羅俊華 李曙平 姜輝 李娟

特利加壓素聯(lián)合大劑量白蛋白治療老年肝腎綜合征患者的療效及安全性觀察

羅俊華 李曙平 姜輝 李娟

目的觀察特利加壓素聯(lián)合大劑量白蛋白治療老年肝腎綜合征患者的療效及安全性。方法30例患者隨機(jī)分為對(duì)照組（13例）和試驗(yàn)組（17例）。在內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組予小劑量多巴胺聯(lián)合大劑量白蛋白治療；試驗(yàn)組使用特利加壓素聯(lián)合大劑量白蛋白，均連續(xù)使用7～14 d。觀察患者臨床癥狀、尿量、血肌酐、尿素氮、腹水消長(zhǎng)情況、不良反應(yīng)、終止治療事件及治療后的轉(zhuǎn)歸。結(jié)果試驗(yàn)組患者與治療前相比，治療1 d后尿量明顯增加（P＜0.01），血肌酐、尿素氮水平明顯下降（P＜0.05）。治療第7天后比第3天后尿量進(jìn)一步增加，血肌酐、尿素氮進(jìn)一步降低（P＜0.05）。同時(shí)患者腹水亦有所消退。而對(duì)照組患者治療前后尿量、血肌酐及尿素氮水平無(wú)明顯變化（P＞0.05）。結(jié)論特利加壓素聯(lián)合大劑量白蛋白能有效治療肝腎綜合征，為老年肝腎綜合征患者提供了一條安全有效的治療途徑。

特利加壓素；肝腎綜合征；白蛋白

肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）是各種急、慢性肝病出現(xiàn)進(jìn)展型肝功能衰竭和門(mén)脈高壓時(shí)，以腎血流灌注減少、內(nèi)源性血管活性異常及腎功能損傷為特征的一種綜合征。它是終末期肝病患者常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，病死率極高。特別是高齡患者，HRS一旦發(fā)生，存活期一般＜2周［1］。目前國(guó)內(nèi)外很多臨床學(xué)者采用特利加壓素、白蛋白等單獨(dú)或聯(lián)合治療的方法，使部分HRS患者的生存情況有所改善［2］。我科于2007年以來(lái)，采用特利加壓素聯(lián)合大劑量白蛋白治療高齡HRS患者取得了確切的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2007年6月至2011年6月我院老年病房共收治68例終末期肝病患者，確診為HRS的病例共30例，均為老年男性，年齡73～97歲，平均（84.5 ±6.7）歲。HRS診斷符合2005年第56屆美國(guó)肝病年會(huì)（AASLD）上提出的HRS診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。按時(shí)間段分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，2組年齡、腹水程度、Child-Pugh分段和病因等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組一般臨床資料比較

1.2 治療方法 2007年6月至2009年6月的13例為對(duì)照組，在一般內(nèi)科綜合治療（包括護(hù)肝、利尿、營(yíng)養(yǎng)支持等）的基礎(chǔ)上，予多巴胺＋大劑量白蛋白治療，多巴胺按2～5μg／（kg·h）持續(xù)靜脈泵入，白蛋白第1天按1 g／kg，以后根據(jù)病情按20～50 g／d補(bǔ)充。2009年7月至2011年6月17例為試驗(yàn)組，在一般內(nèi)科綜合治療基礎(chǔ)上，予特利加壓素＋大劑量白蛋白治療，特利加壓素用法為1mg溶于0.9%氯化鈉注射液45ml，4 m l／h持續(xù)微量泵泵入，根據(jù)患者病情個(gè)體化使用，1～2次／d，白蛋白用法同前。2組療程均為7～14 d。1.3 觀察指標(biāo) 觀察患者臨床癥狀、尿量、血尿素氮、血肌酐的變化；持續(xù)監(jiān)測(cè)患者液體出入量，觀察腹水消長(zhǎng)情況、不良反應(yīng)、終止治療事件及治療后的轉(zhuǎn)歸。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀的改善 試驗(yàn)組患者腹脹、惡心、嘔吐、乏力、納差等癥狀均得到不同程度的改善，有12例患者（12／17）腹水有減少趨勢(shì)，所有患者肝功能復(fù)查均無(wú)明顯惡化。對(duì)照組病例癥狀改善不明顯，5例病情加重死亡。

2.2 2組治療前后尿量及血肌酐、尿素氮的變化 試驗(yàn)組患者在治療1 d后尿量明顯增加（P＜0.01），血肌酐和尿素氮水平明顯降低（P＜0.05）；在治療7 d后試驗(yàn)組患者尿量進(jìn)一步增加（P＜0.01），血肌酐和尿素氮水平進(jìn)一步下降（P＜0.05）。而對(duì)照組患者，在用藥之前、用藥1、3、7 d后尿量及血肌酐、尿素氮變化不明顯（P＞0.05）。試驗(yàn)組用藥后尿量較同期對(duì)照組明顯增加（P＜0.01），血肌酐、血尿素氮較同期對(duì)照組明顯改善（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后尿量、血肌酐及血尿素氮水平的變化（s）

表2 2組治療前后尿量、血肌酐及血尿素氮水平的變化（s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與治療后3 d比較，▲P＜0.05；與同期對(duì)照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

項(xiàng)目組別治療前治療后1 d治療后3 d治療后7 d尿量（m l／d）對(duì)照組（n＝13）679.98±107.91 680.14±106.11 719.66±85.82 716.92±92.35試驗(yàn)組（n＝17）660.05±129.87 1290.85±125.32**△△1440.02±98.35**△△2080.08±102.75**△△血肌酐（μmol／L）對(duì)照組（n＝13）198.09±18.01 197.86±22.45 189.01±17.68 181.54±22.43試驗(yàn)組（n＝17）201.94±57.94 178.24±34.56*△135.09±35.86*△103.96±36.24**血尿素氮（mmol／L）對(duì)照組（n＝13）20.01±8.90 19.98±5.64 18.12±3.41 18.02±4.25試驗(yàn)組（n＝17）21.84±3.20 16.13±2.41*△15.02±3.66*△11.85±1.64**▲△△

2.3 預(yù)后及轉(zhuǎn)歸 試驗(yàn)組患者在治療期間17例均未出現(xiàn)上消化道大出血，1例出現(xiàn)肝昏迷，經(jīng)對(duì)癥治療緩解。除5例有腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)（經(jīng)對(duì)癥處理緩解），其余治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥和終止治療事件。全部患者HRS癥狀均有所改善。對(duì)照組13例患者中有5例治療期間因病情加重死亡，死于并發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）、肝腎功能衰竭等。

3 討論

HRS是發(fā)生在嚴(yán)重肝病基礎(chǔ)上的腎衰竭，腎臟本身并無(wú)器質(zhì)性損害。一旦出現(xiàn)HRS，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后極差，尤其是老年患者。HRS的發(fā)生是腎臟縮血管及擴(kuò)血管物質(zhì)兩者失衡引起的機(jī)體功能改變的嚴(yán)重后果。而肝衰竭內(nèi)臟血管擴(kuò)張，是HRS發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié)。若能早期阻斷內(nèi)臟動(dòng)脈的擴(kuò)張，則有可能在一定程度上逆轉(zhuǎn)HRS，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，這也是縮血管物質(zhì)治療HRS的機(jī)制。由于內(nèi)臟動(dòng)脈擴(kuò)張，HRS存在有效血容量不足，并因此激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神系統(tǒng)，加強(qiáng)腎臟血管收縮，形成惡性循環(huán)。白蛋白能顯著提高患者體循環(huán)有效循環(huán)血量，改善灌注，抑制血漿腎素活性，同時(shí)具有抗炎抗氧化作用［4］，有助于阻止肝腎功能的進(jìn)一步惡化。而且有研究顯示白蛋白可以提高縮血管物質(zhì)的治療效果［5］。

2005年國(guó)際腹水俱樂(lè)部將血管收縮劑，尤其是特利加壓素與白蛋白聯(lián)合應(yīng)用推薦為Ⅰ型HRS的一線治療用藥。特利加壓素是合成的血管加壓素類(lèi)似物，本身無(wú)活性，在體內(nèi)經(jīng)氨基肽酶作用，緩慢釋放出具活性的賴(lài)氨酸加壓素。因此特利加壓素的半衰期延長(zhǎng)，作用持久，單位時(shí)間內(nèi)血中濃度低于引起心血管毒性反應(yīng)的閾值，較為安全［6］。2006年發(fā)表的薈萃分析結(jié)果顯示在特利加壓素與白蛋白聯(lián)合治療Ⅰ型HRS中，52%患者腎功能恢復(fù)正常［7］。關(guān)于腎臟血管擴(kuò)張劑的應(yīng)用，曾有報(bào)道小劑量的多巴胺［2～5μg／（kg·h）］持續(xù)靜脈滴注可使腎動(dòng)脈擴(kuò)張，增加腎血流，改善部分HRS患者腎功能。但Kiser等［8］研究認(rèn)為，多巴胺、內(nèi)皮素受體拮抗劑等治療HRS無(wú)效。

本試驗(yàn)中多巴胺聯(lián)合白蛋白治療HRS組，療效不佳，患者尿量無(wú)明顯增加，腎功能改善不明顯，5例患者因病情加重而死亡。而特利加壓素聯(lián)合大劑量白蛋白治療HRS組，能明顯改善患者臨床癥狀，如腹脹、惡心及乏力等均有不同程度減輕，考慮可能與使用后尿量增加、氮質(zhì)血癥減輕有關(guān)。同時(shí)觀察到使用該組藥物治療后第1天開(kāi)始，患者尿量明顯增加（P＜0.05），并且隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，這種變化更加顯著（P＜0.05）。血尿素氮與肌酐水平有不同程度下降（P＜0.01）。本研究結(jié)果表明，特利加壓素聯(lián)合大劑量白蛋白治療HRS，不僅能改善臨床癥狀、增加尿量，而且能不依賴(lài)肝功能獨(dú)立改善腎功能，提高HRS的存活率。但特利加壓素最有效使用劑量、最佳療程及影響特利加壓素療效的因素等等，還有待進(jìn)一步研究。在17例接受特利加壓素聯(lián)合大劑量白蛋白治療患者中，有5例出現(xiàn)腹痛、腹瀉，但痙攣性腹痛、腹瀉呈自限性，經(jīng)對(duì)癥處理能緩解，同時(shí)這些不良事件并不對(duì)患者的血流動(dòng)力學(xué)等方面造成嚴(yán)重?fù)p害，因此，并不影響患者生存狀況的改善。

本研究還顯示試驗(yàn)組患者肝功能雖無(wú)明顯惡化，但亦無(wú)顯著改善，提示特利加壓素不能逆轉(zhuǎn)肝臟病理變化，因此患者遠(yuǎn)期生存并不能得到改善，這與國(guó)內(nèi)外報(bào)道一致［9］。但是，對(duì)于高齡HRS患者，特利加壓素聯(lián)合大劑量白蛋白療效確切且安全，為這些老年患者提供了新的治療機(jī)會(huì)，值得臨床推廣。考慮到本研究入組者均為男性，該治療在療效及安全性上是否存在性別差異，尚需要進(jìn)一步研究。

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Efficacy and safety of terlipressin combined w ith album in infusion on elderly patientsw ith hepatorenal syndrome

LUO Jun-hua，LIShu-ping，JIANG Hui，LI Juan．Department of Geriatrics，Wuhan General Hospital of PLA Guang-zhou Military Command，Wuhan 430070，China

ObjectiveTo observe the clinical effect and toxicity of terlipressin with large dose of albumin in management of the elderly patientswith hepatorenal syndrome.M ethods Thirty patientswere divided into controlgroup（13 cases）and experimentgroup（17 cases）.Based on conventional treatment，low-dose dopaminewith large-dose albumin were used in control group，and terlipressin with large-dose albumin were used in experiment group.The clinical symptoms，urine volume，serum creatinine，urea nitrogen and ascites，toxic reactions were observed.ResultsCompared with pre-therapy，the urine volume of patientswas obviously increased（P＜0.01）and serum creatinine，urea nitrogen were obviously declined at day 1 in treatmentgroup（P＜0.05）.Atday 7，the urine volumesweremore than those atday 3（P＜0.05）.The levels of serum creatinine and urea nitrogen were less than those at day 3（P＜0.05）.At the same time，the ascites of patientswere decreased in treatment group.However，there were no obvious changes in control group（P＞0.05）.ConclusionsCombination of terlipressin and large-dose albumin is effective on hepatorenal syndrome，and it provides a safe and effectiveway for the treatment of the elderly patients.

terlipressin；hepatorenal syndrome；albumin

R 575.3；R 692.5

A

10.3969／j.issn.1003-9198.2013.01.014

2011-12-05）

430070湖北省武漢市，中國(guó)人民解放軍廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院干部病房一科