余敏 姜宏寧

小劑量多西他賽單藥維持治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

余敏 姜宏寧

目的觀察多西他賽小劑量維持化療治療老年晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效、臨床受益反應(yīng)（CBR）及不良反應(yīng)。方法42例經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的老年晚期NSCLC患者（≥60歲），應(yīng)用多西他賽20 mg／m2，靜脈滴注，第1，8天給藥，每21 d為1周期；對照組給予最佳支持治療（BSC）。結(jié)果多西他賽治療組有效率（RR）為26.19%，中位緩解時(shí)間為6.9月，中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）為5.8月，中位生存期（OS）為11.2月，1年生存率為40.2%；對照組RR為0，中位TTP為2.8月，中位OS為5.1月，1年生存率為9.6%。治療組CBR較對照組有明顯提高（P＜0.01）。治療組藥物不良反應(yīng)較輕，無因不良反應(yīng)需停藥者。結(jié)論多西他賽小劑量單藥維持治療老年晚期NSCLC療效明確，不良反應(yīng)較輕，可明顯改善患者生活質(zhì)量。

多西他賽；維持治療；小劑量；非小細(xì)胞肺癌；老年人

近年來，我國肺癌的發(fā)病率有明顯上升的趨勢，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）發(fā)病率約占肺癌的70%以上，而60%～70%的患者確診時(shí)已經(jīng)屬于中晚期，隨著社會老齡化日益明顯，老年晚期NSCLC患者不斷增加。目前以含鉑類藥物的聯(lián)合化療并配合局部放療為治療晚期NSCLC的主要手段［1］，但聯(lián)合化療方案中的藥物均具有細(xì)胞毒性，存在明確并且協(xié)同的不良反應(yīng)，加之老年患者機(jī)體功能退化，常并發(fā)有其他基礎(chǔ)性疾患，所以部分患者不能耐受或因恐懼而拒絕聯(lián)合化療［2］。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）不良反應(yīng)相對較小，患者耐受性較好，并有較好的疾病控制率。因此應(yīng)用EGFR-TKI治療EGFR突變的老年晚期NSCLC患者也是目前推薦的方案。國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南2011年第1版建議表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性非鱗狀細(xì)胞NSCLC患者選用靶向治療。但選擇治療EGFR突變的非鱗狀細(xì)胞NSCLC患者也提示TKI的適用范圍有一定局限，并需監(jiān)測EGFR突變，整體治療費(fèi)用較高。同時(shí)，老年男性肺鱗癌以及EGFR檢測陰性的晚期NSCLC患者仍需研究并選擇適合的化療方案。國外研究顯示，此類患者可以使用單藥化療［3］。本研究采用多西他賽單藥小劑量維持治療老年晚期NSCLC，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 設(shè)治療組和對照組。2組患者均經(jīng)病理組織學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)檢查確診，均有可測量病灶；均無心、肺、肝、腎等重要臟器功能不全及造血功能異常者；預(yù)計(jì)生存期≥3月。治療組：全組42例均為2003年10月至2010年12月在我院診治的老年NSCLC患者，年齡62～91歲，中位年齡78.9歲；男28例，女14例；腺癌25例，鱗癌11例，腺鱗癌6例；ⅢB期16例，Ⅳ期26例；患者中有31例合并其他基礎(chǔ)性疾?。郝苑尾?5例，心血管疾病12例，糖尿病9例，部分患者并存＞2種基礎(chǔ)性疾病；KPS評分50～70分。同期選擇拒絕化療的NSCLC患者53例作為對照組：年齡62～95歲，中位年齡81.1歲；男32例，女21例；腺癌34例，鱗癌13例，腺鱗癌6例；ⅢB期22例，Ⅳ期31例；患者中有39例合并其他基礎(chǔ)性疾病：慢性肺病28例，心血管疾病26例，糖尿病19例，部分患者并存＞2種基礎(chǔ)性疾??；KPS評分50～70分。

1.2 治療方式 治療組：多西他賽20～25 mg／m2，靜脈滴注，第1、8天給藥，21 d后重復(fù)（部分患者為28 d后重復(fù)）；化療前給予地塞米松預(yù)防性處理，化療前后予以止吐（5-HT3受體拮抗劑）治療；每周期評定不良反應(yīng)，每2周期評定療效，4周期后評定生存質(zhì)量。對照組：給予最佳支持治療（BSC），可使用抗癌中藥、免疫及生物制劑，但不使用細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價(jià) 治療前（基線時(shí)）進(jìn)行頭、胸部CT或MRI、骨掃描、腹部超聲、血常規(guī)及肝腎功能、心電圖等檢查。化療期間定期復(fù)查超聲、血常規(guī)及肝腎功能、心電圖等檢查；每2個(gè)周期對可測量病灶進(jìn)行復(fù)查CT或MRI。療效的客觀判斷標(biāo)準(zhǔn)按照WHO（1981年）統(tǒng)一評定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR，目標(biāo)病灶消失）、部分緩解（PR，基線病灶長徑總和縮小≥30%）、穩(wěn)定（SD，縮小未達(dá)PR或增加未到PD）和進(jìn)展（PD，基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶）。有效率（RR）為CR＋PR；療效需維持＞4周。緩解時(shí)間為首次評價(jià)PR或CR直至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間，腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）為開始治療直至腫瘤進(jìn)展的時(shí)間，總生存期（OS）為開始治療直至任何原因死亡的時(shí)間。不良反應(yīng)的評價(jià)按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分為0～Ⅳ度。

1.4 生存質(zhì)量評估 參照臨床受益反應(yīng)（clinical benefit response，CBR）進(jìn)行評價(jià)，包括3個(gè)指標(biāo)：健康狀況（KPS法）、疼痛（VAS法）及體質(zhì)量。體力狀況改善≥20分，鎮(zhèn)痛藥用量減少≤50%，體質(zhì)量增加≥7%，以上1項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，1項(xiàng)穩(wěn)定，或2項(xiàng)指標(biāo)都好轉(zhuǎn)并持續(xù)＞4周為有反應(yīng)；2項(xiàng)指標(biāo)都無變化為穩(wěn)定；任何一項(xiàng)指標(biāo)惡化為無反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)和確切概率法。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價(jià) 治療組患者有效率及中位TTP與對照組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。至隨訪結(jié)束2組共有59例死亡，治療組與對照組比較中位OS及1年生存率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。見表1。

表1 2組療效比較

2.2 生存質(zhì)量評價(jià) 治療組3項(xiàng)指標(biāo)均改善14例（33.33%），2項(xiàng)指標(biāo)改善18例（42.86%），1項(xiàng)指標(biāo)改善11例（26.19%），且各項(xiàng)指標(biāo)較對照組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。見表2。

2.3 不良反應(yīng)評價(jià) 治療組與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)依次為：白細(xì)胞降低19例（45.24%），血小板降低11例（26.19%），惡心嘔吐10例（23.81%），體液潴留8例（19.05%），肝功能異常6例（14.29%）。不良反應(yīng)為Ⅰ級及Ⅱ級，骨髓抑制大部分可自行緩解或給予粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療后改善，肝功能異常經(jīng)口服保肝治療可維持正常，未出現(xiàn)心律失常及腎功能異常者。無因不良反應(yīng)需停藥者。

3 討論

隨著我國進(jìn)入老齡化社會，老年肺癌發(fā)病率呈持續(xù)增高，由于晚期老年患者大多合并慢性支氣管炎、肺氣腫、高血壓、冠心病、糖尿病等老年性基礎(chǔ)疾病，加之機(jī)體功能逐漸衰退，肝臟合成解毒功能也逐漸減弱，腎臟排泄、清除功能以及骨髓再生能力及儲備能力減弱，導(dǎo)致機(jī)體對藥物耐受性差［4］，如聯(lián)合化療則老年患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)或誘導(dǎo)并發(fā)癥的發(fā)作或加重。近年來，分子靶向藥物在NSCLC的治療中廣泛應(yīng)用，隨著臨床研究的深入，肺癌組織EGFR酪氨酸激酶活性區(qū)突變狀態(tài)與TKI治療的療效有關(guān)，但現(xiàn)有資料證明，NSCLC的EGFR基因突變有以下4個(gè)特點(diǎn)：（1）亞洲人群突變發(fā)生率高于高加索人種；（2）女性突變率較男性高；（3）不吸煙者發(fā)生率較吸煙者高；（4）腺癌較其他組織學(xué)類型發(fā)生率高［5］。因此，對EGFR檢測陰性，以及老年男性肺鱗癌都缺乏明確的治療意義。2007年ASCO年會報(bào)道吉非替尼比較安慰劑用于Ⅲ期NSCLC同步放化療、多西紫杉醇治療后維持治療Ⅲ期研究（SWOCⅪ023）［6］。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，吉非替尼維持治療組患者雖然無明顯的不良反應(yīng)的增加，但患者的生存時(shí)間反而減少，因此靶向藥物費(fèi)用較高，且維持治療療效有待驗(yàn)證。

表2 2組生存治療改善情況比較（n，%）

NCCN 2006年腫瘤治療指南（第1版）建議予單藥化療治療老年肺癌患者，目前已有的臨床研究顯示第三代抗腫瘤藥物（紫杉類、長春瑞濱和吉西他濱）單藥在延長患者的生存期和改善生活質(zhì)量方面要優(yōu)于BSC［7-10］。2002年美國批準(zhǔn)多西他賽可以作為一線藥物治療以來，已有臨床資料證明了該藥的較好療效。

多西他賽是一種半合成的紫杉醇類藥物，屬于細(xì)胞周期特異性藥物，通過促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管，并抑制其解聚使游離小管的數(shù)量顯著減少，抑制腫瘤細(xì)胞分裂，將細(xì)胞阻斷于M期［11］；其作用機(jī)制與紫杉醇相同，穩(wěn)定微管作用是紫杉醇的2倍。誘導(dǎo)凋亡可能是化療藥物引起細(xì)胞毒作用的一個(gè)重要機(jī)制，blc-2蛋白是一種凋亡抑制劑，而多西他賽是一種有效的blc-2磷酸化誘導(dǎo)劑，誘導(dǎo)包括肺癌在內(nèi)的blc-2蛋白過度表達(dá)的實(shí)體瘤細(xì)胞的凋亡［12］；多西他賽在細(xì)胞內(nèi)濃度高且潴留時(shí)間長，對于過度表達(dá)P糖蛋白的許多人類腫瘤多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）具有抗癌活性。在NSCLC的臨床治療中，多西他賽主要作為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性肺癌的二線治療，具有較好的療效，單藥有效率為16%～22%。有研究顯示：＞65歲的老年人可從單藥培美曲塞或多西他賽的二線治療中獲益，2組的療效及生存情況無顯著差異，不良反應(yīng)的耐受性均良好［13］。在部分作為一線治療藥物研究報(bào)道中，多西他賽單藥有效率為21.7%～38%，患者的中位生存期為6.3～8月，聯(lián)合鉑類的有效率為36.5%，患者的中位生存期10.5月［14］。相關(guān)研究對比多西他賽與其他NSCLC化療藥物，臨床獲益較高，不良反應(yīng)可接受，生活質(zhì)量提高明顯［15-16］。對于老年患者自身特點(diǎn)，與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，選擇小劑量化療可降低藥物不良反應(yīng)，生活質(zhì)量，并有望延長生存期［17］。

本研究結(jié)果顯示，多西他賽單藥一線化療患者有效率為26.19%，中位緩解時(shí)間為6.9月，中位TTP為5.6月，中位OS為11.2月，1年生存率為40.2%，均較對照組有明顯延長，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。KPS評分和體質(zhì)量增加及疼痛的緩解也表明，多西他賽單藥化療對老年NSCLC患者生存質(zhì)量的改善明顯。不良反應(yīng)常見有過敏反應(yīng)、體液潴留，近幾年常規(guī)預(yù)防性服用地塞米松，此類反應(yīng)基本可以控制。其次有骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝功能損傷及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)等，均程度較輕，對癥處理可緩解［18］。

綜上所述，多西他賽小劑量單藥維持化療治療老年NSCLC，對延長患者生存期，提高患者生存質(zhì)量均有肯定的療效；相比較同類細(xì)胞毒性藥物，小劑量多西他賽藥物不良反應(yīng)較輕，老年NSCLC患者應(yīng)用的順應(yīng)性和安全性較為理想。

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Clinical study of docetaxel lower-agent in themaintenance treatment of elderly patientswith advanced non-small cell lung cancer

YU Min，JIANGHong-ning．Department of Hospice Care，Beijing Geriatric Hospital，Beijing 100095，China

Objective To observe the efficacy，clinical benefit response（CBR）and drug-related toxicity of lowdose docetaxel in the maintenance treatment of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.M ethodsForty-two elderly patients with histologically or cytologically diagnosed advanced NSCLC were treated with docetaxel infused on the first and 8th day at a dose of 20 mg／m2，with 21 d as one cycle.Control group（n＝53）received best supportive care（BSC）.ResultsThe response rate（RR）of docetaxel group was 26.19%，themedian duration of response was6.9months，median time to tumor progression（TTP）was5.8months，themedian overall survival time（OS）was 11.2 months and the 1-year survival rate was 40.2%.RR in control group was 0，themedian TTP was 2.8 months，themedian OSwas 5.1 months and the 1-year survival rate was9.6%.As compared with control group，CBR of docetaxel group was improved significantly（P＜0.01）.The toxicity of docetaxelwasmild and no one stopped themedicine.ConclusionsLow-dose docetaxel lower-agent is an effective drug in the maintenance treatment of elderly patients with advanced NSCLC，the toxicity can be well acceptable.Docetaxel can improve the quality of life and all patients have well compliance and tolerability.

docetaxel；maintenance therapy；low-dose；non-small cell lung cancer；aged

R 734.2

A

10.3969／j.issn.1003-9198.2013.01.022

2012-03-12）

100095北京市，北京老年醫(yī)院關(guān)懷病房

姜宏寧，Email：jianghongning＠hotmail.com