劉 麗 陳育梅 何雪芬 浙江省溫州市第三人民醫(yī)院 溫州 325000

子宮內(nèi)膜癌患者血清胰島素與子宮內(nèi)膜雌激素受體相關(guān)性研究

劉 麗 陳育梅 何雪芬 浙江省溫州市第三人民醫(yī)院 溫州 325000

子宮內(nèi)膜癌 胰島素 胰島素抵抗 子宮內(nèi)膜雌激素受體

子宮內(nèi)膜癌發(fā)病機制至今不明。肥胖、高血壓和糖尿病被稱為子宮內(nèi)膜癌三聯(lián)征，多囊卵巢綜合征（PCOS）則是年輕子宮內(nèi)膜癌患者的高危因素，而這些子宮內(nèi)膜癌高危因素共同的病理生理基礎(chǔ)是胰島素抵抗和繼發(fā)的高胰島素血癥。近年來子宮內(nèi)膜癌與胰島素抵抗關(guān)系的研究日益受到重視，筆者通過臨床對照研究，探討血清胰島素與雌激素在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生中的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年4月—2011年10月在我院婦科住院、術(shù)后病理證實子宮內(nèi)膜癌的患者36例。其中子宮內(nèi)膜樣腺癌34例，漿液性腺癌2例；病理分級：G1 17例，G2 15例，G3 4例；病理分期：I～Ⅱ期33例，Ⅲ～Ⅳ期3例。選取同期因子宮肌瘤、子宮脫垂行全子宮切除手術(shù)的30例正常內(nèi)膜（增生期、分泌期各15例）作對照。腫瘤組絕經(jīng)患者30例，正常組絕經(jīng)患者25例。所有患者均有完整的臨床病理學資料，術(shù)前均未接受化療、放療及性激素類藥治療。兩組年齡、體質(zhì)量等基線資料見表1。

表1 兩組一般情況比較（±s）

表1 兩組一般情況比較（±s）

注：與正常組比較，△P＜0.05

項目年齡/歲體質(zhì)量/kg初潮年齡/歲絕經(jīng)年齡/歲流產(chǎn)次數(shù)/次懷孕次數(shù)/次生產(chǎn)數(shù)/次糖尿病/例腫瘤組53.67±3.71 71.67±6.70△13.97±0.74 51.72±2.30 1.06±0.83 2.31±0.92 1.25±0.50 11△正常組52.13±3.68 64.83±3.82 13.87±0.73 50.83±2.13 0.93±0.78 2.37±0.96 1.47±0.73 2

1.2 研究方法

1.2.1 胰島素抵抗判定 測定空腹血糖、空腹胰島素、血清雌二醇水平，胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹胰島素×空腹血糖/22.5，以HOMA-IR≥2.69判定為胰島素抵抗（IR）[1]。

1.2.2 免疫組化方法 所有標本均來自于全子宮切除術(shù)。子宮內(nèi)膜離體后標本經(jīng)10%中性福爾馬林液固定，石蠟包埋，連續(xù)切片3張，分別行常規(guī)HE染色

和雌激素受體（ER）免疫組化分析。采用免疫組化二步法檢測石蠟切片中ER的表達?？贵w和試劑盒均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司，以已知子宮內(nèi)膜癌陽性切片作為陽性對照，以PBS代替一抗作陰性對照，染色步驟嚴格按照說明書進行。

1.3 結(jié)果判斷 以癌細胞核內(nèi)有棕黃色顆粒為ER陽性，參照許良中等[2]評分方法，綜合考慮標本中陽性細胞百分比和陽性細胞著色強度兩項指標分級，半定量判定結(jié)果。根據(jù)著色程度：標本無色為0分，淺黃色為1分，棕黃色2分，棕褐色3分。根據(jù)陽性細胞百分比：≤10%為1分；～50%為2分；～75%為3分；＞75%為4分。兩項指標分數(shù)乘積，0～3分為（-），4～6分為（+），6～8分為（++），8分以上為（+++），以陽性細胞≥“＋”作為陽性標準。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間均數(shù)比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，相關(guān)性檢驗采用Pearson相關(guān)分析；設P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 空腹血清胰島素及雌二醇水平比較 腫瘤組空腹胰島素水平為（11.27±2.71）μIU/mL，正常組為（9.24±1.63）μIU/mL，腫瘤組明顯高于正常組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（t=3.78，P＜0.05）；腫瘤組雌二醇水平（39.81±16.42）pg/mL，正常組為（27.03±8.31）pg/mL，腫瘤組明顯高于正常組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（t=4.09，P＜0.05）；腫瘤組胰島素與雌二醇水平呈正相關(guān)（r=0.57，P＜0.05）。

2.2 兩組胰島素抵抗比較 腫瘤組36例中，胰島素抵抗15例，胰島素抵抗率41.67%，正常組30例中胰島素抵抗3例，胰島素抵抗率10.0%。腫瘤組胰島素抵抗率明顯高于正常組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2= 8.26，P＜0.05）。

2.3 腫瘤組ER表達與胰島素抵抗關(guān)系 胰島素抵抗的子宮內(nèi)膜癌患者15例中ER陽性表達13例；非胰島素抵抗的子宮內(nèi)膜癌患者21例中ER陽性表達8例；有胰島素抵抗的子宮內(nèi)膜癌患者ER陽性表達率明顯高于無胰島素抵抗的子宮內(nèi)膜癌患者（χ2= 8.48，P＜0.05）。

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是較常見的婦科惡性腫瘤，臨床上以I型子宮內(nèi)膜癌常見。一般認為，I型子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的危險因素主要與內(nèi)源性及外源性的雌激素刺激有關(guān)。相關(guān)風險因素可能包括肥胖、高血壓、糖尿病、初潮年齡早、絕經(jīng)年齡延遲、不孕/不育以及外用雌激素等。本研究結(jié)果顯示，體質(zhì)量和是否患糖尿病與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生密切相關(guān)。肥胖增加婦女患子宮內(nèi)膜癌的危險[3-4]可能與內(nèi)源性雌激素的代謝有關(guān)，而糖尿病增加患子宮內(nèi)膜癌的風險可能與胰島素抵抗有關(guān)。

子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病一直有“unopposed estrogen”學說，認為絕經(jīng)前婦女體內(nèi)孕激素水平不能拮抗雌激素作用以及絕經(jīng)后婦女血中雌激素水平過高導致了腫瘤發(fā)生[5]。本研究結(jié)果顯示，腫瘤組血清雌二醇水平明顯高于對照組（P＜0.05）；血清胰島素水平及胰島素抵抗發(fā)生率也明顯高于對照組（P＜0.05），此結(jié)果與Berstein等[6-7]研究結(jié)果一致；進一步探討胰島素與雌二醇之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)胰島素水平與雌二醇水平呈正相關(guān)。說明胰島素可能通過影響體內(nèi)性激素水平在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用。高水平胰島素可通過抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白，使游離的雄、雌激素水平上升；高胰島素血癥還可以使卵巢性類固醇激素合成的關(guān)鍵酶——細胞色素芳香酶P450c17ct活性增強，直接刺激卵巢合成雄激素，雄激素可以經(jīng)芳香酶作用轉(zhuǎn)化為雌激素；胰島素也刺激子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)中芳香酶的表達及活性，從而進一步增加雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化；最終使子宮內(nèi)膜長期受到雌激素的持續(xù)刺激，可致子宮內(nèi)膜由增生到癌變。也有研究表明，改善胰島素抵抗或代謝異常，可降低患子宮內(nèi)膜癌的風險[8]，進一步說明胰島素抵抗或代謝異常與子宮內(nèi)膜癌發(fā)生密切相關(guān)。

另有研究表明，胰島素能促進子宮內(nèi)膜ER表達[9]。ER實質(zhì)為配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，介導內(nèi)、外源性雌激素和多種細胞因子對于靶基因轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)控，在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病過程中起到重要作用。本研究結(jié)果顯示，有胰島素抵抗的子宮內(nèi)膜癌患者ER陽性表達率明顯高于無胰島素抵抗的子宮內(nèi)膜癌患者。因此聯(lián)合檢測子宮內(nèi)膜癌患者體內(nèi)胰島素水平及術(shù)后標本ER表達情況，對子宮內(nèi)膜癌的內(nèi)分泌治療及預后評估具有一定指導意義。

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2012-07-15