殷海濤 張皓 李曉林

老年腫瘤患者的特點(diǎn)與藥物治療新趨勢(shì)

殷海濤 張皓 李曉林

李曉林 教授

20世紀(jì)以來(lái)，隨著全球人口的老齡化，惡性腫瘤對(duì)老年患者的生存影響越來(lái)越明顯。美國(guó)的調(diào)查顯示：腫瘤是60～79歲人群的主要死因，＞50%的腫瘤患者年齡＞65歲，＞70%的腫瘤相關(guān)死亡發(fā)生在＞65歲患者，預(yù)計(jì)美國(guó)2030年將有超過(guò)70%的癌癥初診患者＞65歲［1-2］。如何規(guī)范化處理老年腫瘤患者這一特殊人群是臨床醫(yī)生面臨的嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。由于該類患者較為特殊，又缺少針對(duì)某種老年腫瘤疾病的指導(dǎo)意見。在此背景下，老年腫瘤學(xué)近年以來(lái)迅猛發(fā)展，已經(jīng)成為腫瘤學(xué)的一個(gè)重要分支。我國(guó)也于2006年成立了中國(guó)老年學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)，如何更好地治療老年腫瘤已經(jīng)成為腫瘤學(xué)領(lǐng)域和老年病學(xué)領(lǐng)域共同關(guān)心的課題。

1 老年腫瘤年齡的界定

老年期腫瘤年齡劃定尚無(wú)共認(rèn)，在不同國(guó)家的劃分標(biāo)準(zhǔn)有所不同。有些研究以≥60歲劃界，也有以≥65歲為限。由于≥70歲具有其獨(dú)特的生理和（或）病理及代謝特點(diǎn)，并且60～70歲老年人與＞70歲人群中腫瘤患者對(duì)治療造成的傷害或毒性反應(yīng)均有所不同。因此，近年研究老年腫瘤治療年齡界限以≥70歲為準(zhǔn)。這更顯老齡化的特點(diǎn)，可能更符合“老年腫瘤患者”的實(shí)際情況［3］。

2 老年人腫瘤高發(fā)的原因

腫瘤與年齡密切相關(guān)，腫瘤最大的單一危險(xiǎn)因素就是老齡化。老年人發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)是中青年的11倍。目前認(rèn)為，老年人惡性腫瘤高發(fā)的原因有以下幾個(gè)方面［4-5］：（1）致癌因子的累積作用，腫瘤的病因＞80%是化學(xué)致癌物質(zhì)引起的，年齡越大其接觸環(huán)境中的致癌物質(zhì)的累積效應(yīng)越大，所以惡性腫瘤的發(fā)病率會(huì)隨著年齡的遞增而上升。（2）免疫功能下降，老年人在細(xì)胞免疫反應(yīng)中起重要作用的T淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)量明顯減少，對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能下降，識(shí)別和清除突變細(xì)胞的能力下降，突變細(xì)胞在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，形成了老年人惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。（3）組織細(xì)胞易感性增高，老年人多伴有組織細(xì)胞的退行性改變，生理功能下降，對(duì)致癌物質(zhì)的防御功能下降，相對(duì)增加了老年人對(duì)致癌物質(zhì)的易感性。

3 老年人腫瘤的臨床特點(diǎn)

老年腫瘤患者有許多不同于年輕腫瘤患者的特點(diǎn)［4，6］：（1）隱匿性強(qiáng)，容易誤診。腫瘤在老年人機(jī)體中的發(fā)展比青壯年緩和而不易被察覺，隨著年齡的增加，老年人反應(yīng)遲鈍，往往容易忽視腫瘤的不典型癥狀和體征，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，因此老年腫瘤患者臨床分期相對(duì)較晚。（2）腫瘤侵襲性小。大部分腫瘤的侵襲性隨年齡的增長(zhǎng)均有不同程度的下降，老年人所患腫瘤通常惰性居多。（3）合并癥多。老年人同時(shí)平均患有6.1種疾病，老年腫瘤患者在接受腫瘤治療的過(guò)程中，不僅是針對(duì)腫瘤本身進(jìn)行治療，還會(huì)受到很多合并癥的牽制，致使腫瘤治療難度大、風(fēng)險(xiǎn)高。（4）重復(fù)癌增多。重復(fù)癌即多原發(fā)癌，重復(fù)癌增多是老年腫瘤的又一特征，多原發(fā)癌的治療與轉(zhuǎn)移性癌的治療有原則性的區(qū)別。（5）惡液質(zhì)多見。老年人由于飲食量少，能量不足，導(dǎo)致抗病能力下降，再加上惡性腫瘤的消耗，老年腫瘤患者常發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良現(xiàn)象。

4 老年人藥物代謝動(dòng)力學(xué)

年齡不是化療的禁忌證，但隨著年齡的增加，其對(duì)藥物在體內(nèi)代謝的影響在逐漸增大［7-8］。（1）老年人由于體內(nèi)組成成分的改變，脂肪含量增加、血漿白蛋白減少、細(xì)胞內(nèi)水分減少和血細(xì)胞濃度減低等因素可能影響藥物在體內(nèi)的分布，脂溶性藥物更易分布至周圍脂肪，使分布容積增大，而水溶性藥物則更集中于中央室，使分布容積減少。（2）肝臟代謝酶特別是微粒體P450酶系統(tǒng)活性下降，由于藥物代謝主要通過(guò)P450微粒體系統(tǒng)，因此，肝臟對(duì)藥物解毒能力在老年人中有所減退。（3）老年人腎臟功能減退，肌酐清除率下降25%～70%，腎小球?yàn)V過(guò)率下降35%～45%，從而影響藥物的排泄。（4）骨髓造血細(xì)胞功能減少50%，化療后骨髓抑制發(fā)生率增加。（5）老年患者并存高血壓、糖尿病、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾患等比率明顯增加，影響化療藥物的選擇和使用。老年患者藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變中，藥物的分布容積和肝腎排泄的變化與化療藥物毒性關(guān)系最為密切。

5 老年人健康綜合評(píng)估

目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的老年腫瘤患者綜合評(píng)估工具，NCCN推薦使用綜合老年評(píng)估（comprehensive geriatric assessment，CGA）［9-11］。CGA可能是目前對(duì)老年患者機(jī)能儲(chǔ)備及預(yù)期壽命進(jìn)行評(píng)價(jià)的最好工具，該評(píng)估體系有別于既往所用的卡諾夫斯基體能狀態(tài)（KPS）評(píng)分、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分。KPS、ECOG評(píng)分系統(tǒng)較為籠統(tǒng)，并沒有對(duì)臟器功能進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估、分級(jí)，即使KPS或ECOG評(píng)分較好的患者，其中也有部分患者功能狀態(tài)較差，不能耐受常規(guī)治療。CGA包括對(duì)患者的臟器功能儲(chǔ)備、合并癥、社會(huì)及經(jīng)濟(jì)情況、相關(guān)醫(yī)學(xué)知識(shí)、情緒狀態(tài)、藥物學(xué)、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)以及老年病學(xué)綜合癥狀的全面評(píng)價(jià)。CGA評(píng)估系統(tǒng)按照不同的預(yù)期壽命和治療相關(guān)并發(fā)癥，將老年腫瘤患者分為三級(jí)：（1）臟器功能正常，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)疾病，此類患者與年輕者治療相同。（2）日常功能性活動(dòng)能力部分減損，有不威脅生命的伴隨疾病，此類患者給予個(gè)體化調(diào)整的抗腫瘤治療，并適當(dāng)加強(qiáng)支持治療。（3）虛弱患者，該類人群主要以支持治療為主。

6 老年人腫瘤診療決策

雖然老年腫瘤患者占所有腫瘤的60%，但其診治卻是腫瘤界長(zhǎng)期忽略的領(lǐng)域。從現(xiàn)有的文獻(xiàn)資料來(lái)看，恰當(dāng)?shù)目鼓[瘤治療是有益于老年腫瘤人群的。年齡并不是決定治療的主要因素，并且實(shí)際年齡也不是準(zhǔn)確判斷患者的預(yù)期生存時(shí)間、功能狀況及治療并發(fā)癥的依據(jù)?？上驳氖悄壳耙呀?jīng)有多種工具可以幫助我們預(yù)估老年患者的生存時(shí)間，了解老年人群的生存規(guī)律將為我們制定合理的治療策略提供有利的依據(jù)［12］。老年腫瘤患者的治療獲益目標(biāo)是延長(zhǎng)生存，保持和改善生存質(zhì)量與功能，更好地緩解癥狀。使老年腫瘤患者從治療中獲益并避免減少預(yù)期壽命和耐受性是對(duì)我們提出的新的挑戰(zhàn)。老年腫瘤的治療總的來(lái)說(shuō)，應(yīng)在充分評(píng)估老年患者機(jī)體狀態(tài)、病情程度后，多學(xué)科參與決定出患者的具體診療計(jì)劃，并在此綜合治療原則的指導(dǎo)下，根據(jù)患者具體情況實(shí)施規(guī)范化、個(gè)體化的治療。同時(shí)，應(yīng)密切觀察患者病情變化，以最大限度控制腫瘤、提高患者生活質(zhì)量。

7 老年人腫瘤藥物治療新趨勢(shì)

老年腫瘤確診時(shí)多為中晚期，以藥物（化療或分子靶向藥物）治療為主的非手術(shù)治療地位尤為突出。由于抗腫瘤新藥在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，大部分研究項(xiàng)目的入組標(biāo)準(zhǔn)均排除了老年腫瘤患者。美國(guó)對(duì)近3萬(wàn)例腫瘤患者的資料分析顯示，隨著年齡的增加，能參加臨床研究的老年患者比例越來(lái)越低，≥65歲及≥75歲患者參加臨床研究的比例從約60%降至約10%。老年乳腺癌患者參加臨床研究的比例最高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者參與比例最低。在多數(shù)腫瘤中，老年患者占多數(shù)，如肺癌患者中老年人占大部分，但臨床資料卻幾乎都來(lái)自于非老年人，只有一些小樣本的老年患者亞組分析［12］。因此，關(guān)于老年腫瘤藥物治療的劑量標(biāo)準(zhǔn)幾乎是空白，目前更多是以標(biāo)準(zhǔn)化療劑量為參考。在制定具體化療方案前，應(yīng)該仔細(xì)地評(píng)估患者當(dāng)前存在的伴發(fā)病癥及主要臟器功能狀態(tài)情況，充分考慮患者的預(yù)期壽命、復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡化療給患者帶來(lái)的受益和損害。綜合來(lái)說(shuō)，目前老年腫瘤藥物治療有以下趨勢(shì)［13-14］：（1）單藥化療，不僅藥物不良反應(yīng)輕、患者耐受性好，而且有效率也比單純的最佳支持治療更高，患者臨床受益更多。（2）腫瘤分子靶向藥物治療具有較好的安全性和一定的有效性，因其不良反應(yīng)輕、耐受性好不失為老年腫瘤患者一個(gè)較好的治療選擇，有著巨大的潛在優(yōu)勢(shì)。（3）多藥序貫聯(lián)合化療，序貫給藥既能降低常規(guī)聯(lián)合化療的不良反應(yīng)，患者耐受較好，又可避免單藥治療有效率偏低的不足，是CGA 1～2級(jí)患者化療的優(yōu)先選擇。（4）部分患者可以優(yōu)先選擇口服抗腫瘤藥物，如老年大腸癌患者，可以推薦口服希羅達(dá)；老年女性非小細(xì)胞肺癌患者，在表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變的情況下，優(yōu)先推薦口服特羅凱或易瑞沙；對(duì)于激素受體陽(yáng)性的老年乳腺癌患者可考慮單藥口服希羅達(dá)或內(nèi)分泌治療藥物。（5）要根據(jù)老年人的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)個(gè)體化的選擇藥物、給藥方式和用量。如合并心血管疾病者，應(yīng)慎用蒽環(huán)類抗生素等藥物；腎功能損害者，應(yīng)慎用主要經(jīng)腎臟排泄的藥物，如順鉑、甲氨蝶呤、希羅達(dá)、博萊霉素等藥物。（6）中醫(yī)中藥強(qiáng)調(diào)整體觀念，辨證論治，具有雙向調(diào)節(jié)作用，扶正與祛邪相結(jié)合，既有支持作用又有抗腫瘤效果，而且不良反應(yīng)低，祛邪不傷正，扶正不助邪，在老年腫瘤的治療中扮演著越來(lái)越重要的角色。（7）對(duì)老年腫瘤患者，在抗腫瘤治療的過(guò)程中一定要重視支持治療及必要的心理治療。

8 結(jié)語(yǔ)

近些年來(lái)，由于公共衛(wèi)生、營(yíng)養(yǎng)、飲用水和醫(yī)療條件的進(jìn)步和改善，人類壽命的延長(zhǎng)使得全球人口趨于老齡化。惡性腫瘤是一類與衰老相關(guān)的疾病，目前已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅老年人健康的疾病，而且其發(fā)病率和死亡率還呈逐漸上升的趨勢(shì)。老年患者是癌癥患者中的一個(gè)特殊群體，而且隨著全球老齡化的加速，這個(gè)群體還將不斷擴(kuò)大，處理好此類患者的問(wèn)題將減輕社會(huì)及家庭的負(fù)擔(dān)。目前，老年腫瘤的治療已從單純支持治療向積極綜合治療方向過(guò)渡，但是在總體上治療效果還遠(yuǎn)不能達(dá)到令人滿意的效果。針對(duì)這一特殊群體的獨(dú)特特點(diǎn)，我們要對(duì)個(gè)體治療前進(jìn)行認(rèn)真的篩選，對(duì)有合并癥的患者給予合適的個(gè)體化，規(guī)范化的連續(xù)治療，相信隨著以老年腫瘤患者為研究對(duì)象的臨床研究越來(lái)越多，我們會(huì)有更多更好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)指引我們治療的決策和方向。

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10.3969／j.issn.1003-9198.2013.01.004

2012-11-30）

221009江蘇省徐州市，徐州市中心醫(yī)院放療科（殷海濤）；210029江蘇省南京市，江蘇省人民醫(yī)院老年消化科（張皓，李曉林）

李曉林，Email：lxl＠njmu.edu.cn