徐 峰 曾彩虹

病例摘要

病史 24歲女性患者，因“血清肌酐(SCr)升高、血紅蛋白(Hb)和血小板(PLT)減低21d”于2012－11－26 入院。

患者于2012年10月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，白色痰不易咳出，伴流涕，無(wú)發(fā)熱，2012－11－09 外院 查 SCr 293.2 μmol/L，尿 素 氮 (BUN)17.07 mmol/L，尿酸(UA)601.2 μmol/L，Hb 83 g/L、PLT 96×109/L，胸部CT示兩肺炎性病變，予頭孢他啶和阿奇霉素抗感染治療，2012－11－18查尿常規(guī)蛋白1+、隱血3+，SCr 331 μmol/L，BUN 17.8 mmol/L，UA 596 μmol/L，血清白蛋白(Alb)38.7 g/L，血HCO－315 mmol/L，血磷1.68 mmol/L，ANA、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)、抗腎小球基膜(GBM)抗體陰性，予保腎、活血化淤及糾正貧血處理，2012－11－26 收入院，病程中，患者精神一般，常有乏力及頭暈，食欲、睡眠正常，體重?zé)o變化，大便及尿量正常，無(wú)尿頻、尿急、尿痛，無(wú)夜尿增多，無(wú)高血壓、鼻衄、黑便、皮膚淤斑，無(wú)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛。

既往史 否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾等傳染病史，否認(rèn)高血壓、糖尿病等病史，預(yù)防接種史不祥。個(gè)人史無(wú)特殊。

家族史 父母體健，1兄患甲狀腺功能亢進(jìn)，余兄姐均體健，否認(rèn)家族中同樣疾病患者，否認(rèn)家族性遺傳病史。

體格檢查 體溫 37℃，血壓100/60 mmHg，心率93次/min，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18.06 kg/m2。發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，全身皮膚、黏膜無(wú)黃染，顏面部無(wú)水腫，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，甲狀腺無(wú)腫大。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音和胸膜摩擦音。心律齊，未聞及心臟雜音。腹部平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，未觸及包塊，肝肋下未觸及，脾肋下三指，無(wú)觸痛，移動(dòng)性濁音陰性。脊柱、四肢無(wú)畸形，雙下肢無(wú)水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī) Hb 82 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.1×109/L，淋巴細(xì)胞22%，中性粒細(xì)胞比例71%，PLT 56×109/L。

尿液 蛋白定量0.62 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.0 萬(wàn)/ml;C3 2 mg/L，α2巨球蛋白 3.19 mg/L，N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶(NAG)12.9 u/(g·cr)，視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)12.2 mg/L，溶菌酶29.8 mg/L，HCO－39.0 mmol/L，腎損傷分子1(KIM－1)0.33 μg/L，白細(xì)胞介素 18(IL－18)86.34 ng/L，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)1760.19 μg/L。尿本周蛋白陰性。

血生化 Alb 39.8 g/L，球蛋白7.0 g/L，BUN 17.32 mmol/L，SCr 332.4 μmol/L，UA 727 μmol/L，胱抑素 C 3.90 mg/L，總膽紅素7.3 μmol/L，間接膽紅素 4.8 μmol/L，直接膽紅素 2.5 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 5 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 11 U/L，堿性磷酸酶61 U/L，γ谷酰轉(zhuǎn)肽酶9 U/L，乳酸脫氫酶120 U/L，磷酸肌酸激酶7 U/L，總二氧化碳19.1 mmol/L，鈉141.0 mmol/L，鉀 3.95 mmol/L，氯 107.9 mmol/L，鐵 6 μmol/L，未飽和鐵結(jié)合力 48 μmol/L，總鐵結(jié)合力 54.0 μmol/L。

免疫學(xué)檢驗(yàn) IgG 0.624 g/L，IgA 0.255 g/L，

IgM 0.523 g/L，IgE ＜ 20.0 IU/ml，補(bǔ) 體 C3 0.52 g/L，C4 0.04g/L，ANA、A－dsDNA、ANCA、抗GBM抗體陰性，抗心肌磷脂抗體ACL陰性。甲狀腺功能測(cè)定:三碘甲腺原氨酸(T3)0.98 nmol/L(正常值1.23～3.07 nmol/L)，甲狀腺素(T4)85.25 nmol/L(正常值71～161 nmol/L)，促甲狀腺激素(TSH)1.52 mIU/L(正常值 0.3～4.5 mIU/L)，甲狀旁腺激素(PTH)10.6 pmol/L(正常值1.3～9.3 pmol/L);出血熱特異性抗體(IgG、IgM)陰性;C3腎炎因子檢測(cè)陰性;抗補(bǔ)體H因子抗體檢測(cè)陰性;抗C1q抗體:2.98 U/ml，游離輕鏈 κ 17.2 mg/L;游離輕鏈λ 57.98 mg/L;免疫固定電泳圖譜未見(jiàn)明顯異常單克隆免疫球蛋白條帶。

流式細(xì)胞學(xué)檢查 CD20+46個(gè)/μl(正常值125.22±51.55個(gè)/μl)，4.8%(正常值11.00% ±2.91%)。

輔助檢查

雙腎超聲 左119 mm×43 mm×59 mm，右92 mm×30 mm×46mm，皮質(zhì)厚度不清，皮質(zhì)回聲增強(qiáng)。雙腎腎動(dòng)脈循環(huán)阻力增高，靜脈未見(jiàn)異常。

腹部B超 肝膽胰聲像圖未見(jiàn)占位;脾大;門(mén)靜脈及脾靜脈擴(kuò)張。

心臟彩超 極少量心包積液。

CT 胸部CT:兩肺彌漫性病變，并雙側(cè)胸腔積液，考慮感染;縱隔及左側(cè)腋下淋巴結(jié)腫大;心包少許積液;脾腫大。腹部CT:雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)大小不等淋巴結(jié)，腹膜后軟組織影，不除外迂曲擴(kuò)張的靜脈，建議增強(qiáng)檢查;門(mén)靜脈高壓，脾大;左側(cè)附件區(qū)囊腫或?yàn)V泡可能;盆腔少量積液。雙腎ECT:左腎濾過(guò)功能減低，腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)22.3 ml/(min·1.73m2);右腎濾過(guò)功能減低，GFR 11.6 ml/(min·1.73m2)。

心電圖 大致正常心電圖。

病原學(xué)檢查 痰涂片真菌鏡檢陰性;痰涂片革蘭染色陰性;痰培養(yǎng)未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng);真菌G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)陰性。T－spot試驗(yàn)陰性及PPD試驗(yàn)陰性。

骨髓檢查 細(xì)胞學(xué)示缺鐵性貧血伴巨核系成熟欠佳。活檢示:“左髂前上棘”骨髓增生明顯活躍;免疫組化CD68散在陽(yáng)性，CD20、CD3、CD138陰性。

腎活檢

光鏡 皮－髓和髓質(zhì)腎組織各1條，未見(jiàn)腎小球。皮質(zhì)區(qū)彌漫細(xì)胞浸潤(rùn)，包括單個(gè)核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞(圖1A)，亦見(jiàn)較多核形態(tài)異常的細(xì)胞，數(shù)處見(jiàn)核分裂相，亦見(jiàn)濾泡樣結(jié)構(gòu)，大量小管炎和小管毀損(圖1B)。殘留的腎小管肥大。髓質(zhì)區(qū)慢性病變中度，數(shù)處腎小管管腔內(nèi)見(jiàn)尿酸鹽結(jié)晶(圖1C)，周?chē)?jiàn)細(xì)胞反應(yīng)，間質(zhì)纖維化++。動(dòng)脈未見(jiàn)明確病變。

冰凍組織切片PAS染色見(jiàn)5個(gè)腎小球，1個(gè)球性廢棄，4個(gè)腎小球毛細(xì)血管袢皺縮明顯，囊腔相對(duì)擴(kuò)大，囊壁增厚、分層。腎間質(zhì)亦見(jiàn)大量浸潤(rùn)細(xì)胞。

腎組織和皮膚剛果紅染色陰性。

免疫組織化學(xué) 腎間質(zhì)浸潤(rùn)細(xì)胞CD3、CD4、CD8、CD68、CD20及增生細(xì)胞核抗原(PCNA)陽(yáng)性，細(xì)胞角蛋白陰性(圖1D)。

免疫熒光 4個(gè)腎小球，其中1個(gè)球性硬化，冰凍切片熒光染色 IgG、IgA、IgM、C3、C1q、κ及 λ輕鏈、IgG亞型染色均陰性。

電鏡 觀察1個(gè)腎小球。腎小球系膜區(qū)增寬不明顯，系膜區(qū)見(jiàn)少量顆粒狀物質(zhì)，直徑45～70 nm。腎小球毛細(xì)血管袢開(kāi)放好，基膜厚355～535 nm，袢腔內(nèi)見(jiàn)中性粒細(xì)胞，基膜內(nèi)皮下、膜上及系膜區(qū)未見(jiàn)電子致密物沉積。腎小球足細(xì)胞足突節(jié)段融合30% ～40%，少量微絨毛化，胞質(zhì)內(nèi)見(jiàn)吞噬性溶酶體，偶見(jiàn)雙核足細(xì)胞。間質(zhì)大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，以淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞為主。部分腎小管基膜斷裂，小管毀損。

小結(jié):間質(zhì)性腎炎(慢性病變基礎(chǔ)上合并活動(dòng)性病變)。

討 論

分析腎活檢病理特點(diǎn) 該患者病變主要在腎間質(zhì)區(qū)域，間質(zhì)彌漫浸潤(rùn)細(xì)胞同時(shí)存在慢性病變，組織學(xué)符合間質(zhì)性腎炎，光鏡特點(diǎn)如下:(1)皮質(zhì)區(qū)彌漫浸潤(rùn)細(xì)胞，且浸潤(rùn)細(xì)胞種類(lèi)多樣;(2)炎細(xì)胞侵襲病變明顯，腎小管正常結(jié)構(gòu)破壞;(3)髓質(zhì)區(qū)慢性化病變顯著，腎小管代償性肥大、管腔內(nèi)見(jiàn)尿酸鹽結(jié)晶。免疫熒光染色未見(jiàn)免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積。電鏡下腎小球病變輕，間質(zhì)區(qū)域大量浸潤(rùn)細(xì)胞，腎小管基膜斷裂。

尋找腎臟損害的病因 間質(zhì)性腎炎的最終診斷需結(jié)合臨床進(jìn)一步尋找病因。多種因素均可導(dǎo)致間質(zhì)性腎炎，如藥物、感染、腫瘤、自身免疫性疾病及代謝性疾病等，其中藥物導(dǎo)致的間質(zhì)性腎炎最常見(jiàn)，其浸潤(rùn)細(xì)胞以T淋巴細(xì)胞為主，存在過(guò)敏反應(yīng)時(shí)可伴嗜酸性粒細(xì)胞，有的藥物還會(huì)在遠(yuǎn)端腎小管內(nèi)形成結(jié)晶。該患者除T淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞外，還有較多的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及前體B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，藥物導(dǎo)致的間質(zhì)性腎炎則很少出現(xiàn)如此多樣的浸潤(rùn)細(xì)胞種類(lèi)及侵襲性病變。

該患者腎間質(zhì)中存在核異形細(xì)胞，并見(jiàn)核分裂相，是否為惡性腫瘤所致?累及腎臟的惡性腫瘤分為實(shí)質(zhì)性腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤，實(shí)質(zhì)性腫瘤如腎臟轉(zhuǎn)移，常會(huì)形成局部包塊，可有影像學(xué)證據(jù)，且腫瘤細(xì)胞有原發(fā)部位的形態(tài)學(xué)特征;腎臟最常見(jiàn)的腫瘤為肺癌、卵巢癌、胃腸道癌等上皮來(lái)源的腫瘤。該患者浸潤(rùn)細(xì)胞CK陰性，且影像學(xué)檢查未見(jiàn)占位，因此腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性不大。間質(zhì)中存在的核異形細(xì)胞主要表達(dá)CD68和CD20，考慮為巨噬細(xì)胞和前體B淋巴細(xì)胞。血液系統(tǒng)腫瘤如淋巴瘤、白血病累及腎組織時(shí)，腎間質(zhì)或腎小球可出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)，但浸潤(rùn)的腫瘤細(xì)胞通常形態(tài)較一致，一般不會(huì)出現(xiàn)形態(tài)種類(lèi)多樣的浸潤(rùn)細(xì)胞。骨髓瘤導(dǎo)致的腎臟損害包括管型腎病、輕鏈/重鏈或輕重鏈沉積病、腎淀粉樣變性及腎小管輕鏈病等，通常有游離輕鏈κ、λ或IgG亞型等染色陽(yáng)性，但該患者并未見(jiàn)上述特征性病變。

自身免疫性疾病也可導(dǎo)致間質(zhì)性腎炎，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、ANCA相關(guān)性血管炎、腎小管間質(zhì)性腎炎－眼色素膜炎綜合征(TINU綜合征)等。狼瘡性腎炎(LN)通常存在腎小球病變，免疫熒光多為“滿堂紅”，也有LN僅表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎，但其浸潤(rùn)細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞。干燥綜合征以單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)為主，TINU綜合征則以T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主。診斷自身免疫性疾病首先要有多系統(tǒng)受累癥狀和(或)自身抗體陽(yáng)性的證據(jù)。該患者雖然累及多系統(tǒng)，但多種自身抗體均陰性，故并不支持自身免疫性疾病的診斷。

該患者胸部CT見(jiàn)雙肺的彌漫病變，臨床疑似真菌感染，腎組織浸潤(rùn)細(xì)胞是否為特殊病原體感染所致?腎臟感染包括非特異性和特異性，非特異性的感染如腎盂腎炎，組織學(xué)可見(jiàn)大量擴(kuò)張的腎小管，管腔內(nèi)見(jiàn)膿細(xì)胞管型，腎小管周?chē)行粤＜?xì)胞的聚集，臨床可出現(xiàn)發(fā)熱、腰痛、尿頻、尿急、尿痛等癥狀，而該患者腎小管未見(jiàn)白細(xì)胞管型，無(wú)尿路感染的相關(guān)癥狀，因此可排除尿路感染。特異性的感染如真菌、結(jié)核桿菌，會(huì)有特征性的肉芽腫樣病變和干酪樣壞死，本例并無(wú)壞死、多核巨細(xì)胞及肉芽種樣病變。

IgG4相關(guān)系統(tǒng)性疾病是新近認(rèn)識(shí)的臨床綜合征，可累及多個(gè)系統(tǒng)和器官(如胰腺、腎臟、唾液腺、淚腺、肺及淋巴結(jié)等)，腎臟受累時(shí)表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎，以單個(gè)核細(xì)胞和漿細(xì)胞為主，亦可見(jiàn)較多嗜酸性粒細(xì)胞，但是IgG4相關(guān)系統(tǒng)性疾病免疫球蛋白水平升高，而該患者免疫球蛋白和補(bǔ)體低下并不符合，同時(shí)腎組織IgG及亞型染色均為陰性，因此亦不符合IgG4相關(guān)系統(tǒng)性疾病。

結(jié)合臨床特點(diǎn)進(jìn)行診斷 以上常見(jiàn)的病因似乎都無(wú)法解釋該患者的間質(zhì)性腎炎，因此我們重新分析臨床資料，發(fā)現(xiàn)其存在多系統(tǒng)異常:(1)血液系統(tǒng):貧血、PLT低下，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示缺鐵性貧血伴巨核系成熟欠佳;(2)免疫系統(tǒng):免疫球蛋白和補(bǔ)體低下，脾腫大，多處淋巴結(jié)腫大;(3)泌尿系統(tǒng):腎功能不全，少量蛋白尿;(4)呼吸系統(tǒng):雙肺彌漫病變。其中低球蛋白血癥和低補(bǔ)體血癥突出，提示該患者存在體液性免疫缺陷。

免疫缺陷病是先天遺傳或后天損傷所導(dǎo)致的一組綜合征，表現(xiàn)為免疫活性細(xì)胞或免疫應(yīng)答分子的缺陷，可發(fā)生反復(fù)感染，或者由于免疫監(jiān)視和免疫自穩(wěn)功能異常，易患自身免疫性疾病和腫瘤。免疫缺陷病包括原發(fā)和繼發(fā)。繼發(fā)性免疫缺陷病的因素多樣，包括感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、蛋白喪失過(guò)多或合成不足及免疫抑制治療等。但該患者臨床并未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致免疫缺陷的繼發(fā)因素。

原發(fā)性免疫缺陷病(PID)主要與遺傳和免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不良有關(guān)，目前已發(fā)現(xiàn)120余種類(lèi)型，與150多種基因缺陷有關(guān)，據(jù)國(guó)際免疫學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)(IUIS)2011年公布的最新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［1］，將PID分為八類(lèi):(1)聯(lián)合免疫缺陷;(2)已明確的免疫缺陷綜合征;(3)抗體缺陷為主的免疫缺陷;(4)免疫失調(diào)性疾病;(5)先天性吞噬細(xì)胞數(shù)目和功能缺陷;(6)天然免疫缺陷;(7)自身炎癥性疾病;(8)補(bǔ)體缺陷。

對(duì)照該患者，屬于抗體缺陷為主的免疫缺陷，原發(fā)性免疫缺陷病中最常見(jiàn)的疾病為X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥、普通變異型免疫缺陷病。X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥發(fā)生于男性，表現(xiàn)為反復(fù)感染，外周血CD19或CD20表達(dá)率＜1%，而該患者為女性，且流式細(xì)胞檢查外周血B淋巴細(xì)胞比例為4.8%，可排除X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥。

普通變異型免疫缺陷病(CVID)是一組發(fā)病機(jī)制不明的疾病，男女均可發(fā)病，多見(jiàn)于青壯年，表現(xiàn)為低免疫球蛋白血癥，B細(xì)胞數(shù)減少，反復(fù)感染，易患貧血、PLT減少和中性粒細(xì)胞減低，約1/3的患者有肝脾腫大和彌漫性淋巴組織增生。CVID的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為可以診斷和可能診斷?？梢栽\斷標(biāo)準(zhǔn)為:患者血清IgG和(或)IgA水平明顯降低(至少低于相應(yīng)年齡均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)，并符合以下全部標(biāo)準(zhǔn):(1)＞2歲發(fā)病;(2)缺乏同族血凝素和(或)對(duì)疫苗應(yīng)答反應(yīng)差;(3)排除其他可導(dǎo)致低丙種球蛋白血癥的原因(表1)?？赡茉\斷標(biāo)準(zhǔn):血清主要免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)中一種明顯降低(至少低于相應(yīng)年齡均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)，并符合以下全部標(biāo)準(zhǔn):(1)＞2歲發(fā)病;(2)缺乏同族血凝素和(或)對(duì)疫苗應(yīng)答反應(yīng)差;(3)排除其他可導(dǎo)致低丙種球蛋白血癥病因原發(fā)性免疫缺陷病(表1)。該患者有貧血、PLT減低、脾腫大，血清IgG和IgA均明顯降低，無(wú)明確的其他可導(dǎo)致低丙種球蛋白的因素，綜合以上因素可診斷CVID。

CVID累及腎臟的報(bào)道較少，且無(wú)特征性病理改變，因此難以總結(jié)其腎臟病理特點(diǎn)。多數(shù)報(bào)道為腎間質(zhì)非壞死性肉芽腫樣病變［2，3］，除腎臟外，肺、淋巴結(jié)、皮膚、骨髓亦可見(jiàn)肉芽腫樣病變［4］，肉芽腫樣病變中央為多核巨細(xì)胞和類(lèi)上皮細(xì)胞，周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)和纖維組織分布，形成完整的結(jié)節(jié)。結(jié)節(jié)病也是一種累及多個(gè)器官的肉芽腫性疾病，CVID肉芽腫樣病變與結(jié)節(jié)病有許多共同的特點(diǎn)，因此有人認(rèn)為CVID患者出現(xiàn)的肉芽腫樣病變其實(shí)是CVID合并結(jié)節(jié)病。但也有人認(rèn)為CVID肉芽腫樣病變與結(jié)節(jié)病是兩種不同的疾病。該患者有肺的彌漫性病變和淋巴結(jié)的腫大，是否存在肉芽腫樣病變，需行淋巴結(jié)和肺活檢進(jìn)一步明確，遺憾的是患者拒行肺活檢。

表1 低丙種球蛋白血癥的鑒別診斷

此外，也有零星報(bào)道CVID組織學(xué)表現(xiàn)為腎小球系膜增生樣病變伴免疫復(fù)合物沉積、膜性病變、淀粉樣變性，合并栓塞性微血管病等［5－10］，Stigant等［8］報(bào)道1例CVID患者同時(shí)存在肉芽腫樣病變和腎小球系膜增生性病變，伴免疫球蛋白沉積。Yim［10］報(bào)道了1例臨床為腎病綜合征的CVID患者，腎活檢組織學(xué)為膜性病變，作者在排除繼發(fā)因素后，推測(cè)與CVID并發(fā)自身免疫性疾病有關(guān)。Aghamohammadi等［7］報(bào)道1例AA型淀粉樣變性，認(rèn)為與反復(fù)感染導(dǎo)致的慢性炎癥有關(guān)。Liu等［11］報(bào)道1例21歲青年女性CVID患者，有反復(fù)感染、肝脾腫大，腎臟腫大和腎功能不全等臨床表現(xiàn)，組織學(xué)為間質(zhì)彌漫浸潤(rùn)細(xì)胞，以CD8+的T細(xì)胞和CD68+的巨噬細(xì)胞為主，少量CD4+的T細(xì)胞和罕見(jiàn)的B細(xì)胞。

該患者間質(zhì)浸潤(rùn)細(xì)胞同樣呈彌漫性分布，但CD4、CD8、CD20、CD68 陽(yáng)性細(xì)胞均較多見(jiàn)，偶見(jiàn)淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)，未見(jiàn)肉芽腫樣病變。免疫熒光免疫球蛋白和補(bǔ)體染色陰性，剛果紅染色陰性，組織學(xué)腎小球和間質(zhì)血管未見(jiàn)血栓性微血管病樣病變。結(jié)合其臨床特點(diǎn)考慮CVID相關(guān)腎臟損害，而雙肺和淋巴結(jié)的病變性質(zhì)，需要在今后的臨床過(guò)程中進(jìn)一步隨訪觀察。

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