王永華楊 凌

（1西北農(nóng)林科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物信息學(xué)中心，西安，712100；2中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所藥用資源開發(fā)研究組，大連，116023）

基于系統(tǒng)藥理學(xué)的現(xiàn)代中藥研究體系

王永華1楊 凌2

（1西北農(nóng)林科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物信息學(xué)中心，西安，712100；2中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所藥用資源開發(fā)研究組，大連，116023）

由于系統(tǒng)生物學(xué)的高速發(fā)展，以及系統(tǒng)生物學(xué)對現(xiàn)代藥理學(xué)領(lǐng)域的深刻影響，近年來正在形成一個新興的、跨學(xué)科分支，即系統(tǒng)藥理學(xué)（Systems Pharmacology）。然而系統(tǒng)藥理學(xué)無論在理論和方法上均不成熟。尤其是，如何將系統(tǒng)藥理學(xué)的思想和理論用于中藥研究尚缺乏探索性工作。本文將綜述當(dāng)前系統(tǒng)藥理學(xué)的最新進(jìn)展，同時結(jié)合研究者的實(shí)踐，重點(diǎn)介紹如何將藥效學(xué)、藥動學(xué)以及網(wǎng)絡(luò)、組學(xué)以及系統(tǒng)分析綜合起來，形成一個統(tǒng)一的完整的、可供開展中藥藥理學(xué)、藥效學(xué)的預(yù)測和驗(yàn)證研究的系統(tǒng)模型。從而為從系統(tǒng)水平研究和分析中藥和機(jī)體的相互作用，以及新藥開發(fā)、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、新的治療策略等提供新的研究方法。文章最后介紹了研究者最新開發(fā)的中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺軟件。

系統(tǒng)藥理學(xué)；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；系統(tǒng)生物學(xué)；中藥

1 引言

高通量測序技術(shù)，質(zhì)譜分析、NMR譜以及組學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展為藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)提供了其所未有的技術(shù)支持，深刻地影響了我們對藥物藥效、藥動學(xué)和藥物毒性的認(rèn)識手段和評價標(biāo)準(zhǔn)，從而為新藥開發(fā)提供了重要契機(jī)。為了應(yīng)付“數(shù)據(jù)爆炸”和解決復(fù)雜生物問題的需要，生物學(xué)家、藥物學(xué)家等不斷向數(shù)學(xué)和計(jì)算機(jī)專家求救。從而導(dǎo)致產(chǎn)生以計(jì)算為基礎(chǔ)工具的生物信息學(xué)、計(jì)算生物學(xué)、藥物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)以及剛剛興起的系統(tǒng)藥理學(xué)等新興學(xué)科。

就目前來說，系統(tǒng)藥理學(xué)還沒有確定的定義，從不同的角度和側(cè)重點(diǎn)其定義會不同。美國NIH于2011年10月年舉辦的系統(tǒng)藥理學(xué)研討會為此開展了初步的討論。專業(yè)學(xué)者認(rèn)為系統(tǒng)藥理學(xué)是系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)推動下的經(jīng)典藥理學(xué)的延伸（或重新發(fā)現(xiàn)）［1］。該學(xué)科的定義往往和工程學(xué)以及藥理學(xué)相關(guān)“定量分析藥物和一個生物系統(tǒng)間的動力學(xué)相互作用。其目的是為了從整體了解系統(tǒng)的行為，而不是從個體行為來了解”［2］。而產(chǎn)業(yè)界則認(rèn)為“系統(tǒng)藥理學(xué)”分析和藥效動力學(xué)（PD）以及藥代動力學(xué)（PK）建模聯(lián)系緊密［3］，這種復(fù)雜的生理過程涉及藥物的分布和作用，被簡單地用一系列存在相互聯(lián)系的“黑廂”所模擬。鑒于目前的認(rèn)識水平和發(fā)展成果，我們給系統(tǒng)藥理學(xué)給出如下定義。

2 系統(tǒng)藥理學(xué)概念

系統(tǒng)藥理學(xué)是從系統(tǒng)水平研究藥物與機(jī)體相互作用及其規(guī)律和作用機(jī)制的一門新興學(xué)科。即從分子、網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞、到組織、器官等不同水平上研究藥物治療疾病時引起機(jī)體功能變化機(jī)制，建立藥物對于機(jī)體的作用從微觀（分子、生化網(wǎng)絡(luò)水平）到宏觀（組織、器官、整體水平）的各水平間是相互關(guān)聯(lián)的學(xué)問。系統(tǒng)藥理學(xué)致力于闡明、驗(yàn)證和應(yīng)用理論計(jì)算結(jié)合實(shí)驗(yàn)的方法和技術(shù)發(fā)現(xiàn)小分子，確認(rèn)靶標(biāo)、研究疾病發(fā)病和治療機(jī)制。從而為精確調(diào)控細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，改變疾病病理生理學(xué)，提高藥物療效和降低不良反應(yīng)提供新的策略和工具。

系統(tǒng)藥理學(xué)是多學(xué)科交叉的產(chǎn)物，包括經(jīng)典藥理學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)、基因組學(xué)、病理學(xué)，醫(yī)學(xué)以及應(yīng)用數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)、生物信息學(xué)和“-omics”方法，同時涵蓋了大量實(shí)驗(yàn)學(xué)科包括從細(xì)胞、組織到器官的研究技術(shù)。系統(tǒng)藥理學(xué)被認(rèn)為是未來轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的核心技術(shù)。

系統(tǒng)藥理學(xué)的一個典型特征就是其時間-空間多尺度（multi scale）的系統(tǒng)特征，如圖1所示。從系統(tǒng)水平闡明藥物和機(jī)體的相互作用必然要在一個多尺度的框架下進(jìn)行。復(fù)雜生命體系所呈現(xiàn)的多尺度特征正在引起科學(xué)家們深刻關(guān)注［4］。研究發(fā)現(xiàn)，構(gòu)建細(xì)胞等生命體的復(fù)雜生化網(wǎng)絡(luò)，會呈現(xiàn)出從瞬間（如代謝反應(yīng)）到長時調(diào)控（如細(xì)胞發(fā)育）的時間大尺度跨越（從10-15-108s），從細(xì)胞內(nèi)不同局域到組織、器官的空間大尺度跨越（從10-9-106m），也會呈現(xiàn)出從化學(xué)小分子、基因到蛋白質(zhì)互作的立體網(wǎng)絡(luò)的維度多重跨越（圖1）。不同尺度時間、空間狀態(tài)的跨越，使得細(xì)胞內(nèi)、外的信號相互作用表現(xiàn)了顯著的環(huán)境和尺度動力學(xué)效應(yīng)的差異，而忽視這種本征生理時-空耦合多尺度效應(yīng)，必然會導(dǎo)致所研究問題的粗燥化，甚至造成錯誤結(jié)果。

圖1 細(xì)胞內(nèi)分子、生化網(wǎng)絡(luò)到細(xì)胞間相互作用的多尺度特征和技術(shù)模型

在不同的時空尺度下，模擬和分析方法也不同，在單分子水平研究分子識別、結(jié)合模式，主要采用分子動力學(xué)（MD）方法，在細(xì)胞內(nèi)生化通路、網(wǎng)絡(luò)水平則可以采用微分方程（ODE）、圖論的方法，而在細(xì)胞、組織水平闡明生命機(jī)制則可以采用格子氣模型、元胞機(jī)等方法，在更大的器官和整體水平在可以采用基于機(jī)制的藥代動力學(xué)（PBPK）模型來處理。顯然，如何在不同的尺度間開展耦合，從而保證信息傳遞的準(zhǔn)確和完整是解決多尺度模擬的關(guān)鍵和核心。

3 中藥系統(tǒng)藥理學(xué)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體是一個有機(jī)的整體，同時也認(rèn)為人與自然環(huán)境、人的機(jī)體與精神也是一個整體，這就是所謂“天人合一”與“形神合一”。這種整體論是以陰陽五行學(xué)說、藏象經(jīng)絡(luò)以及陰陽理論為基礎(chǔ)的。因此它和以系統(tǒng)論為基礎(chǔ)的系統(tǒng)生物學(xué)是有本質(zhì)差別的。整體論對事物的處理，經(jīng)常帶有主觀主義和經(jīng)驗(yàn)主義的成分。在宏觀表現(xiàn)上具有一定的科學(xué)性，但是經(jīng)常忽略細(xì)節(jié)，處理問題的時候又經(jīng)常出現(xiàn)偏差。然而系統(tǒng)論卻絕非如此，它以還原論為基礎(chǔ)，通過還原分析，將一個整體分解成若干個子系統(tǒng)，進(jìn)而了解決定事物整體功能狀態(tài)的細(xì)節(jié)，再有目的地針對這些細(xì)節(jié)進(jìn)行處理，從而最終達(dá)到調(diào)控、改變和設(shè)計(jì)大系統(tǒng)整體功能狀態(tài)的目的。系統(tǒng)論從微觀入手，因此可以說在方法學(xué)上是易行的；而整體論從整體論整體，方法學(xué)上是難以入手的。

中藥是多組分、多靶點(diǎn)及其組分間協(xié)同作用的復(fù)雜體系。因?yàn)槠涑煞謴?fù)雜，系統(tǒng)龐大，所以從混合物體系上開展研究其對機(jī)體的作用難度極大。中藥系統(tǒng)的復(fù)雜性使得中藥的深入研究呈現(xiàn)巨大困難，而中藥系統(tǒng)藥理學(xué)則為復(fù)雜中藥系統(tǒng)研究提供新的思路和視角。采用系統(tǒng)藥理學(xué)技術(shù)，研究中藥活性物質(zhì)及組合、識別藥效成分的靶點(diǎn)，藥效物質(zhì)和疾病關(guān)系的理論和方法，從而建立基于系統(tǒng)水平的中藥藥效學(xué)和中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論。中藥系統(tǒng)藥理學(xué)旨在開發(fā)適用于中藥復(fù)雜體系研究的整合若干時-空尺度數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)和計(jì)算模型，建立模型內(nèi)多個元素（藥物分子、靶標(biāo)、細(xì)胞、組織、器官等）間的相互作用，借以闡明和預(yù)測藥物療效和毒性。并最終構(gòu)建跨越分子、細(xì)胞、組織和患者間知識差異而創(chuàng)建的多維模型，實(shí)現(xiàn)評價靶標(biāo)篩選和測試驗(yàn)證治療思路的臨床前和臨床研究的系統(tǒng)理論和方法。

圖2 中藥進(jìn)入機(jī)體的多尺度模式和研究方法

3.1 研究方法和技術(shù) 復(fù)方中藥／飲片，特別是針對口服中藥來說，草藥中的成分首先要克服機(jī)體ADME／T屏障（圖2），唯有這些分子才可能是活性分子。這些分子和機(jī)體內(nèi)的靶標(biāo)結(jié)合進(jìn)而產(chǎn)生藥效，藥物將會在網(wǎng)絡(luò)水平以及器官整體水平上和機(jī)體發(fā)生相互作用。3.1.1 ADME／TADME／T指機(jī)體對外源化學(xué)物質(zhì)的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）及排泄（excretion）過程，以及化合物對機(jī)體的毒性（Toxicity）。中藥主要以口服和外用藥為主，一次用藥可能就會有成百上千個化學(xué)成分同時進(jìn)入機(jī)體，發(fā)生ADME等一系列復(fù)雜生理過程，活性小分子及其代謝產(chǎn)物在不同的層次上和機(jī)體發(fā)生相互作用，甚至不良反應(yīng)效應(yīng)［5］；西藥的大量研究表明近90%的先導(dǎo)化合物在臨床實(shí)驗(yàn)中被淘汰，其中50%以上的先導(dǎo)分子是由藥物ADME／T性質(zhì)不良所致［6］。而且藥物研究過程中也發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)分子的ADME／T性質(zhì)優(yōu)化比起活性優(yōu)化往往難度更大，也更加重要［7］。藥物的溶解性、滲透性、蛋白質(zhì)結(jié)合，肝微粒體跨種族穩(wěn)定性、口服生物利用度、血腦屏障以及跨種族代謝都與藥物的ADME相關(guān)。如今，中藥的藥代動力學(xué)和不良反應(yīng)研究日益受到重視。然而與以單一成分為基礎(chǔ)的西藥相比，中藥的藥動學(xué)研究無論在方法學(xué)上、技術(shù)上甚至理論上都面臨著更大的挑戰(zhàn)，存在的問題更多、更復(fù)雜?？梢韵胍姡粍┛诜膹?fù)方中藥，盡管其中可能含有成千上萬個化學(xué)成分，然而能夠真正克服ADME／T的不利屏障的理想分子卻很少。

圖3 計(jì)算ADME／T的模式圖

近年來，隨著藥物開發(fā)上游技術(shù)的迅猛發(fā)展，及其體外實(shí)驗(yàn)ADME-Tox（Toxicity，毒性） 檢測分析技術(shù)的進(jìn)步，產(chǎn)生了海量的數(shù)據(jù)，在這個背景下，計(jì)算ADME／T應(yīng)運(yùn)而生（圖3）。計(jì)算ADME／T就是應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)，在已有的藥物體外ADME數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，構(gòu)建模型來預(yù)測藥物未知的ADME性質(zhì)，從而起到輔助實(shí)驗(yàn)的目的。在中藥復(fù)方解析、探索和優(yōu)化中開展ADME／T研究，特別是開展早期的虛擬（in silico）ADME／T預(yù)測，將有利于篩選出其中能夠起到相關(guān)療效的重要化學(xué)成分，并進(jìn)一步優(yōu)化合成具有更強(qiáng)活性的藥物配方，無疑這對提高中藥新藥研發(fā)的成功率，獲得安全、有效的治療藥物具有重要意義。所以，開展中藥的ADME／T研究就顯得十分重要，這無疑是中藥現(xiàn)代化研究的必經(jīng)之路［5］。闡明中藥成分在人體內(nèi)ADME／T過程是將現(xiàn)代科技如系統(tǒng)生物學(xué)方法論引入現(xiàn)代中藥研究的前提和關(guān)鍵。計(jì)算ADME／T的策略圖如下所示：

針對計(jì)算ADME／T系統(tǒng)涉及的理論方法和數(shù)學(xué)工具主要包括：現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)、機(jī)器學(xué)習(xí)以及計(jì)算化學(xué)等。這對該領(lǐng)域已經(jīng)開發(fā)了大量的預(yù)測模型。從60年代以來，分子的結(jié)構(gòu)性質(zhì)如脂溶性等性質(zhì)就已經(jīng)和口服生物利用度聯(lián)系起來［8-10］。2）口服生物利用度是評價藥物能否開發(fā)的一個重要指標(biāo)。在腸壁中被動吸收差的口服藥物，其到達(dá)體循環(huán)的比例會嚴(yán)重受到分子通過腸膜的比率的影響，此外，一些主動外排蛋白如P -糖蛋白，會通過泵出外源分子從而降低藥物生物利用度。針對這些不同學(xué)者已經(jīng)開發(fā)了大量的預(yù)測模型，包括P-糖蛋白底物識別，口服藥物吸收以及小腸吸收等模型以及代謝等［11-20］。3）血腦屏障（BBB）通透性也是藥物分子最重要的性質(zhì)之一，它與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物的ADME等重要的藥代學(xué)性質(zhì)和行為直接相關(guān)，是藥物研發(fā)成敗的主要原因之一［21］。這就限制了許多能夠治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的應(yīng)用。因此在藥物研發(fā)的早期預(yù)測藥物BBB的通透性對于CNS靶點(diǎn)藥物至關(guān)重要［22］。4）藥物的代謝和清除程度取決于分子的結(jié)構(gòu)，會進(jìn)而影響到藥物生物利用度，例如，低的清除率在某些情況下會補(bǔ)償差的腸吸收。因此建立藥物代謝和肝臟清除預(yù)測模型具有重要意義［23-29］。最近我們成功開發(fā)了一套藥物口服利用度專家系統(tǒng)OBioavail1.2，在該系統(tǒng)中將腸吸收，Caco -2，BBB，溶解度，以及P-糖蛋白作用［12-13］，P450代謝［23，28］，血漿蛋白結(jié)合等20余種ADME過程耦合起來，采用多層決策技術(shù)，最終實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確預(yù)測口服利用度。5）毒理學(xué)預(yù)測也成為藥物開發(fā)的核心內(nèi)容。藥物在體內(nèi)除了發(fā)揮治療作用外，通?？赡苡绊憴C(jī)體正常生理過程，從而產(chǎn)生毒性。因此開發(fā)計(jì)算機(jī)模型來預(yù)測藥物先導(dǎo)分子對機(jī)體造成的不良影響，如激素受體干擾，致癌毒性等已成為迫切需要［30-33］。

3.1.2 網(wǎng)絡(luò)打靶 發(fā)現(xiàn)和闡明中藥活性物質(zhì)、發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)是中藥現(xiàn)代化研究的核心命題。然而傳統(tǒng)的基于還原論的做法是通過分析化學(xué)手段獲取化學(xué)成分，采用分子生物學(xué)和生物化學(xué)技術(shù)開展實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，尋找可能的靶點(diǎn)。顯然，從事這方面的研究不光需要專門的設(shè)備，而且處理成本高、工作量大，進(jìn)展緩慢。不僅如此，其研究成果往往不盡人意，例如：1）單純的從事化學(xué)分析，雖然可以獲得大量的化學(xué)成分，如果不結(jié)合活性篩選，則難以真正獲得有效分子；2）活性篩選離不開合理可靠的模型。然而適用于中藥研究的體外、體內(nèi)模型、諸如寒熱、虛實(shí)模型等、幾乎是空白。3）在生化和分子水平上開展靶點(diǎn)尋找和驗(yàn)證工作十分艱巨，猶如大海撈針。特別是有效組分群的多靶標(biāo)探索更是從方法學(xué)上更是陷入困難；4）無法反映方劑中藥物的“君、臣、佐、使”配伍規(guī)律和其獨(dú)特的系統(tǒng)特征。因此、研究新的理論和開發(fā)新的技術(shù)開展中藥現(xiàn)代研究迫在眉睫！目前西藥在多靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)研究也剛剛起步，突破性成果并不多。西藥多靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)從方法上主要有：1）從化學(xué)小分子角度，以已知小分子（結(jié)構(gòu)和靶標(biāo)已知）為模版，通過結(jié)構(gòu)比較來尋找未知小分子的靶標(biāo)；在此基礎(chǔ)上構(gòu)建靶點(diǎn)網(wǎng)路并建立和疾病的關(guān)系；2）從靶標(biāo)角度，建立疾病相關(guān)網(wǎng)路，以此為基礎(chǔ)，獲取靶標(biāo)結(jié)構(gòu)信息（一級序列或者3D結(jié)構(gòu)），進(jìn)而開展高通量計(jì)算機(jī)篩選，從而找到活性化學(xué)分子。針對第一類研究，其基本思想認(rèn)為相似結(jié)構(gòu)的分子可能具有相同的功能，即作用于相同的靶標(biāo)。例如ScaffoldHunter可以通過分析比較分子的化學(xué)空間和活性空間的方法來判斷一個先導(dǎo)分子特征［34］。類似的靶標(biāo)預(yù)測工具還有ChEMBL［35］和BindingDB［36］，以及基于機(jī)器學(xué)習(xí)的G-蛋白偶聯(lián)受體家族和蛋白激酶家族新的藥物的預(yù)測分析［37］。也有人直接采用多類別Bayesian模型來開展新靶標(biāo)預(yù)測工作［38］。第二類研究對開展基于靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)分析、通過影響蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)的中間環(huán)節(jié)對理解和治療疾病具有重要意義［39］。比較有趣的例子就是腫瘤抑制因子p53和其負(fù)調(diào)控子MDM2之間的互作，調(diào)控二者之間的相互作可以達(dá)到控制腫瘤目的［40］。相對于傳統(tǒng)的以某個酶為靶點(diǎn)，這種做法的調(diào)控更加精細(xì)和專一，也可以有效避免脫靶效應(yīng)或者完全抑制酶的活性。最近我們也開發(fā)了一種基于化學(xué)基因組學(xué)、化學(xué)信息學(xué)和藥理學(xué)的一個預(yù)測靶標(biāo)預(yù)測模型，該研究為藥物多靶標(biāo)預(yù)測提供了新的工具［41］。

3.1.3 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué) 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是從系統(tǒng)生物學(xué)，特別是從生物網(wǎng)絡(luò)的角度研究疾病的發(fā)生發(fā)展過程、認(rèn)識藥物與機(jī)體的相互作用并指導(dǎo)新藥發(fā)現(xiàn)。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)借助高通量組學(xué)數(shù)據(jù)、分子網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)以及計(jì)算機(jī)模擬分析，進(jìn)而研究藥物的作用機(jī)制和促進(jìn)藥物創(chuàng)新［42］。其基本思想是認(rèn)為通過干預(yù)疾病的病理網(wǎng)絡(luò)，而非僅僅是與疾病相關(guān)的個別基因，達(dá)到綜合的防治效應(yīng)。不可否認(rèn)，在當(dāng)前網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在計(jì)算和建模方面受限于現(xiàn)有數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性，在實(shí)驗(yàn)方面，很難對基于網(wǎng)絡(luò)所建立的預(yù)測模型（如靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)、通路網(wǎng)絡(luò)、藥物組合或多靶點(diǎn)藥物等）進(jìn)行驗(yàn)證。因此，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展依然需要新理論、新方法和新技術(shù)的發(fā)展和突破。在現(xiàn)階段，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究主要有兩個思路：1）根據(jù)公共數(shù)據(jù)庫和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，構(gòu)建藥物作用或者相關(guān)疾病網(wǎng)絡(luò)，建立分析和預(yù)測模型，研究藥物作用機(jī)制和發(fā)現(xiàn)新靶標(biāo)。例如我們前期開展的基于基因組學(xué)、化學(xué)信息學(xué)和藥理學(xué)的藥物多靶標(biāo)預(yù)測模型就屬此類研究。2）利用高內(nèi)涵／高通量組學(xué)技術(shù)，獲取藥物和實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?xì)胞、組織等）之間的相互作用大量組學(xué)數(shù)據(jù)，再采用計(jì)算生物學(xué)的方法構(gòu)建藥物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)-疾病網(wǎng)絡(luò)模型，進(jìn)而闡明待測藥物的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制。

開展中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，可以從系統(tǒng)水平構(gòu)建中藥活性分子-靶標(biāo)-疾病之間的關(guān)系，對中藥靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、活性物質(zhì)確定以及復(fù)雜作用機(jī)制研究無疑具有重要意義。針對中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，作者實(shí)驗(yàn)室開展了若干的嘗試，研究了如甘草、麻黃湯以及復(fù)方丹參方等治療心血管病中藥復(fù)方［43-44］的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制。此外、其他學(xué)者也開展了一些有趣的研究，例如牛等運(yùn)用文本挖掘、PubChem小分子化合物數(shù)據(jù)庫檢索、臨床典型熱證RA患者外周血CD4+T細(xì)胞基因組學(xué)檢測以及Ingenuity Pathway Analysis（IPA）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建等研究方法。以熱證類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）為切入點(diǎn)，通過構(gòu)建、分析其對應(yīng)的分子網(wǎng)絡(luò)及藥物靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)，初步探討“藥-證對應(yīng)”的機(jī)制［45］。李等在以網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)為基礎(chǔ)，將病證、方藥映射于生物分子網(wǎng)絡(luò)，然后在網(wǎng)絡(luò)上對病證與方藥的關(guān)系進(jìn)行機(jī)制性的計(jì)算、分析與預(yù)測，以期發(fā)現(xiàn)藥效物質(zhì)及其作用機(jī)制，闡釋方劑配伍規(guī)律與方證關(guān)聯(lián)，取得了系列成果［46-48］。吳等采用分子對接和計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)分析方法，篩選清熱中藥中治療冠心病的活性成分，并構(gòu)建相關(guān)藥物-靶標(biāo)-疾病網(wǎng)絡(luò)，對清熱中藥治療冠心病的有效成分和作用機(jī)制開展了研究［49］。這些研究都是中藥網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的有益的嘗試。

3.1.4 多尺度模擬：從分子到器官 系統(tǒng)生物學(xué)試圖從系統(tǒng)水平，揭示生物系統(tǒng)內(nèi)基因、蛋白質(zhì)，以及生化網(wǎng)路等各組成之間，在時間次序和空間位置上的相互關(guān)系和系統(tǒng)功能。從而在不同層次信息上理解生物系統(tǒng)的復(fù)雜生命行為，最終實(shí)現(xiàn)在給定條件下對生物系統(tǒng)的干預(yù)、改造和修復(fù)。生命體系固有的時間（即功能）結(jié)構(gòu)，空間結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，決定了傳統(tǒng)的單因素、單尺度和孤立系統(tǒng)理論方法的不足。近年來，復(fù)雜生命體系所呈現(xiàn)的時-空多尺度（multi scale）效應(yīng)和特征正在引起科學(xué)家們深刻關(guān)注［50］?；旌蠒r間尺度、空間狀態(tài)的跨越，使得細(xì)胞內(nèi)、外的信號相互作用表現(xiàn)了顯著的環(huán)境和尺度動力學(xué)效應(yīng)的差異。

在單一的微觀尺度上如電子尺度，可以采用量子力學(xué)（QM）的方法［51］，但體系上升到原子尺度，則可以采用分子動力學(xué)（MD）方法［52-54］，全原子MD模擬研究在化學(xué)、物理學(xué)乃至生物學(xué)等領(lǐng)域已經(jīng)取得了大量的重要研究成果［55］。在跨越電子-原子尺度上則可以采用QM／MM耦合方法，并在生物酶如P450催化機(jī)制研究上取得諸多成果［56］。然而全原子MD在較大時間、空間尺度上的拓展應(yīng)用出現(xiàn)了問題，幾乎無法高效開展μs級的大分子計(jì)算，諸如細(xì)胞膜自組裝，細(xì)胞亞結(jié)構(gòu)以及細(xì)胞內(nèi)外納米尺度顆粒的動力學(xué)分析等。近年來，粗粒化分子動力學(xué)（Coarse-grained molecular dynamics，CGMD）理論逐漸走上前臺。CGMD方法以其特殊的多尺度穿越性，為所研究對象的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和理論模擬之間構(gòu)建了重要的實(shí)踐橋梁。然而迄今為止，基于形狀的（Shape-based）或者基于殘基（Residue -based）的CGMD方法無論在模型上和理論實(shí)踐上尚存在多處不足，特別在研究網(wǎng)絡(luò)-網(wǎng)絡(luò)、組織-組織、甚至器官之間的互作卻無法實(shí)現(xiàn)了。

在更大的時-空尺度上，系統(tǒng)動力學(xué)建模分析成為研究細(xì)胞內(nèi)分子網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)性質(zhì)的重要工具?；谖⒎址匠蹋∣DE，PDE）的動力學(xué)模型已被廣泛用于系統(tǒng)生物學(xué)建模，目前，針對生物網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)模擬作者開展一些嘗試［57-60］。其具體方法是，首先對選擇的生物現(xiàn)象建立符合已知的相關(guān)生物學(xué)知識的邏輯性或統(tǒng)計(jì)模型，通過參數(shù)連接起來，然后開展模擬。該方法適用于大多數(shù)基因及其調(diào)控關(guān)系相對比較清楚的情況，研究的主要目的是構(gòu)建一個精確的仿真模型。這類方法和PBPK模型有著本質(zhì)的差異，在前者建模中，基因和蛋白質(zhì)作為一個節(jié)點(diǎn)（單元），而在后者中機(jī)體的組織／器官作為一個節(jié)點(diǎn)（單元）。因此前者處在微觀／介觀水平，而后者則處在宏觀水平，可以說這兩類模擬是在不同的尺度水平上開展的。

基于系統(tǒng)學(xué)的生物技術(shù)使得人們逐漸認(rèn)識到細(xì)胞復(fù)雜生命行為不光決定于細(xì)胞內(nèi)分子網(wǎng)絡(luò)，同時也和細(xì)胞環(huán)境密切關(guān)聯(lián)，即復(fù)雜生命體系宏觀行為和分子微觀行為之間的關(guān)聯(lián)和耦合的多尺度問題。2007年以來，基于流體力學(xué)理論，粒子模型，以及元胞自動機(jī)等方法已被嘗試引入細(xì)胞多尺度分析領(lǐng)域［50，61］。較為成功的模型包括Anderson，Owen等人在2007和2009年相繼開發(fā)的腫瘤細(xì)胞生長、入侵的混合多尺度模型［62-63］，以及2009，2010年Marc和Magdalena等人在組織、器官的形成機(jī)制的多尺度動力學(xué)效應(yīng)研究［64-65］。其主要成果表現(xiàn)在將原子模型（小尺度）和系綜水平上的（大尺度）分子模型聯(lián)系起來。這些成果中所發(fā)明的多尺度耦合方法為微觀和宏觀尺度之間建立了時間和空間上的信息傳遞和聯(lián)系，拓展了系統(tǒng)科學(xué)研究的視野。作者最近試圖將細(xì)胞內(nèi)網(wǎng)絡(luò)動力學(xué)參數(shù)和PBPK模擬結(jié)合起來，從而實(shí)現(xiàn)分子網(wǎng)絡(luò)和組織器官間的動力學(xué)耦合。

圖4 中藥系統(tǒng)藥理學(xué)研究框架示意圖

圖5 中藥系統(tǒng)藥理學(xué)平臺和分析軟件主頁面

圖6 中藥系統(tǒng)藥理學(xué)平臺和分析軟件藥物-靶標(biāo)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖

動力學(xué)／藥動學(xué)模擬可以從系統(tǒng)水平上考察方劑配伍規(guī)律，闡明多成分、多靶點(diǎn)、多途徑作用模式的規(guī)律。在構(gòu)建靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上，通過比較分析中藥作用前后或者不同配伍情況下生物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和動力學(xué)特性（如擾動情況下的網(wǎng)絡(luò)魯棒性）的變化，揭示出特定的生物網(wǎng)絡(luò)不同條件下的時-空的動力學(xué)特征?？傊?，系統(tǒng)生物學(xué)領(lǐng)域的生物動力學(xué)模擬的開展無疑為藥物作用動力學(xué)提供重要的基礎(chǔ)作用。如果成功用在中藥領(lǐng)域，則可以預(yù)測方劑藥效物質(zhì)的協(xié)同作用類型（包括增效、減毒等），理解研究化學(xué)成分相互間的反應(yīng)規(guī)律及其與人體作用的靶系統(tǒng)協(xié)同作用方式，揭示出系統(tǒng)內(nèi)部各組成成分的相互作用和運(yùn)行規(guī)律，從而從一個嶄新的角度揭示方劑配伍原則的科學(xué)內(nèi)涵。

3.1.5 中藥系統(tǒng)藥理學(xué)平臺 作者實(shí)驗(yàn)室最近建立一個融合了藥物化學(xué)、藥代動力學(xué)、網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn)預(yù)測、藥物-靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)、靶標(biāo)-疾病網(wǎng)絡(luò)信息的中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫和分析平臺（TcmSPTM，http：／／tcmspnw.com），其主要技術(shù)如圖4所示。本數(shù)據(jù)庫包含了近500個已經(jīng)在中國藥典注冊過了的草藥，囊括了超過31 000種化學(xué)成分。這些草藥分布在18個不同的藥物類別中，并通過建立網(wǎng)絡(luò)映射到3 987種人類蛋白和848種疾病。本數(shù)據(jù)庫關(guān)注于藥物、靶點(diǎn)以及疾病之間的相互關(guān)系，主要包含了分子數(shù)據(jù)集、靶點(diǎn)識別系統(tǒng)、分子與靶點(diǎn)間相互作用網(wǎng)絡(luò)、靶點(diǎn)與相關(guān)疾病間相互作用網(wǎng)絡(luò)信息以及口服生物利用度、類藥性、小腸上皮通透性和溶解度等信息。每個中藥查詢?nèi)肟诒环殖伤拇箢悾?）中藥的化學(xué)成分信息；2）化合物的藥代動力學(xué)和類藥性分析；3）藥效物質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)靶點(diǎn)信息；4）靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)信息。數(shù)據(jù)庫中同時設(shè)計(jì)了高級查詢功能。本數(shù)據(jù)庫和分析平臺為發(fā)現(xiàn)中藥活性物質(zhì)，闡明中藥靶標(biāo)，建立中藥-疾病作用機(jī)制提供基礎(chǔ)，本數(shù)據(jù)庫的開發(fā)為現(xiàn)代中藥研究提供了一個新契機(jī)。軟件平臺界面如圖5、6所示：

3.1.6 系統(tǒng)藥理學(xué)在中醫(yī)藥中的應(yīng)用 作者實(shí)驗(yàn)室開發(fā)了一套較完整的中藥系統(tǒng)藥理學(xué)方法模型。該技術(shù)整合了藥物ADME預(yù)測、成藥性分析、網(wǎng)絡(luò)打靶、靶標(biāo)驗(yàn)證以及系統(tǒng)分析等技術(shù)，并成功用于復(fù)雜疾病如抗抑郁癥的中藥作用機(jī)制研究和新藥開發(fā)中［66］。特別地，以甘草為例，我們闡明了多向藥理學(xué)、以及系統(tǒng)藥理學(xué)理論，通過建立相關(guān)模型，闡明了如何將這些方法應(yīng)用于中藥單味藥的活性物質(zhì)篩選、系統(tǒng)水平的作用機(jī)制研究［67］。首次對復(fù)方丹參方、郁金方開展研究，從系統(tǒng)角度揭示了其活性化學(xué)成分、網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)；闡明了該方在治療心血管疾病時各藥發(fā)揮“君臣佐使”的作用，同時預(yù)測了對其他疾病的潛在治療作用［43-44］。從分子和系統(tǒng)水平揭示了川芎、降香、丹參等單味藥在心血管病治療中的作用機(jī)制并闡明了中藥相須理論［68-69］。比較有趣地是，借助該理論方法，通過研究金銀花和連翹的作用機(jī)制，作者實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了中藥的“陰陽”兩性作用，即該中藥既可以增強(qiáng)機(jī)體免疫力、也可以抑制病毒復(fù)制，從而達(dá)到治療疾病的效果［70］?；诨瘜W(xué)基因組學(xué)毒物組學(xué)數(shù)據(jù)，作者實(shí)驗(yàn)室建立了一個大規(guī)模的毒物-靶標(biāo)相互作用預(yù)測模型，并成功用于心臟毒物的評價和毒性機(jī)制研究［71］。以上理論和方法方面的探索為中醫(yī)藥系統(tǒng)藥理學(xué)研究提供了基礎(chǔ)性作用。

4 展望

中藥藥效學(xué)評價的關(guān)鍵是如何建立確定活性分子，活性分子的最佳組合，靶點(diǎn)的合理匹配，以及證候與藥物療效之間的相關(guān)性等。系統(tǒng)生物學(xué)為從整體水平研究中藥復(fù)方提供了可行的理論和思路。建立“病證結(jié)合”模型，并強(qiáng)調(diào)“方證對應(yīng)”，其科學(xué)性還體現(xiàn)在中藥（尤其是有毒中藥）的毒理學(xué)研究上。結(jié)合系統(tǒng)生物學(xué)沈自尹等提出的“證”的新概念：證是一種有機(jī)綜合的功能態(tài)，由一個調(diào)控中心及其所屬眾多分子網(wǎng)絡(luò)所構(gòu)成，作為對外界反應(yīng)與自我調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)［72］。我們提出的基于系統(tǒng)藥理學(xué)的中藥研究體系，不光強(qiáng)調(diào)中藥活性物質(zhì)組的早期篩選，同時也強(qiáng)調(diào)藥物不同組合以及其量上對機(jī)體系統(tǒng)的綜合效應(yīng)。該研究方法的主要特點(diǎn)表現(xiàn)在：1）通過預(yù)測，獲取復(fù)雜中藥組分中的能夠跨越機(jī)體屏障的活性分子，從而為中藥分析化學(xué)家提供重要參考。2）為中藥（復(fù)方或單味中藥）有效組分（或有效部位）分離分析之前，預(yù)測有效物質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)靶標(biāo)，進(jìn)而對機(jī)體的整體作用及其機(jī)制研究方面開展探索性嘗試，為中藥作用機(jī)制的深入認(rèn)識提供基礎(chǔ)。3）從網(wǎng)路動力學(xué)角度給出中藥系統(tǒng)作用機(jī)制，研究藥效分子的相互作用，同時為中藥藥方優(yōu)化和新藥開發(fā)提供支撐。4）針對中藥物質(zhì)基礎(chǔ)（活性物質(zhì)、靶標(biāo)）深入研究，可以拓寬到包括性味、歸經(jīng)、氣血等重大基礎(chǔ)理論研究。

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（2013-05-03收稿）

System s Pharmacology-Based Research Framework of Traditional Chinese M edicine

Wang Yonghua1，Yang Ling2
（1 Biological Informatics Center of Life Science College，North-west Agriculture and Forestry University，Xi’an 712100，China；2 Medicinal resource research team of Dalian Chemicalphysics Institute，CAS，Dalian 116023，China）

Due to rapidly developing systems biology and its profound impact on pharmacology，an emerging trans-disciplinary branch of study is taking shape，that is systems pharmacology（SP）.Theory and methodology of systems pharmacology are not yetmature，let alone adopt the thinking and theories of SP to Chinese Medicine research.Based on new advancements of SP and practical research experience，present research introduced how to integrate pharmacokinetics，pharmacodynamics，networks，biology，and systems analysis to form a system model for forecastand validation of TCM pharmacology and pharmacodynamics，in order to provide newmethodology for evaluating drug-human interactions，R＆D of new drugs，target identification，new therapeutic strategies and so on.In the end the paper introduced the newly developed TCM systems pharmacology database and analysis platform.

Systems pharmacology；Network pharmacology；Systems biology；Traditional Chinese Medicine

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.07.032

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號：31170796）；973項(xiàng)目（基于中藥性（氣）味科學(xué)內(nèi)涵假說的利水功效中藥的藥性理論研究，編號：20120000222）

王永華，男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：系統(tǒng)藥理學(xué)、生物信息學(xué)、中藥藥理，地址：陜西省西安市楊凌區(qū)西北農(nóng)林科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院理科大樓D405.（712100），E-mail：yh_wang＠nwsuaf.edu.cn