巴玉蘭,寶 音,楊新玲*

（1新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經醫(yī)學中心,烏魯木齊 830054; 2烏魯木齊市第一人民醫(yī)院內一科,烏魯木齊 830011）

動脈粥樣硬化是目前引起心腦血管疾病的主要病因之一，發(fā)病率高，危害性大，病情進展兇險，死亡率及致殘率均較高。在長期的臨床實踐中雖然他汀類藥物及阿司匹林的抗AS臨床療效已得到公認，但仍有一部分患者在服藥及血脂達標的情況下AS斑塊形成、破裂，造成一系列缺血性腦血管疾病。而目前研究發(fā)現(xiàn)從脂質條紋形成到斑塊破裂，“炎癥損傷”及“氧化應激”始終貫穿了AS的發(fā)生、發(fā)展，成為致AS的關鍵因素及主要誘因。普羅布考是目前提出的一種新型抗氧化劑，具有抗炎、抗氧化等多種作用。本研究旨在通過將普羅布考、阿托伐他汀、阿司匹林三藥聯(lián)合（PAS療法）與阿托伐他汀、阿司匹林二藥聯(lián)合（AS療法）對比應用于頸動脈粥樣硬化患者，觀察其療效，評估三聯(lián)用藥是否優(yōu)于二聯(lián)用藥，以期為頸動脈粥樣硬化患者提出更優(yōu)的治療方案，進一步改善AS斑塊的穩(wěn)定性，減少缺血性腦血管疾病的發(fā)生。

1 對象與方法

1.1 對象

以2011年1月至2012年1月在新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院就診的伴有頸動脈粥樣硬化的患者為研究對象，最終完成試驗者73例。

1.2 納入標準

（1）經體外頸部血管超聲檢查確診存在頸動脈粥樣硬化，以頸動脈中層內膜厚度（intima media thickness，IMT）為主要依據(jù)；（2）年齡在18～70歲之間，性別不限；（3）簽署知情同意書。

1.3 排除標準

（1）對藥品過敏者。（2）藥品不良反應可能引起心電圖Q-T間期延長和嚴重室性心律失常，故在下列情況下忌用：①近期心肌損害，如新近心肌梗死者；②嚴重室性心律失常，如心動過速患者；③有心源性暈厥或不明原因暈厥者；④有Q-T間期延長者；⑤正在服用延長Q-T間期的藥物者；⑥血鉀或血鎂過低者。（3）合并有嚴重心、肝、腎功能不全者。（4）精神病患者或癡呆。（5）服用可能干擾研究的藥物者。（6）不能配合試驗中途退出者。

1.4 分組及治療方法

采用隨機對照開放式研究方法，將符合納入、排除標準的73例患者根據(jù)就診順序，按隨機分配表分為兩組：PAS實驗組，AS對照組。（1）PAS組（37例）：給予普羅布考片（P，之樂，山齊魯制藥有限公司） 0.375g×2次/d；阿司匹林片（A，拜阿司匹靈，拜耳醫(yī)藥保健有限公司）100mg/d；阿托伐他汀鈣（S，立普妥，輝瑞制藥有限公司）10mg/d；（2）AS對照組（36例）：給予阿司匹林片100mg/d；阿托伐他汀鈣10mg/d。兩組均連續(xù)服藥6個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 實驗室指標 全部受試患者在治療前于清晨空腹抽取肘9ml正中靜脈血，行血液生化檢查。具體包括血脂[總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）]，肝、腎功能，C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清氧化型低密度脂蛋白（oxidized LDL，ox-LDL）水平。

1.5.2 頸部超聲檢查 所有入選患者均行頸動脈顱外段超聲檢查。由專人操作，使用荷蘭飛利浦IE 33型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為7.0～12.0MHz，檢測頸動脈IMT及斑塊厚度。（1）IMT測量范圍：檢測頸動脈全程，主要測定頸總動脈遠段（頸動脈膨大部近端）1cm、分叉處1cm、分叉處遠端頸內動脈1cm，總計長度約為3cm的頸動脈段的近側壁（前壁）與遠側壁（厚壁），在心室舒張末期測量；（2）頸動脈粥樣硬化診斷標準：上述頸動脈段范圍內，任意點IMT增厚≥1.0mm，或發(fā)現(xiàn)斑塊（定義為局部血管壁隆起、增厚、管腔狹窄，IMT≥1.3mm）；（3）頸動脈粥樣硬化斑塊總積分：采用Crouse方法[1]，先分別將同側頸動脈各個孤立的AS斑塊的最大厚度進行相加，從而得到該側頸動脈的斑塊積分，不考慮各個斑塊的長度；然后取雙側頸動脈斑塊積分之和即為斑塊總積分。

1.6 統(tǒng)計學處理

所有試驗數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理，進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示。計數(shù)資料采用c2檢驗。組內自身治療前后變化比較采用配對設計資料的t檢驗。兩組組間的比較采用兩個獨立樣本的t檢驗。所測指標均符合正態(tài)分布，采用兩個獨立樣本的t檢驗之前，均行方差齊性檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的一般情況

入選患者73例，隨訪6個月。其中PAS組37例，男28例，女9例，年齡38～70歲，平均年齡（53.27±8.73）歲；AS組36例，男26例，女10例，年齡40～68歲，平均年齡（58.05±6.47）歲。兩組患者一般情況，包括年齡、性別和民族組成、吸煙情況、患有冠心病、高血壓、糖尿病以及合并用藥情況等均無顯著差異（P＞0.05）。

2.2 兩組脂代謝指標水平比較

治療前，兩組各項觀察脂代謝指標水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，PAS組的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平較治療前明顯下降（P＜0.05）；AS組的TG、TC、LDL-C水平較治療前顯著下降（P＜0.05），HDL-C水平無顯著降低（P＞0.05）；與AS組相比，PAS組TC、LDL-C水平降低更明顯（P＜0.05；表1）。

2.3 兩組ox-LDL、CRP水平比較

治療前，兩組ox-LDL、CRP水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，PAS組及AS組血清ox-LDL、CRP水平較治療前均有下降（P＜0.05），PAS組ox-LDL、CRP水平較AS組降低更明顯（P＜0.05；表2）。

2.4 兩組頸動脈超聲指標比較

治療前，兩組頸動脈超聲觀察指標差異無統(tǒng)計學意義。治療后，PAS組及AS組IMT及斑塊總積分均較治療前有下降（P＜0.05），PAS組IMT、斑塊總積分較AS組降低更明顯（P＜0.05；表3）。

3 討 論

AS是一種全身性、彌漫性的血管壁疾病，且進展緩慢。其發(fā)病機制是多重復雜因素綜合作用的結果，與血脂紊亂、內皮功能受損、血栓形成等多方面因素有關。最近，基于信號轉導和基因調控水平的研究發(fā)現(xiàn)“炎癥、氧化應激”是AS發(fā)生的關鍵因素及主要誘因，始終貫穿AS的發(fā)生、發(fā)展。阿托伐他汀與阿司匹林聯(lián)用是目前基礎的抗AS治療方案，但仍有一部分患者在服藥及血脂達標的情況下發(fā)生AS，繼而出現(xiàn)一系列缺血性腦血管事件，其療效仍有不足之處。本研究提出了新的PAS療法，即普羅布考、阿托伐他汀、阿司匹林三聯(lián)用藥觀察抗AS療效。

3.1 PAS療法對血脂的影響

表1 兩組患者治療前后脂代謝指標比較Table 1 Indices of lipd metabolism in two groups before and after treatment (mmol/L,±s)

表1 兩組患者治療前后脂代謝指標比較Table 1 Indices of lipd metabolism in two groups before and after treatment (mmol/L,±s)

注: TG: 甘油三酯,TC: 總膽固醇,LDL-C: 低密度脂蛋白膽固醇; HDL-C: 高密度脂蛋白膽固醇。與同組治療前比較,*P＜0.05; 與AS組比較,#P＜0.05

組別 n 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后TG TC LDL-C HDL-C PAS組 37 2.69±1.87 2.17±1.62* 4.89±1.32 3.65±1.17*# 3.01±0.81 2.26±0.72*# 1.14±0.26 1.11±0.25*AS組 36 2.29±0.92 1.79±0.80* 4.41±0.75 4.24±0.64* 2.78±0.73 2.28±0.68* 1.18±0.34 1.16±0.31

表2 兩組患者治療前后ox-LDL、CRP水平比較Table 2 ox-LDL and CRP in two groups before and after treatment (±s)

表2 兩組患者治療前后ox-LDL、CRP水平比較Table 2 ox-LDL and CRP in two groups before and after treatment (±s)

注: ox-LDL: 氧化型低密度脂蛋白; CRP: C-反應蛋白。與同組治療前比較,*P＜0.05; 與AS組比較,#P＜0.05

組別 n 治療前 治療后 治療前 治療后ox-LDL(mmol/L) CRP(mg/L)PAS組 37 21.57±1.83 17.91±1.60*# 3.58±1.75 2.68±1.64*#AS組 36 21.09±1.56 19.12±1.46* 3.35±1.85 2.75±1.75*

表3 兩組患者治療前后IMT及斑塊總積分的變化Table 3 Intima media thickness of carotid artery and total plaque score in two groups before and after treatment (mm,±s)

表3 兩組患者治療前后IMT及斑塊總積分的變化Table 3 Intima media thickness of carotid artery and total plaque score in two groups before and after treatment (mm,±s)

注: IMT: 頸動脈內-中膜厚度。與同組治療前比較,*P＜0.05; 與AS組比較,#P＜0.05

組別 n 治療前 治療后 治療前 治療后IMT 斑塊積分PAS組 37 1.17±0.17 0.95±0.10*# 4.70±6.35 4.08±6.01*#AS組 36 1.16±0.17 1.01±0.13* 5.40±4.47 5.07±4.29*

他汀類藥是目前最廣泛應用于臨床的調脂藥之一，一般認為10mg阿托伐他汀可降低TC27%，LDL-C34%，TG10%～20%，同時可升高HDL-C不同。國內外已經有多項研究證實了他汀類藥物在腦卒中預防治療中的明顯優(yōu)勢。國外在一項含有215例急性缺血性卒中的研究中發(fā)現(xiàn)，如果在前3天未用他汀類藥，可以增加腦梗死的體積，Rankin評分增加，3個月時死亡率和再住院率增加[2]。相關研究也提示他汀類藥物有潛在的神經保護作用[3]。普羅布考最初作為一種新型調脂藥應用于臨床，可有效降低TC、LDL-C水平。目前認為其機制如下[4]：（1）競爭性抑制膽固醇合成系統(tǒng)中的限速酶HMC-CoA還原酶，抑制膽固醇的生物合成；（2）抑制載脂蛋白B（apoB）的合成，進一步減少了LDL- C的生成；（3）通過受體或非受體機制加速LDL- C的分解代謝過程；（4）使肝細胞表面的 LDL-C受體數(shù)量增多、活性增強，有助于LDL-C的清除。對于HDL-C雖能降低其濃度，但可通過促進HDL-C亞型的轉變、升高膽固醇酯轉運蛋白（Cholesterol esters tranfer protein，CETP）的濃度和活性等，增強HDL-C的膽固醇逆轉運[5]，從而具有AS作用。

本研究結果顯示，PAS治療后患者TG、TC、LDL-C、HDL-C較治療前都有降低。AS治療后TG、TC、LDL-C水平較治療前也有降低，而HDL-C水平治療前后差異無統(tǒng)計學意義，PAS治療降低TC、LDL-C效果優(yōu)于AS治療。這與既往國內外報道一致[4,6]。國內王素香[7]等建立AS兔模型，給予PAS治療，發(fā)現(xiàn)降低TC、LDL-C的水平顯著優(yōu)于他汀治療。本研究中PAS治療與AS治療降低TG的效果無明顯差異性，這可能與普羅布考對外周血TG的影響較小有關，也有研究提出可降低TG并與療效時間長短有關。由此可見普羅布考、阿托伐他汀都是有效的降脂藥，三者聯(lián)用比二聯(lián)用藥效果較好，且長期應用可能更能達到穩(wěn)定的血脂水平，有利于抗AS的發(fā)生、進展。

3.2 PAS療法對ox-LDL和CRP的影響

“氧化修飾假說”確立了ox-LDL的中心作用。近期大量研究發(fā)現(xiàn)，AS的發(fā)生、發(fā)展與ox-LDL密切相關，并已確認動脈壁中ox-LDL的持續(xù)存在是造成動脈壁慢性損傷的重要因素[8]。CRP不僅是一種炎癥標記物，而且還直接參與了AS的病理生理過程。越來越多的研究表明血清CRP濃度升高與腦卒中有關，認為其與高血壓、糖尿病一樣，是腦卒中預后的獨立危險因素[9]。

普羅布考分子結構中存在著兩個易被氧化的酚羥基，使普羅布考成為一種被攝入后能夠富積于LDL-C并易于進入動脈內膜的抗氧化物質[10]。其抗氧化作用主要表現(xiàn)在以下幾個方面：（1）有效抑制LDL氧化形成ox-LDL，抑制ox-LDL引起的單核細胞黏附和遷移[11]；（2）在體內外可抑制由Cu2+誘導的巨噬細胞內的LDL-C脂質氧化[12]；（3）可在細胞膜內清除自由基。近期研究也表明他汀類藥物有抗炎、降低CRP、穩(wěn)定斑塊等非調脂作用，并越來越受到關注。

普羅布考、阿托伐他汀都具有抗炎、抗氧化的作用，二者聯(lián)用是否更有效是本研究的重點。本研究中患者接受PAS療法和AS療法后血清ox-LDL、CRP水平均降低，接受PAS療法的患者血清ox-LDL、CRP水平降低更明顯。以上結果說明普羅布考、阿托伐他汀、阿司匹林均具有抗炎、抗氧化的能力，三聯(lián)用藥的效果優(yōu)于二聯(lián)用藥，這與既往報道一致[13,14]。說明普羅布考和阿托伐他汀聯(lián)用能夠產生更好的協(xié)同作用，且無明顯不良反應增加（本研究未出現(xiàn)明顯的不良反應）。

3.3 PAS療法對IMT及粥樣硬化斑塊的影響

眾所周知，臨床上的大部分心腦血管急性事件的發(fā)生，是由于斑塊破裂基礎上血栓形成引起的。相對而言不穩(wěn)定性斑塊更容易發(fā)生破裂。國外研究顯示，單一用他汀類或單一用普羅布考對逆轉斑塊的作用有限，而兩者合用在動物實驗中可使內膜厚度下降、巨噬細胞減少，對斑塊有逆轉作用[15]。本研究隨訪6個月時間，接受PAS療法和AS療法的患者IMT及斑塊總積分均能降低，而PAS療法降低更明顯。該結果與既往研究結果一致[14]。另趙曉輝等[16]的研究表明，普羅布考與阿托伐他汀聯(lián)合用藥組不穩(wěn)定性斑塊積分在治療前及治療后6個月、12個月、24個月隨著治療時間進行性降低，各時間點差異均有統(tǒng)計學意義，提示要穩(wěn)定頸動脈粥樣硬化斑塊需要更長期的治療干預。

總之，調脂、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊是目前綜合治療頸動脈粥樣硬化的關鍵。本研究結果表明普羅布考、阿托伐他汀和阿司匹林三聯(lián)用藥的效果優(yōu)于二聯(lián)用藥。同時，研究中未出現(xiàn)明顯的不良反應，提示PAS聯(lián)合療法是安全的、有效的。但由于本研究樣本量小，隨訪時間短，未進行臨床事件的隨訪，PAS療法的遠期療效在本研究中并未得到明確證實，而對頸動脈IMT及斑塊的影響需要長期的干預治療、隨訪觀察。因而，我們仍需要更多的大規(guī)模隨機對照臨床試驗來進一步為PAS療法提供有力的循證醫(yī)學證據(jù)。

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