邵 莉, 滕麗莉, 牛憲萍, 李明珠, 葛劍力, 江 華

（同濟大學附屬東方醫(yī)院老年醫(yī)學科, 上海 200120）

我國目前已經(jīng)進入老齡化社會，全國老齡委辦公室公布的數(shù)據(jù)顯示，截至2011年底，中國60歲及以上老年人口已達1.85億人，占總?cè)丝诘?3.7%，預計到2013年底，中國老年人口總數(shù)將超過2億，到2020年，老年人口總數(shù)將超過2.48億[1]。而隨著人口老齡化進程的加快，糖尿病的發(fā)病率也逐年提高，在2007至2008年調(diào)查中60歲以上老年人糖尿病患病率在20%以上，在調(diào)整其他因素后，年齡每增加10歲，糖尿病的患病率增加68%[2]。本試驗中的研究對象為年齡超過80歲的老年人[3]，對于這部分人群，一方面糖尿病的發(fā)病率很高，治療達標率低，血糖控制不佳加重已有臟器損傷；另一方面，血糖控制過度嚴格又會導致低血糖等嚴重并發(fā)癥，反而增加心血管等不良事件發(fā)生率，如何把握高齡老年人糖尿病的有效治療十分重要。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2011年7月至2012年6月在同濟大學附屬東方醫(yī)院老年醫(yī)學科住院和門診的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者隨機選擇120例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標準，糖尿病病史≥5年，年齡80～92歲，其中男73例，女47例。入選前使用口服降糖藥物（磺脲類或聯(lián)合其他口服藥物）≥6個月，從未使用過胰島素，空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）≥12mmol/L，餐后2小時血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPBG）≥16mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）≥8.5%。排除標準：嚴重肝、腎功能障礙；糖尿病急性并發(fā)癥如酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸酸中毒；嚴重感染、創(chuàng)傷、手術、心力衰竭等應激狀態(tài)；甲狀腺功能亢進、重要臟器嚴重疾患等。研究均在醫(yī)院倫理委員會批準后，并獲得患者知情同意后進行。

1.2 研究方法

研究對象隨機分為來得時聯(lián)合拜唐蘋組和諾和銳30組，兩組各60例。來得時聯(lián)合拜唐蘋組患者每天早餐前皮下注射1次來得時（賽諾菲公司），起始劑量為0.2U/kg，同時三餐中口服拜唐蘋50或100mg（拜耳公司）；諾和銳30組患者早晚餐前各皮下注射1次諾和銳30（諾和諾德公司），起始劑量0.5U/kg。兩組胰島素用量均根據(jù)血糖值每3～4d調(diào)整1次。血糖達標指標：6mmol/L＜FBG＜8mmol/L；6mmol/L＜2hPBG＜10mmol/L?！?.5mmol/L視為低血糖。每天至少監(jiān)測FBG及三餐后2hPBG，每周至少監(jiān)測1次22∶00及凌晨3∶00血糖。采用美國強生公司生產(chǎn)的穩(wěn)豪血糖儀進行手指血糖監(jiān)測。第0周、17周測FBG、2hPBG、HbA1c、甘油三酯（triglycerides，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）以及其間低血糖發(fā)生率、兩組血糖達標時間、胰島素用量。研究過程囑患者飲食適度控制，進行力所能及的運動，如散步等。HbA1c采用高壓液相層析法測定，血脂檢測采用酶法。

1.3 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料均采用±s表示，治療前后采用配對t檢驗，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用百分率表示，低血糖發(fā)生率的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較

兩組患者在年齡、BMI、HbA1c、FBG、2hPBG之間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05；表1）。表明兩組基線資料具有可比性。

2.2 兩組患者治療前后生化指標、BMI、胰島素用量及血糖達標時間比較

表2結(jié)果表明，兩組患者治療后較治療前FBG、2hPBG、HbA1c、TG、TC、LDL-C明顯下降（P＜0.05），HDL-C、BMI治療前后差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。來得時聯(lián)合拜唐蘋組所用血糖達標時間較諾和銳30組短[（9.44±2.32）vs（12.24±2.48）d，P＜0.05]；來得時聯(lián)合拜唐蘋組胰島素用量明顯少于諾和銳30組[（18.0±4.4）vs（30.0±4.2）U，P＜0.01]。

2.3 兩組患者低血糖事件發(fā)生率比較

來得時聯(lián)合拜唐蘋組2例2次發(fā)生低血糖事件，發(fā)生率為3.3%；諾和銳30組7例8次發(fā)生低血糖事件，發(fā)生率為13.3%，兩組低血糖發(fā)生率之間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

3 討 論

隨著我國人口老齡化步伐的加速，我國老年T2DM患者不斷增加[4]，老年糖尿病患者由于應激機制障礙，自主神經(jīng)病變，治療中無癥狀性低血糖發(fā)生率高，常誘發(fā)心腦血管疾病，病死率高[5]。此外，對于病程相對較長，已經(jīng)出現(xiàn)心腦血管并發(fā)癥的老年患者，他們從嚴格血糖控制中的獲益并不理想，ACCORD等試驗的結(jié)果也證實了這一點[6?8]。如此一來，對于老年糖尿病患者而言，如何既能控制好血糖，減少并發(fā)癥，同時又能減少低血糖事件的發(fā)生成為治療的關鍵所在。

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of the baseline data between the two groups (n＝60,±s)

表1 兩組患者基線資料比較Table 1 Comparison of the baseline data between the two groups (n＝60,±s)

BMI: body mass index; HbA1c: glycosylated forms of hemoglobin; FBG: fasting blood glucose; 2hPBG: 2-hour postprandial blood glucose

Group Age(years) BMI(kg/m2) HbA1c(%) FBG(mmol/L) 2hPBG(mmol/L)Lantus with glucobay 83±3 24.6±3.4 8.9±2.1 13.7±6.8 18.50±3.8 Novomix 30 84±4 25.3±3.0 8.8±2.4 14.1±5.7 17.9±4.6

表2 兩組治療前后生化指標、BMI及胰島素用量比較Table 2 Comparison of blood glucose，lipids，BMI and insulin dosage between the two groups (n＝60,±s)

表2 兩組治療前后生化指標、BMI及胰島素用量比較Table 2 Comparison of blood glucose，lipids，BMI and insulin dosage between the two groups (n＝60,±s)

FBG: fasting blood glucose; 2hPBG: 2-hour postprandial blood glucose; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; LDL-C:low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; HbA1c: glycosylated hemoglobin Alc; BMI: body mass index.Compared with pre-treatment (in same group), *P＜0.05

Index pre-treatment post-treatment pre-treatment post-treatment Lantus with glucobay Novomix 30 FBG(mmol/L) 15.64±5.10 6.89±1.12* 16.22±4.88 6.54±1.16*2hPBG(mmol/L) 20.56±5.80 9.65±1.64* 19.98±6.21 9.04±2.04*TG(mmol/L) 2.49±2.03 1.85±1.23* 2.55±1.98 1.92±1.54*TC(mmol/L) 4.86±1.10 3.76±1.42* 4.70±1.14 3.82±1.26*LDL-C(mmol/L) 2.68±1.20 2.21±1.02* 2.74±1.36 2.12±1.26*HDL-C(mmol/L) 0.96±0.26 0.94±0.31 0.98±0.31 1.02±0.26 HbA1c(%) 8.8±2.0 7.1±1.2* 8.9±2.4 7.0±1.2*BMI(kg/m2) 24.5±3.3 26.4±3.6 25.1±3.1 24.9±3.0

甘精胰島素是利用基因重組技術合成的長效胰島素類似物，通過甘氨酸代替人胰島素A21天門冬氨酸，并在B30加上2個精氨酸而形成。皮下注射后形成微沉淀，機體吸收延緩，作用平緩、持久，作為基礎胰島素替代治療更符合生理性基礎胰島素分泌[9]。國外相關研究資料也提示，長效胰島素低血糖事件發(fā)生率較預混胰島素類似物低，后者由于比例固定，調(diào)整難度大，這與本研究結(jié)論一致[10]。此外，對于80歲以上高齡患者，1天1次的注射方式相對于傳統(tǒng)的2次注射，在接受程度上也更高一些。

拜唐蘋是一種α葡萄糖苷酶抑制劑，通過競爭性抑制葡萄糖苷水解酶，與α葡萄糖苷酶可逆結(jié)合，延緩糖類降解，使糖的吸收相應減緩，從而抑制餐后血糖的升高，而且不容易出現(xiàn)下一餐前低血糖，同時改善高胰島素血癥、高甘油三酯，減少糖毒性[11]。二者聯(lián)用既減少了胰島素用量和注射次數(shù)，同時彌補了基礎胰島素使用后餐后血糖偏高的缺陷。同時，高齡患者由于胃腸道功能減退和活動減少，便秘的發(fā)生率很高，拜唐蘋在降低血糖的同時，還能有效地改善老年患者的便秘癥狀，其本身的不良反應作用于特殊人群，反而成為有效的治療作用，這也與國外報道一致[12]。

諾和銳30以門冬氨基酸代替人胰島素B28位的賴氨酸，是30%門冬胰島素及70%精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素混合物，具有起效快、峰值高、使用靈活方便等優(yōu)點，其在非高齡人群中降糖療效較好[13,14]。在本研究中，對于高齡患者，使用諾和銳30低血糖事件發(fā)生率仍然較高。

來得時聯(lián)合拜唐蘋組和諾和銳30組都能明顯降低口服降糖藥物療效差的高齡老年T2DM患者的FBG，2hPBG，HbA1c及血脂，但來得時聯(lián)合拜唐蘋組低血糖事件發(fā)生率明顯低于諾和銳30組，胰島素用量和血糖達標時間也具優(yōu)越性，所以對口服降糖藥物療效差的高齡患者，應主張早期使用胰島素，在選擇方案時，來得時早餐前皮下注射聯(lián)合拜唐蘋不失為一種較理想的選擇。

[1]沈 悌.21世紀我國老年醫(yī)學發(fā)展方向[J].中國實用內(nèi)科雜志, 2011, 31(1): 6?7.

[2]全國糖尿病研究協(xié)作組調(diào)查研究組.全國14省市30萬人口中糖尿病調(diào)查報告[J].中華內(nèi)科雜志, 1981,20(11): 678?683.

[3]李法琦, 司良毅.老年醫(yī)學[M].第2版.北京: 科學出版社, 2008: 1.

[4]Shi Z.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med, 2010, 362(25): 2425?2426.

[5]Bramlage P, Gitt AK, Binz C,et al.Oral antidiabetic treatment in type-2 diabetes in the elderly: balancing the need for glucose control and the risk of hypoglycemia[J].Cardiovasc Diabetol, 2012, 11: 122.

[6]Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA,et al.Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial[J].Lancet, 2010, 376(9739): 419?430.

[7]ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S,et al.Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes[J].N Engl J Med, 2008, 358(24): 2560?2572.

[8]Duckworth W, Abraira C, Moritz T,et al.Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes[J].N Engl J Med, 2009, 360(2): 129?139.

[9]Khunti K, Srinivasan BT, Shutler S,et al.Effect of insulin glargine on glycaemic control and weight in obese and non-obese people with type 2 diabetes: data from the AT.LANTUS trial[J].Diabetes Obes Metab, 2010, 12(8):683?688.

[10]Strojek K, Bebakar WM, Khutsoane DT,et al.Once-daily initiation with biphasic Novomix 30versusinsulin glargine in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with oral drugs: an open-label, multinational RCT[J].Curr Med Res Opin, 2009, 25(12): 2887?2894.

[11]Su JB, Wang XQ, Chen JF,et al.Glycemic variability in insulin treated type 2 diabetes with well-controlled hemoglobin A1c and its response to further treatment with acarbose[J].Chin Med J (Engl), 2011, 124(1): 144?147.

[12]Ron Y, Wainstein J, Leibovitz A,et al.The effect of acarbose on the colonic transit time of elderly long-term care patients with type 2 diabetes mellitus[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2002, 57(2): M111?M114.

[13]Brod M, Valensi P, Shaban JA,et al.Patient treatment satisfaction after switching to NovoMix?30 (BIAsp 30)in the IMPROVE? study: an analysis of the influence of prior and current treatment factors[J].Qual Life Res,2010, 19(9): 1285?1293.

[14]Lee KH, Seo SJ, Smith-Palmer J,et al.Cost-effectiveness of switching to biphasic insulin aspart 30 from human insulin in patients with poorly controlled type 2 diabetes in South Korea[J].Value Health, 2009, 12 (Suppl 3):S55?S61.