LP組失訪3例。FOLFOX4組中位疾病進(jìn)展時(shí)間(mTTP)6.4個(gè)月，優(yōu)于FLP組5.3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.047)。中位總生存期(mOS)FOLFOX4組10.6個(gè)月，F(xiàn)LP組8.0個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.071)。兩組生存曲線見(圖1)。

2.3 毒副反應(yīng) 骨髓抑制、惡心、嘔吐發(fā)生率FOLFOX4組明顯低于FLP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。FOLFOX4組主要毒副反應(yīng)為神經(jīng)毒性，發(fā)生率63.0%，其中Ⅰ/Ⅱ度55.6%，Ⅲ度7.4%，無Ⅳ度神經(jīng)毒性發(fā)生，較FLP組發(fā)生率有明顯增高，但多為Ⅰ/Ⅱ度，避免冷刺激均能自行緩解。其余毒副作用比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表2FOLFOX4組和FLP組主要不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

胃癌確診時(shí)大部分患者已屬于進(jìn)展期，而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。姑息性化療的目的是控制原發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶，緩解癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存期。目前普遍認(rèn)為，與最佳支持治療相比，聯(lián)合化療可明顯延長晚期胃癌患者的生存期，改善生活質(zhì)量［1］。由于順鉑聯(lián)合5-Fu方案組成簡單，花費(fèi)少，目前，在亞洲，包括日本、韓國和中國，該方案仍在廣泛應(yīng)用［2］。本世紀(jì)以來，奧沙利鉑、喜樹堿類、紫杉類等新藥與傳統(tǒng)的有效藥物組成的聯(lián)合方案使晚期胃癌化療的緩解率大大提高。但在聯(lián)合化療的各種方案中，仍無標(biāo)準(zhǔn)方案可循［3］。

FOLFOX方案最早源于對(duì)晚期大腸癌的臨床研究，并被最終確定為晚期大腸癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。不少學(xué)者試用該方案于晚期胃癌，同樣取得了較滿意的效果。2005年，Vita等報(bào)告61例晚期胃癌采用FOLFOX4方案化療，結(jié)果RR為38%，(CR7%)，mTTP和mOS分別為7.1個(gè)月和11.2個(gè)月［4］。本文分析了，我科收治的晚期胃癌患者所接受的一線化療資料，重點(diǎn)對(duì)比奧沙利鉑與順鉑的療效及毒副作用。

順鉑由于費(fèi)用低，療效肯定，副作用較小，作為胃癌基礎(chǔ)化療而廣泛應(yīng)用，但是耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)影響了在臨床的應(yīng)用效果。目前，研究顯示順鉑耐藥是一個(gè)多基因、多因素和多步驟的復(fù)雜過程［5］。如何選擇新的替代藥物，成為研究的熱點(diǎn)。奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第三代鉑類抗癌藥物，與其他鉑類衍生物一樣，通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復(fù)制，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。雖然作用位點(diǎn)與卡鉑、順鉑一致，但形成的復(fù)合物作用強(qiáng)，并且與卡鉑、順鉑無交叉耐藥，因此，對(duì)包括順鉑耐藥的腫瘤都有明顯的抑制作用［6］，與5-Fu有協(xié)同作用，即使對(duì)5-Fu耐藥的患者也有效。

本研究顯示FOLFOX4方案近期療效緩解率與多數(shù)研究機(jī)構(gòu)結(jié)論相似，并且高于傳統(tǒng)的FLP方案，但由于樣本量小未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，期待今后進(jìn)一步的探索研究。兩組方案毒副作用比較，F(xiàn)OLFOX4組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于FLP組。FLP組有腎毒性發(fā)生，而FOLFOX4組無腎毒性。FOLFOX4組突出的不良反應(yīng)為L-OHP引起的神經(jīng)毒性，且發(fā)生率較高，但嚴(yán)重毒副反應(yīng)發(fā)生率低，主要表現(xiàn)為指(趾)端或口周麻木，感覺遲鈍。常于用藥當(dāng)天或第2、3天后出現(xiàn)，大部分于一周后自行消退。低溫會(huì)誘發(fā)或加重癥狀，注意保暖、避免冷刺激可緩解，無需特殊處理。因此，作者認(rèn)為對(duì)于晚期胃癌宜選用FOLFOX4方案，其療效確切，化療周期短，與FLP方案相比其毒副作用較輕。

［1］Gonzalez RJ，Mansfield PF.Adjuvant and neoadjuvant therapy for gastric cancer.Sung Clin North Am，2005，85(5):1033-1051.

［2］秦叔逵，劉秀峰，張華，晚期胃癌三種一線化療方案的臨床比較研究.循證醫(yī)學(xué)，2005，5(4):214-217.

［3］湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學(xué)第3版.復(fù)旦大學(xué)出版社，2011:880.

［4］Vita FD，Orditura M，Matano E，et al.A phaseⅡ study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinic acid(FOLFOX-4)as first-line treatment of advanced gastric cancer patients.Br J Cancer，2005，92(9):1644-1649.

［5］蔣麗媛，姜達(dá)，胃癌順鉑耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展.實(shí)用腫瘤學(xué)雜志，2010，24(2):194-197.

［6］Zhao JG，Qiu F，Xiong JP.A phase Ⅱ study of modified FOLFOX as first-line chemotherapy in elderly patients with advanced gastric cancer.Anticancer Drugs，2009，20(4):281-286.