景元明 葉民峰 徐關(guān)根 陶 鋒 浙江省紹興市人民醫(yī)院胃腸外科 紹興 312000

人參皂苷Rg3對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者血清VEGF的影響

景元明 葉民峰 徐關(guān)根 陶 鋒 浙江省紹興市人民醫(yī)院胃腸外科 紹興 312000

胃癌 肝轉(zhuǎn)移 人參皂苷Rg3 VEGF

胃癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，是影響預(yù)后的主要因素之一。腫瘤血管生成是胃癌生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的重要條件，需要多種因素調(diào)節(jié)[1]，而血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）是目前已知最強(qiáng)的直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，與腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)[2]。人參皂苷Rg3是一種人參二醇類(lèi)四環(huán)三萜皂苷，分子式C42H72O13，分子量785.02，為我國(guó)自主開(kāi)發(fā)的新型重組人血管內(nèi)皮抑素，具有多靶點(diǎn)抗腫瘤血管生成作用。本研究以人參皂苷Rg3和（或）化療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移患者56例，觀察患者血清VEGF水平變化，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007年2月—2011年12月我院收治胃癌肝轉(zhuǎn)移患者56例，入組標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理確診為胃癌且腹部增強(qiáng)CT提示肝轉(zhuǎn)移患者，均為初治或胃癌手術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者，近3個(gè)月內(nèi)未行放療及化療治療；②Karnofsky評(píng)分≥70分;③無(wú)嚴(yán)重心臟病、高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及糖尿病史;④肝、腎功能及血常規(guī)正常；⑤預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。賁門(mén)癌11例，胃體癌17例，胃竇癌25例，胃角癌3例；腺癌37例，黏液腺癌17例，腺鱗癌1例，未分化癌1例。隨機(jī)分為對(duì)照組、治療組各28例，兩組間基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。另以門(mén)診淺表性胃炎患者20例為正常組，平均年齡37.43歲，空腹采抗凝外周血3mL，離心分離血清，-20℃凍存待測(cè)。

表1 兩組一般資料比較 例

1.2 治療方法 對(duì)照組予FOLFOX4方案：奧沙利鉑85mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250mL，第1天，靜脈滴注2h；亞葉酸鈣200mg/m2，第1、2天，靜脈滴注2h；5－Fu 400mg/m2靜脈推注，隨后600mg/m2，第1、2天，靜脈持續(xù)輸注22h，每2周為1個(gè)周期。治療組:參一膠囊（主要成分：人參皂苷310mg/粒）1次2粒，1天2次，同時(shí)聯(lián)合FOLFOX4方案，藥物劑量和用法同對(duì)照組。兩組化療前均應(yīng)用格拉司瓊止吐，在觀察期間均嚴(yán)格避免冷刺激，包括冷飲及接觸冰冷物品等。2個(gè)周期治療后作療效評(píng)價(jià)，以患者治療前后CT進(jìn)行對(duì)照比較。

1.3 血清標(biāo)本采集及VEGF檢測(cè) 采用雙抗體夾心ELISA法。人VEGF（165型）ELISA試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司（貨號(hào)：F03091）?；熐昂突?周期后清晨空腹采外周靜脈血3mL，室溫靜置1h 3500r/min離心5min，分離出的血清，取上清液存放-20℃冰箱保存待測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部資料應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 按RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）標(biāo)準(zhǔn)[3]評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），以CR+PR計(jì)算有效率（RR）。

2.2 結(jié) 果 56例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者血漿可溶性VEGF水平為（312.35±107.33）pg/mL，顯著高于正常組的（46.72±5.26）pg/mL（P＜0.01）。治療組CR+PR 16例（57.14%），SD 4例，PD 8例。對(duì)照組CR+ PR 11例（39.29%），SD 6例，PD 11例。治療組及對(duì)照組治療有效（CR+PR）的患者中，治療后可溶性VEGF水平均明顯低于治療前，兩者組內(nèi)及組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。兩組治療后療效評(píng)價(jià)為SD的患者，治療前后血漿VEGF水平無(wú)顯著變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝0.38 vs t＝0.24，P＞0.05）。兩組治療后療效評(píng)價(jià)為PD的患者，血漿VEGF水平均明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后VEGF水平變化（±s）pg/mL

表2 兩組治療前后VEGF水平變化（±s）pg/mL

組別治療組對(duì)照組n/例16 11 CR+PR治療前296.84±114.45 325.26±124.46 SD治療后194.72±90.25*△247.95±101.35*n/例46治療前330.38±132.47 279.25±138.29治療后320.67±132.48 295.34±119.84 n/例8 11 PD治療前303.21±113.94 317.76±127.94治療后389.72±97.94* 369.77±134.03*

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

3 討論

腫瘤血管新生是惡性腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的前提。由于腫瘤誘發(fā)的新生血管基質(zhì)不完善、血管壁很薄，瘤細(xì)胞易穿透到血管內(nèi)轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)隔部位，形成微小轉(zhuǎn)移。VEGF是腫瘤血管形成最重要的因子之一，能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分化、增殖和遷移，有利于腫瘤細(xì)胞脫落入血管或向鄰近纖維蛋白和結(jié)締組織基質(zhì)擴(kuò)散，為腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件。同時(shí)可促進(jìn)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)［4］。在多種惡性腫瘤的相關(guān)研究中，均發(fā)現(xiàn)VEGF的高表達(dá)與腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)有關(guān)，胃癌患者血清VEGF水平也同樣升高，這在中晚期胃癌中表現(xiàn)尤為明顯[5]。內(nèi)皮抑素是目前活性最強(qiáng)的血管生成抑制劑，人參皂苷Rg3是在內(nèi)皮抑素N端添加了9個(gè)獨(dú)特氨基酸序列，其藥效及穩(wěn)定性均得到明顯提高，可抑制腦部腫瘤患者血清可溶性VEGF的表達(dá)水平［6］。國(guó)內(nèi)莫乃新等[7]研究發(fā)現(xiàn)口服人參皂苷Rg3聯(lián)合絲裂霉素C膀胱內(nèi)灌注可明顯降低淺表性膀胱癌患者術(shù)后血清VEGF水平。參一膠囊具有培元固本、補(bǔ)益氣血作用，與化療配合用藥，有助于提高原發(fā)性肺癌、肝癌的療效，可改善腫瘤患者的氣虛癥狀，提高機(jī)體免疫功能。李曉輝等[8]研究發(fā)現(xiàn)參一膠囊聯(lián)合化療能降低晚期大腸癌患者的VEGF水平，而在胃癌研究方面鮮見(jiàn)報(bào)道。

本研究表明，胃癌肝轉(zhuǎn)移患者VEGF水平明顯升高，化療對(duì)VEGF的表達(dá)起到抑制作用，在療效為CR+PR的患者中，聯(lián)合使用人參皂苷Rg3的治療組患者VEGF水平下降較單純化療對(duì)照組更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示人參皂苷Rg3聯(lián)合化療對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者VEGF的蛋白表達(dá)有顯著抑制作用。其機(jī)制可能是通過(guò)影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR），阻止VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，下調(diào)VEGFmRNA和蛋白表達(dá)，阻斷VEGF受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成。提示VEGF在胃癌肝轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用，使用VEGF選擇性抑制劑人參皂苷Rg3是防治胃癌肝轉(zhuǎn)移的可行性途徑之一。

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修回日期：2012-07-18

2012-05-03