梁冰 何慶秋 黃瑞霞 伍紅 歐陽(yáng)彩虹 何麗燕 彭鳳玲 林茵

自新中國(guó)成立以來(lái)，結(jié)核病控制的成績(jī)有目共睹，結(jié)核病死亡率由1985年的35/10萬(wàn)降至2007年的15/10萬(wàn)[1]。盡管如此，我國(guó)仍是肺結(jié)核疫情居高不下的高負(fù)擔(dān)國(guó)家[2]。2007—2008年全國(guó)結(jié)核病耐藥基線調(diào)查顯示，初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者總耐藥率為35.2%，復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者總耐藥率為55.17%，耐藥形勢(shì)非常嚴(yán)峻[3]。復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者不僅是重要的傳染源，而且具有潛在的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。所以，在復(fù)治涂陽(yáng)結(jié)核病患者的化療中，強(qiáng)化期治療后2個(gè)月末痰菌是否陰轉(zhuǎn)，對(duì)選擇繼續(xù)療程方案和判斷預(yù)后具有一定的影響。筆者通過(guò)對(duì)廣州市胸科醫(yī)院第二門(mén)診轄區(qū)內(nèi)登記的131例復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，為提高患者治療后2個(gè)月末痰菌的陰轉(zhuǎn)率，更加有效地控制傳染源提供依據(jù)。

資料和方法

一、資料來(lái)源

從2011年1月1日至2012年12月31日，在廣州市胸科醫(yī)院第二門(mén)診登記在冊(cè)的復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者131例，初診時(shí)間1～3 d內(nèi)，留取晨痰或即時(shí)痰，同時(shí)將留取痰進(jìn)行痰培養(yǎng)，培養(yǎng)陽(yáng)性標(biāo)本采用絕對(duì)濃度間接法進(jìn)行耐藥性測(cè)定。未做痰培養(yǎng)4例，做了痰培養(yǎng)但未做藥敏試驗(yàn)者41例(其中流動(dòng)人口25例，常住人口16例；2個(gè)月末痰涂片陰轉(zhuǎn)者34例，未陰轉(zhuǎn)者7例)。未做藥敏試驗(yàn)的主要原因?yàn)榛颊叩牧鲃?dòng)性、經(jīng)濟(jì)拮據(jù)，以及醫(yī)原性等因素。

治療后2個(gè)月末痰檢是指在2個(gè)月強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)對(duì)送檢的晨痰或即時(shí)痰進(jìn)行直接涂片，采用抗酸染色鏡檢。在131例復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者中，能夠按時(shí)進(jìn)行2個(gè)月末痰涂片檢查者118例(其中77例做了藥敏試驗(yàn))；未按時(shí)檢查者13例(回鄉(xiāng)11例、失去聯(lián)系2例)。

復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者131例中，男110例，占84.0%；女21例，占16.0%。初治失敗24例，占18.3%；復(fù)發(fā)107例，占81.7%。>60歲老年患者13例，占9.9%；中青年患者118例，占90.1%。

二、方法

1.痰涂片檢查：痰涂片檢查按照標(biāo)準(zhǔn)化程序操作執(zhí)行，經(jīng)抗酸染色后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告[4]將直接涂片鏡下所見(jiàn)分為“+、++、+++、++++”。

2. 耐藥及菌型檢測(cè)：用BACTEC MGIT 960培養(yǎng)基進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)，做出菌型鑒定及13種抗結(jié)核藥異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素、環(huán)丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、克拉霉素、利福布丁、丙硫異煙胺、阿米卡星、對(duì)氨基水楊酸異煙肼片(力克菲蒺)的藥物敏感性試驗(yàn)，采用絕對(duì)濃度間接法，按耐藥性標(biāo)準(zhǔn)[4]判斷結(jié)果。

3. 影響因素的調(diào)查內(nèi)容：將影響復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治療后2個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)的因素分別從5個(gè)變量來(lái)分析：(1)荷菌量；(2)耐藥情況；(3)病灶范圍及特征；(4)合并癥；(5)既往治療史。

4.相關(guān)定義：(1)復(fù)治：因結(jié)核病不合理或不規(guī)律治療≥1個(gè)月的患者、初治失敗和復(fù)發(fā)患者[5]；(2)單耐藥：結(jié)核分枝桿菌對(duì)一種抗結(jié)核藥耐藥；(3)多耐藥：結(jié)核分枝桿菌對(duì)2種或2種以上抗結(jié)核藥耐藥(同時(shí)耐異煙肼和利福平者除外)；(4)耐多藥：結(jié)核分枝桿菌至少對(duì)異煙肼和利福平同時(shí)耐藥；(5)廣泛耐藥：在耐多藥的基礎(chǔ)上，結(jié)核分枝桿菌對(duì)任意一種氟喹諾酮類藥物及3種注射劑(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中任意一種耐藥[6]；(6)全敏：結(jié)核分枝桿菌對(duì)一、二線抗結(jié)核藥全部敏感。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：131例復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者的資料均從“中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)-結(jié)核病信息管理系統(tǒng)”數(shù)據(jù)庫(kù)中提取，并逐一與病歷核實(shí)。將患者數(shù)據(jù)如實(shí)錄入Excel表。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)(美國(guó)SAS公司軟件)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治療后2個(gè)月末痰涂片陰轉(zhuǎn)情況

本組患者中，治療后2個(gè)月末陰轉(zhuǎn)91例，占69.5%；2個(gè)月末尚未陰轉(zhuǎn)27例，占20.6%(表1)。2個(gè)月末未陰轉(zhuǎn)者中3個(gè)月末陰轉(zhuǎn)者15例，延續(xù)到4個(gè)月末和5個(gè)月末陰轉(zhuǎn)者各為6例。

表1 復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治療后2個(gè)月末痰涂片陰轉(zhuǎn)情況

二、荷菌量與治療后2個(gè)月末痰涂片陰轉(zhuǎn)及未陰轉(zhuǎn)的細(xì)菌學(xué)特點(diǎn)及相關(guān)因素比較

1. 治療后2個(gè)月末痰涂片陰轉(zhuǎn)患者分析：在131例復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者中，化療強(qiáng)化期2個(gè)月末痰涂片能夠如期陰轉(zhuǎn)者91例。其中荷菌量在“+++”或“++++”的患者分別有7、8例；合并糖尿病者有11例；有不規(guī)則抗結(jié)核治療史者15例。對(duì)一、二線藥物全敏感者29例，單耐藥9例，多耐藥3例，耐多藥16例，涂陽(yáng)培陰22例。

2.治療后2個(gè)月末痰涂片未陰轉(zhuǎn)患者分析：治療后2個(gè)月末痰涂片未陰轉(zhuǎn)者27例，其中初診時(shí)痰涂片“+”者12例(44.5%)；“++”者7例(25.9%)；“+++”者3例(11.1%)；“++++”者5例(18.5%)。培養(yǎng)陰性(涂陽(yáng)培陰)4例，占14.8%(4/27)；菌型鑒定為非結(jié)核分枝桿菌者2例，占7.4%(2/27)；菌型鑒定為結(jié)核分枝桿菌者21例，占77.8%(21/27)。單耐藥0例；多耐藥2例；耐多藥及廣泛耐藥14例；總耐藥率為80.0%(16/20)。對(duì)全部抗結(jié)核藥仍然敏感者4例，占20.0%(4/20)；有7例因?yàn)榛颊邆€(gè)人原因拒絕進(jìn)行藥敏檢測(cè)，占25.9%(7/27)(表2)。

三、本組治療后2個(gè)月末痰涂陽(yáng)患者的相關(guān)因素分析

從表2中的比較分析，影響復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者2個(gè)月末痰涂片陰轉(zhuǎn)或不陰轉(zhuǎn)的關(guān)鍵因素是耐藥情況和是否合并糖尿病，其中單耐藥無(wú)明顯影響(χ2=0.794，P>0.05)。而多耐藥(χ2=4.457，P<0.05)或者是耐多藥(χ2=5.456，P<0.05)和合并糖尿病(χ2=3.973，P<0.05)，兩組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他變量：荷菌量、病灶的范圍、是否有空洞、既往是否規(guī)則治療，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

一、2個(gè)月末痰涂片陰轉(zhuǎn)至關(guān)重要

現(xiàn)代結(jié)核病學(xué)研究提示，復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者不僅是重要的傳染源，而且具有潛在的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。要想成功治療復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者，治療方案的選擇、2個(gè)月末痰涂片的陰轉(zhuǎn)尤為關(guān)鍵。涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治療2個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率是評(píng)價(jià)化療效果的重要指標(biāo)之一[5]。本研究顯示，2011—2012年所收治的復(fù)治涂陽(yáng)患者中，男性的比率明顯高于女性，中青年比率明顯高于老年人，復(fù)發(fā)患者比率明顯多于初治失敗患者。患者的年齡分布特點(diǎn)，可能是老年患者生活較安定且有規(guī)律、能重視自己的疾病、依從性好、能按時(shí)規(guī)則服藥；而中青年患者由于工作、生活壓力，以及居住地的流動(dòng)性問(wèn)題，對(duì)自身的健康不夠重視，掉以輕心，依從性差，總有諸多理由和借口不按醫(yī)囑堅(jiān)持治療所造成的。

二、影響2個(gè)月末痰涂片陰轉(zhuǎn)的因素較為復(fù)雜

有許多學(xué)者認(rèn)為初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者的荷菌量、病變累及的范圍、耐藥種數(shù)及是否合并糖尿病是影響初治肺結(jié)核患者2個(gè)月末痰涂片陰轉(zhuǎn)的關(guān)鍵因素[7]。但本研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)治涂陽(yáng)的肺結(jié)核患者中，2個(gè)月末痰涂片尚未陰轉(zhuǎn)的諸多相關(guān)因素中，耐藥情況及是否合并糖尿病才是最關(guān)鍵的影響因素，耐單藥影響不大或者說(shuō)不是關(guān)鍵因素，而耐藥因素中以耐多藥或多耐藥的影響更為重要。從表2中可以看到在2個(gè)月末未陰轉(zhuǎn)的患者中耐多藥的比例為最高。由于復(fù)治涂陽(yáng)患者的耐多藥和多耐藥的情況仍比較嚴(yán)重，因此仍面臨耐藥結(jié)核病的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。從本研究中發(fā)現(xiàn)，在27例2個(gè)月末未能陰轉(zhuǎn)的患者中(7例拒絕做藥敏檢測(cè))，有4例患者初始痰藥敏結(jié)果是“全敏”，占20.0%。為什么“全敏”的患者強(qiáng)化期末痰涂片未能陰轉(zhuǎn)？與此同時(shí)，在已陰轉(zhuǎn)患者中，耐多藥16例(占28.1%)。為什么耐多藥患者中仍有一部分患者2個(gè)月末痰涂片檢查可以陰轉(zhuǎn)？是否與結(jié)核分枝桿菌的變異或突變有關(guān)？或者還與其他因素有關(guān)，值得日后做進(jìn)一步研究。

表2 不同因素在本組治療后2個(gè)月末痰涂片陰轉(zhuǎn)與未陰轉(zhuǎn)患者中的比較

注a：陰轉(zhuǎn)患者中57例做了藥敏試驗(yàn)；未陰轉(zhuǎn)患者中20例做了藥敏試驗(yàn)；b：計(jì)算的數(shù)據(jù)為“構(gòu)成比”

有學(xué)者研究認(rèn)為，影響初治菌陽(yáng)肺結(jié)核強(qiáng)化期痰菌陰轉(zhuǎn)的相關(guān)因素中，患者細(xì)菌載荷量、病變累及范圍等為重要因素[8]。也許這就是復(fù)治與初治涂陽(yáng)肺結(jié)核所不同的特點(diǎn)。從理論上分析由于高荷菌量，同時(shí)空洞的形成，肺組織血管受到破壞，嚴(yán)重影響了藥物在肺組織內(nèi)的濃度，大大降低了藥物的抗菌效果。也就是說(shuō)，涂陽(yáng)患者一旦荷菌量達(dá)到+++或++++，以及有空洞形成應(yīng)該引起高度重視。但本研究顯示，在復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者中荷菌量、病灶范圍、空洞形成并不是影響2個(gè)月末痰涂片陰轉(zhuǎn)的關(guān)鍵因素。這可能是因?yàn)楸狙芯康睦龜?shù)較少，參比的變量欠嚴(yán)謹(jǐn)造成的結(jié)果。所以，在臨床治療中為了鞏固療效并獲得理想的轉(zhuǎn)歸、避免再次復(fù)發(fā)，建議在制定化療方案時(shí)將強(qiáng)化期適當(dāng)延長(zhǎng)顯得很有必要，減少日后鞏固期“復(fù)陽(yáng)”的風(fēng)險(xiǎn)。究竟此建議是否有根據(jù)，尚待日后更進(jìn)一步的觀察。本研究發(fā)現(xiàn)，27例2個(gè)月末尚未陰轉(zhuǎn)的患者多數(shù)能在3個(gè)月末陰轉(zhuǎn)，最長(zhǎng)者延長(zhǎng)至5個(gè)月末陰轉(zhuǎn)，這提示強(qiáng)化期化療應(yīng)該根據(jù)實(shí)際情況延長(zhǎng)至5個(gè)月末更為適宜。從表2可以看到，2個(gè)月末痰涂片未能陰轉(zhuǎn)者有25例是在初治時(shí)規(guī)律服藥且遵照醫(yī)囑停藥后復(fù)發(fā)的患者，占同組的92.6%，是否與個(gè)體免疫功能等因素有關(guān)，還是與藥物的實(shí)際效果有關(guān)，仍值得筆者以后進(jìn)行不斷探討。

三、在新形勢(shì)下更要加強(qiáng)結(jié)核病的管理

本研究的2個(gè)月末陰轉(zhuǎn)率只有69.5%，離實(shí)際要求還有差距，結(jié)核病的管治水平有待進(jìn)一步提高。在中國(guó)，糖尿病也屬于高負(fù)擔(dān)疾病，糖尿病患者同時(shí)合并結(jié)核病日益增多[9]。本研究發(fā)現(xiàn)復(fù)治涂陽(yáng)2個(gè)月末痰涂片未能陰轉(zhuǎn)與糖尿病關(guān)系密切(P<0.05)。血糖的控制是否理想，直接影響結(jié)核病患者治療的轉(zhuǎn)歸。而且在治療肺結(jié)核的同時(shí)，從患者中篩查是否合并糖尿病也顯得日益緊迫和必要。

值得注意的是，在131例復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者中，有4例未做痰培養(yǎng)(占3.1%)，做了痰培養(yǎng)但未做藥敏試驗(yàn)者有41例(占31.3%)；未能在強(qiáng)化期2個(gè)月末進(jìn)行痰涂片檢查者13例(占9.9%)。在做了痰培養(yǎng)而未做藥敏試驗(yàn)的患者中，流動(dòng)人口為25例，常住人口為16例。由于這方面的原因，可能會(huì)造成2個(gè)月末痰涂片檢查未能陰轉(zhuǎn)的數(shù)據(jù)會(huì)更高些。另外，由于流動(dòng)人口患者的工作性質(zhì)和在居住地流動(dòng)性大、經(jīng)濟(jì)收入不穩(wěn)定等因素，要負(fù)擔(dān)一、二線藥敏試驗(yàn)的費(fèi)用(140+280元)比較困難；常住人口患者也有這種顧慮。還有一種可能是醫(yī)原性的“漏檢”，醫(yī)生未能及時(shí)開(kāi)出檢驗(yàn)單或督促不到位。因此，需加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員的責(zé)任心，利用宣傳教育、追蹤隨訪等一系列手段，提高宣傳教育的技巧和方法，重視痰培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，為臨床提供診斷和治療依據(jù)。如果結(jié)核病防治的免費(fèi)政策可以放寬至上述人群，筆者認(rèn)為不做痰培養(yǎng)或不做藥敏試驗(yàn)的現(xiàn)象會(huì)大大減少，從而有利于肺結(jié)核患者化療方案的選擇，減少治療的盲目性，提高治愈率。結(jié)核病的防治，需要政府加大投入，需要防治工作者的辛勤勞動(dòng)，需要全社會(huì)的共同努力。

四、本研究的局限性

由于本研究收集復(fù)治涂陽(yáng)患者的例數(shù)有限，變量的設(shè)置、選擇及分析的角度可能存在一定的局限性。影響復(fù)治涂陽(yáng)患者2個(gè)月末痰涂片陰轉(zhuǎn)的因素錯(cuò)綜復(fù)雜，因此，認(rèn)真觀察患者的治療效果、細(xì)菌學(xué)資料和胸部X線攝影表現(xiàn)對(duì)于正確分析“涂陽(yáng)”結(jié)果至關(guān)重要，在實(shí)際工作中有待繼續(xù)研究和觀察。

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