邱峰，尹燕軍，余鋒，項曉軍，張凌，熊建萍 （1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院，湖北 武漢 430030；.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006）

隨著腫瘤發(fā)病率的不斷升高，接受化療的患者越來越多，化療的神經(jīng)系統(tǒng)毒性也非常常見。神經(jīng)系統(tǒng)毒性不但會影響患者對藥物的依從性，而且顯著影響患者的生活質(zhì)量。臨床上引起神經(jīng)毒性的常見的化療藥物有奧沙利鉑、長春堿類、環(huán)磷酰胺、紫杉類、依托泊苷等藥物，聯(lián)合化療則可使這種毒性作用疊加。神經(jīng)系統(tǒng)毒性的防治有較多研究，一些藥物減輕神經(jīng)系統(tǒng)毒性的作用未得到確切的肯定。安彤同等［1］報道了胸腺法新（曾用名：胸腺肽α1）治療化療所致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的初步療效，但缺少客觀的評估指標(biāo)。本資料對60例化療后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用（NCIⅡ～Ⅳ級）的患者于后一周期并用胸腺法新，神經(jīng)系統(tǒng)毒性的評估采用NCI（National Cancer Institute）毒性評分標(biāo)準(zhǔn)，同時采用神經(jīng)電生理檢測客觀評價胸腺法新的神經(jīng)保護作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選條件：經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理證實的肺癌、乳腺癌、腸癌、軟組織肉瘤及淋巴瘤等腫瘤住院患者；接受奧沙利鉑類、長春堿類、紫杉類等方案治療療程中發(fā)生Ⅱ～Ⅳ級神經(jīng)毒性者；患者在研究中不能同時使用可能減輕神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物如：鈣鎂合劑、卡馬西平、谷胱甘肽等；無其他系統(tǒng)疾病所致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病或中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移所致神經(jīng)壓迫癥狀。入選的60例患者年齡為25～65歲，男、女為36和24人，初治、復(fù)治分別為37和23例。ECOG評分結(jié)果，0分31例，1分23例，2分6例。腫瘤類別為：肺癌9例，胃癌8例，腸癌25例，乳腺癌6例，淋巴瘤5例，其他腫瘤7例。

1.2 藥物治療方案 含奧沙利鉑藥物的方案：奧沙利鉑／亞葉酸鈣／氟尿嘧啶、奧沙利鉑／吉西他濱。含紫杉類藥物的方案：多西紫杉醇／順鉑或氟尿嘧啶、紫杉醇／順鉑或氟尿嘧啶。含長春堿類的方案：環(huán)磷酰胺／阿霉素／長春新堿／潑尼松、長春新堿／潑尼松／甲基芐肼。其他：環(huán)磷酰胺／甲氨蝶呤／氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺／表阿霉素／氟尿嘧啶、依托泊苷／順鉑?；熀缶霈F(xiàn)Ⅱ～Ⅳ級神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)（NCI標(biāo)準(zhǔn)，表1）。在化療第二周期出現(xiàn)神經(jīng)癥狀有6例，在化療第三周期出現(xiàn)神經(jīng)癥狀29例，在化療三周期以上出現(xiàn)神經(jīng)癥狀25例。

表1 60例患者化療后出現(xiàn)神經(jīng)毒性分布情況Tab 1 Distribution of neurotoxicity in 60cases of patients after chemotherapy

1.3 治療方法及檢測方法 60例患者均繼續(xù)用原方案治療，同時加用胸腺法新（商品名邁普新，成都地奧）。胸腺法新用法：化療前胸腺法新每天1次，每次1.6 mg，皮下注射×4 d（負(fù)荷量）?；熎陂g除每天1次外，于每次化療的第2、4天給藥2次，每次1.6 mg，皮下注射。胸腺法新的使用直至化療周期結(jié)束或神經(jīng)毒性癥狀Ⅰ級以下。神經(jīng)毒性的程度依據(jù)NCI標(biāo)準(zhǔn)來判定。使用胸腺法新前及使用胸腺法新化療后每周進(jìn)行臨床評判。使用胸腺法新前及每個化療周期進(jìn)行神經(jīng)生理檢查。對左手正中神經(jīng)進(jìn)行神經(jīng)電生理檢測，采用丹麥Dantec公司生產(chǎn)的Keypoint 4導(dǎo)肌電圖／誘發(fā)電位儀進(jìn)行檢測，參考目前臨床常規(guī)的工作參數(shù)及方法［2］。測定正中神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度（SCV）采用逆向法取得，測定SCV時，患者在恒定室內(nèi)溫度25℃安靜狀態(tài)下，刺激電極位于左手中指，記錄電極位于腕橫紋正中。在左手中指用同心圓針施以刺激，在腕橫紋正中處記錄感覺潛伏期，感覺傳導(dǎo)速度，感覺動作電位波幅。統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。

2 結(jié)果

臨床根據(jù)NCI評分系統(tǒng)29例（48.3%）患者在合并應(yīng)用胸腺法新后神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)減輕，含奧沙利鉑類方案16例，含紫杉類方案6例，含長春堿類方案3例，其他類方案4例；下降1級共18例患者，下降2級共11例患者，具體神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)減輕情況見表2。另外31例患者無明顯改善，仍伴Ⅱ級以上神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。有1人使用出現(xiàn)低熱反應(yīng)，無其他的不良反應(yīng)。神經(jīng)電生理結(jié)果（表3，4）表明使用胸腺法新化療前后有效的患者正中神經(jīng)的平均潛伏期縮短，平均傳導(dǎo)速度加快及平均動作電位振幅增高，具有統(tǒng)計學(xué)意義的（P＜0.05），而使用胸腺法新化療前后無明顯改善的患者正中神經(jīng)的平均潛伏期、平均傳導(dǎo)速度及平均動作電位振幅無明顯變化（P＞0.05）?；熃Y(jié)束，共有7例患者拒絕接受神經(jīng)電生理檢測（接受胸腺肽治療有效者2例，無效者5例）。

表2 加用胸腺法新化療后神經(jīng)毒性變化情況Tab 2 Changes of neurotoxicity after chemotherapy with thymalfasin

表3 使用胸腺法新前后有效患者神經(jīng)電生理檢測結(jié)果（，n＝27）Tab 3 Results of nerve electrophysiological examination in effective patients before and after using thymalfasin（，n＝27）

表3 使用胸腺法新前后有效患者神經(jīng)電生理檢測結(jié)果（，n＝27）Tab 3 Results of nerve electrophysiological examination in effective patients before and after using thymalfasin（，n＝27）

項目 使用前 使用后 P值04傳導(dǎo)速度／m·s－140.7±11.7 45.9±4.6 0.02動作電位波幅／mV 7.2±5.0 10.5±6.4 0.潛伏期／ms 2.76±0.21 2.61±0.15 0.01

表4 使用胸腺法新前后無效患者神經(jīng)電生理檢測結(jié)果（，n＝26）Tab 4 Results of nerve electrophysiological examination in invalid patients before and after using thymalfasin（，n＝26）

表4 使用胸腺法新前后無效患者神經(jīng)電生理檢測結(jié)果（，n＝26）Tab 4 Results of nerve electrophysiological examination in invalid patients before and after using thymalfasin（，n＝26）

項目 使用前 使用后 P值8553傳導(dǎo)速度／m·s－142.6±6.6 43.1±4.6 0.86動作電位波幅／mV 7.1±4.6 7.3±5.4 0.潛伏期／ms 2.75±0.24 2.73±0.19 0.

3 討論

胸腺法新是胸腺產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)和多肽激素，具有多種生物學(xué)活性，已發(fā)現(xiàn)其在機體免疫應(yīng)答、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和基因表達(dá)中起著重要的作用。胸腺法新能調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞及色氨酸的代謝，具有抗炎、提高免疫力及增強免疫耐受的作用［3］。胡曉磊等［4］發(fā)現(xiàn)，摘除了胸腺的小鼠在認(rèn)知能力和記憶上都有所減退，表明胸腺肽素對認(rèn)知過程和神經(jīng)系統(tǒng)功能有調(diào)節(jié)作用。Ueda等［5－7］研究報道，前胸腺素α具有抑制神經(jīng)壞死，在臨床具有治療中風(fēng)的可能。同時發(fā)現(xiàn)了前胸腺素α可以抑制在腦缺血再灌注的情況下引起的大腦損害，運動功能減退及記憶力減退，其機制可能是對神經(jīng)元的保護。

安彤同等［1］研究顯示，22例晚期肺癌和晚期乳腺癌患者均接受了全身化療加用胸腺法新后，結(jié)果10例患者（45.5%）神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用由化療前的Ⅱ～Ⅳ 級降至Ⅱ級以下。李琦等［8］研究表明32例腫瘤患者化療中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)后加用胸腺法新，結(jié)果18例患者（56.3%）神經(jīng)毒性下降1～2級。但這些研究根據(jù)NCI標(biāo)準(zhǔn)評估神經(jīng)系統(tǒng)毒性具有很大主觀性，因此本研究采用神經(jīng)電生理驗證并結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)毒性評估判斷療效。其結(jié)果表明：有效率達(dá)48.3%，NCI下降1級達(dá)30.0%，NCI下降2級達(dá)18.3%，與李琦等［1，8］的研究結(jié)果（有效率56.2%）相比，結(jié)果相近。神經(jīng)電生理結(jié)果表明，有效的患者正中神經(jīng)的平均潛伏期縮短，平均傳導(dǎo)速度加快及平均動作電位振幅增高（P＜0.05）?？陀^表明胸腺法新對化療神經(jīng)系統(tǒng)毒性確具有治療作用。

但胸腺法新有效率偏低，也許與其他藥物如鈣鎂合劑、神經(jīng)生長因子、谷胱甘肽、卡馬西平、EPO等合用將進(jìn)一步提高其有效率，使患者獲得更大的受益［9－11］。同時考慮神經(jīng)電生理檢測還是一種有創(chuàng)的檢測方法，受很多因素的影響如患者的情緒、操作的規(guī)范性等限制，對檢測結(jié)果的穩(wěn)定性及準(zhǔn)確性產(chǎn)生很大影響。因此我們需要對胸腺法新作用機制深入研究，且需要更多的臨床數(shù)據(jù)及對神經(jīng)電生理檢測的完善，進(jìn)一步證明其療效。

［1］安彤同，劉敘儀，方健，等.胸腺肽α1治療化療所致神經(jīng)系統(tǒng)副作用的初步研究.癌癥，2004，23（1ls）：1428－1430.

［2］盧祖能，曾慶杏，李承晏，等.實用肌電圖學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版杜，2000：362－376.

［3］Romani L，Bistoni F，Montagnoli C，et al.Thymosin alpha1：an endogenous regulator of inflammation，immunity，and tolerance［J］.Ann N Y Acad Sci，2007，Sep，1112：326－338.

［4］胡曉磊，趙允召.胸腺肽α1及其作用機制的研究進(jìn)展［J］.腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2007，14（5）：309－312.

［5］Ueda H.Prothymosin alpha plays a key role in cell death mode－switch，a new concept for neuroprotective mechanisms in stroke［J］.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2008，377（4－6）：315－23.

［6］Ueda H.Prothymosin alpha and cell death swith，a novel target for the prevention of cerebral ischemia－induced damage［J］.Pharmacol Ther，2009，123（3）：323－33.

［7］Ueda H，Matsunaga H，Uchida H，et al.Prothymosin alpha as robustness molecule against ischemic stress to brain and retina［J］.Ann N Y Acad Sci，2010，1194：20－26.

［8］李琦，陳運芳，王森.胸腺肽α1用于化療所致神經(jīng)毒性的療效觀察［J］.中國實用醫(yī)藥，2011，06（9）：166－167.

［9］Cascinu S，Catalano V，del Ferro E，et al.Neuroprotective effect of reduced glutathione on oxaliplatin－based chemotherapy in advanced colorectal cancer：a randomized double－blind，placebo－controlled trial［J］.J Clin Oncol，2002，20（16）：3478－3483.

［10］Smyth JF，Bowman A，Perren T，et al.Glutathione reduces the toxicity and improves quality of life of women diagnosed with ovarian cancer treated with cisplatin：results of a double－blind，randomized trim［J］.Ann Oncol，1997，8（6）：569－573.

［11］Park KH，Choi NY，Koh SH，et al.L－DOPA neurotoxicity is prevented by neuroprotective effects of erythropoietin［J］.Neuro Toxicology，2011，32（6）：879－887.