施東華 王小林，2 許劍民 程潔敏 龔高全 陳 頤 劉凌曉，2 李國(guó)平 李長(zhǎng)煜

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科 上海 200032；2上海市影像醫(yī)學(xué)研究所 上海 200032；3復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科 上海 200032）

近30年，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率穩(wěn)居男女性所有腫瘤發(fā)病率和死亡率的第3位，僅次于前列腺癌（乳腺癌）和支氣管肺癌；對(duì)個(gè)體而言，隨著年齡的增加，發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[1］。由于人們生活水平的提高，我國(guó)的結(jié)直腸癌死亡病例數(shù)也呈明顯上升趨勢(shì)[2］。得益于檢查手段、治療方案的改進(jìn)和新型治療藥物的開(kāi)發(fā)應(yīng)用，結(jié)直腸癌患者的總體生存率（overall survival，OS）、無(wú)進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）、治療總有效率（overall response rate，ORR）和患者生存質(zhì)量均得到顯著改善[3－7］，但這些研究大多局限于全身化療、新輔助化療以及分子靶向治療。作為姑息性腫瘤治療手段，腫瘤局部灌注化療（包括化療栓塞）的臨床價(jià)值越來(lái)越受到國(guó)際醫(yī)療界的認(rèn)可，它能夠推遲Ⅲ期腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生、增加患者 OS及 PFS[8－9］。

為探討經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈內(nèi)灌注化療（trans－catheter arterial infusion chemotherapy，TAI）在結(jié)直腸癌術(shù)前腫瘤降期治療中的價(jià)值，我們隨機(jī)入組cTNMⅢ期結(jié)直腸癌患者各60例（A組患者單純手術(shù)治療，B組患者術(shù)前1周接受TAI治療），剔除術(shù)后病理分期非pTNM IIIB期患者后，以每組各20例患者作為研究對(duì)象，觀察TAI對(duì)腸癌病灶生長(zhǎng)的影響，闡明術(shù)前TAI化療的臨床應(yīng)用價(jià)值。

資料和方法

一般資料 本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)討論通過(guò)，獲得批準(zhǔn)（編號(hào)：2011－150）。所有入組病例均獲患者本人或其家屬知情同意，嚴(yán)格保護(hù)其隱私權(quán)，并確保所有數(shù)據(jù)資料僅用于本研究。

2010年11月至2011年7月中山醫(yī)院內(nèi)外科和介入科門(mén)診疑似結(jié)直腸癌患者行腹、盆腔MRI檢查，對(duì)影像學(xué)分期[10］為T(mén)NM Ⅲ期的患者隨機(jī)分兩組，A組為直接手術(shù)切除組，B組為術(shù)前1周TAI化療聯(lián)合手術(shù)切除組。入組標(biāo)準(zhǔn)為：（1）按照結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)（AJCC／UICC 2010年第7版）TNM分期Ⅲ期患者；（2）既往無(wú)其他系統(tǒng)器官腫瘤疾病史，首診病人未接受任何其他形式的抗腫瘤治療；（3）Karnofsky評(píng)分≥70分；（4）肝功能 Childpugh評(píng)分A級(jí)；（5）年齡18歲～77歲。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）肝功能 Child－pugh評(píng)分 B級(jí)以下；（2）血肌酐≥3mg／dL；（3）重度高血壓、心臟病及其他系統(tǒng)器官長(zhǎng)期慢性疾病史；（4）空腹血糖≥10mmol／L的糖尿病患者；（5）WBC＜3×109／L；（6）嚴(yán)重出血傾向；（7）碘過(guò)敏；（8）合并精神疾病或嚴(yán)重神經(jīng)官能癥患者；（9）不能表達(dá)主觀不適癥狀者；（10）非pTNM IIIB期患者。A、B兩組各60例患者，以術(shù)后病理分期為pTNM IIIB期患者作為研究對(duì)象，A組20例，其中男性7例，女性13例，男女比例1∶1.86，年齡41歲～77歲，平均（60.9±11.1）歲；B組20例，其中男性12例，女性8例，男女比例1.5∶1，年齡16歲～72歲，平均（56.6±11.6）歲。由有經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)生測(cè)量瘤體MRI二維直徑，并由病理科醫(yī)生測(cè)量大體病理標(biāo)本的實(shí)際瘤體二維直徑；患者體力狀態(tài)評(píng)估采用Karnofsky評(píng)分。所有患者根據(jù)統(tǒng)一設(shè)計(jì)的資料登記表格采集相關(guān)信息，入組患者的臨床病理特征見(jiàn)表1，兩組資料臨床病理特征比較采用Fisher精確χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

灌注化療藥物 替加氟（君瑞清，批號(hào)Z21021356）1g以0.9%氯化鈉注射液稀釋至200 ml；奧沙利鉑（樂(lè)沙定，批號(hào) H20070098）100mg以5%葡萄糖注射液稀釋至200mL；絲裂霉素（注射用絲裂霉素，批號(hào)H33020786）10mg以0.9%氯化鈉注射液稀釋至100mL；在DSA（digital subtraction angiography）引導(dǎo)下用4Fr RH導(dǎo)管插管至肝固有動(dòng)脈及腸系膜動(dòng)脈入口1～2cm，以?xún)?yōu)維顯300（優(yōu)維顯300，批號(hào)H10970164）5mL／s行血管造影證實(shí)導(dǎo)管位置及見(jiàn)腸道腫瘤血管染色后（圖1～3），分別于肝動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈注入君瑞清0.5g、樂(lè)沙定50mg及絲裂霉素5mg。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 建立術(shù)前MRI評(píng)估腫瘤影像學(xué)直徑和腫瘤實(shí)際直徑數(shù)據(jù)庫(kù)，建立TAI組不良反應(yīng)評(píng)估指標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)，成組樣本采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件行Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

不良反應(yīng)評(píng)估 根據(jù)NCI不良反應(yīng)分級(jí)CTCAE v3.0，我們主要評(píng)估TAI后第5天，經(jīng)內(nèi)科支持治療后患者的血液系統(tǒng)、心臟毒性、胃腸道功能、肝膽功能、神經(jīng)毒性、腎功能、局部血管損傷等系統(tǒng)器官的功能以及患者的體力狀態(tài)。

表1 入組病例的臨床病理特征（括號(hào)內(nèi)為平均年齡）Tab1 Clinicopathologic features of all enrolled cases（n）

圖1 結(jié)腸肝曲癌Fig1 Hepatic flexure colon neoplasm

圖2 乙狀結(jié)腸癌Fig2 Sigmoid colon neoplasm

圖3 直腸癌Fig3 Rectal neoplasm

結(jié) 果

兩組患者術(shù)前MRI評(píng)估腫瘤直徑 A、B組患者入組時(shí)，MRI評(píng)估其瘤體影像學(xué)直徑分別為長(zhǎng)徑（4.26 ± 1.17）cmvs.（4.29 ± 1.01）cm（P＝0.994）；短徑（3.31±0.78）cmvs.（3.14±0.64）cm（P＝0.457）。經(jīng)成組樣本 Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，入組時(shí)兩組患者腫瘤平均直徑差異在影像學(xué)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖4）。

圖4 TAI化療前A、B兩組病例腫瘤直徑的MRI評(píng)估Fig4 MRI evaluation of mean tumor size of the two groups before TAI

術(shù)后大體病理腫瘤平均直徑 測(cè)量切除術(shù)后A、B兩組腫瘤病灶的實(shí)際平均直徑分別為長(zhǎng)徑（4.835±1.368）cmvs.（3.485±1.294）cm（P＝0.003）；短徑 （3.75±0.814）cmvs.（2.6±0.994）cm（P＜0.001）。經(jīng)成組樣本 Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，術(shù)前灌注化療（B）組的腫瘤平均直徑明顯小于直接手術(shù)（A）組（圖5）。

圖5 術(shù)后大體病理測(cè)量A、B兩組病例的腫瘤直徑Fig5 Actual mean tumor size of these two groups after resection

TAI化療不良反應(yīng) 所有接受TAI化療的患者，經(jīng)內(nèi)科支持治療后第5天Karnofsky評(píng)分≥90分，患者生存質(zhì)量并未受到明顯影響。在TAI組60例患者中，未見(jiàn)血液系統(tǒng)、心臟毒性、肝腎功能及局部血管損傷的發(fā)生。53例患者TAI后24h內(nèi)出現(xiàn)不同程度的嘔吐，予以對(duì)癥治療后48～72h內(nèi)嘔吐反應(yīng)緩解至消失；5名患者出現(xiàn)便秘，予以對(duì)癥治療后便秘癥狀好轉(zhuǎn)；3名患者出現(xiàn)腹瀉癥狀，予以對(duì)癥支持治療后腹瀉癥狀好轉(zhuǎn)，未發(fā)生消化系統(tǒng)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)；外周神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為19例患者出現(xiàn)不同程度的一側(cè)或雙側(cè)肢體麻木感，但患肢肌力IV級(jí)以上，予以神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、水化、鎮(zhèn)靜治療后12h內(nèi)肢體麻木感消失，未發(fā)生其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。所有患者在TAI后經(jīng)約1周的對(duì)癥支持治療均能順利接受外科手術(shù)，手術(shù)如期進(jìn)行。A、B兩組病人在外科術(shù)前常規(guī)復(fù)查的血常規(guī)、血生化指標(biāo)及體力狀態(tài)Karnofsky評(píng)分和平均住院天數(shù)無(wú)顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均在正常值范圍（表2）。

表2 所有入組患者術(shù)前血生化指標(biāo)、平均住院天數(shù)及體力狀態(tài)評(píng)估Tab2 Assessment of serum biochemicals，mean hospital stay and performance status for all observed patients exactly before operation

討 論

目前，對(duì)于TNM II期和Ⅲ期結(jié)直腸癌的治療，仍然以全身輔助化療聯(lián)合手術(shù)切除為主，3年無(wú)瘤生存率為61%～71%[11］。然而，對(duì)于有肝轉(zhuǎn)移的腸癌患者，局部灌注化療和全身化療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究顯示，局部灌注化療的總有效率（62%～82%）要高于全身化療的總有效率（9%～21%）[12－19］，雖然這些臨床研究存在樣本量小、不合理的交叉設(shè)計(jì)、入組病例患有其他系統(tǒng)器官疾病，存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及局部灌注化療過(guò)程中由于患者因素而使治療存在困難等局限性，但也有若干質(zhì)量較好的臨床試驗(yàn)?zāi)軌蛘f(shuō)明術(shù)前局部灌注化療在結(jié)直腸癌治療中的價(jià)值[8－9］。肝臟是Ⅲ期結(jié)直腸癌患者術(shù)后最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位[20］，根據(jù)腫瘤倍增時(shí)間，術(shù)中未見(jiàn)肝轉(zhuǎn)移而術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶的患者，其肝內(nèi)的微轉(zhuǎn)移灶可能在術(shù)前2年就已存在[21］。然而術(shù)前超聲檢查對(duì)于最大徑小于5 mm的腫瘤很難檢出，因此術(shù)前TAI能夠達(dá)到殺傷或殺死肝內(nèi)潛在轉(zhuǎn)移的腸癌細(xì)胞的目的，從而降低肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率及推遲肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，提高患者的OS和3年無(wú)瘤生存率[8，22］。目前NCCN推薦對(duì)于腸癌淋巴結(jié)陽(yáng)性而無(wú)肝轉(zhuǎn)移證據(jù)者，應(yīng)行輔助化療后外科手術(shù)，而肝動(dòng)脈灌注化療既具有高發(fā)轉(zhuǎn)移部位肝轉(zhuǎn)移灶的預(yù)防和治療作用，化療藥物到達(dá)全身后又具有全身輔助化療的作用。Vogl等[9］對(duì)463例全身化療無(wú)效的腸癌肝轉(zhuǎn)移患者利用絲裂霉素、碘油等進(jìn)行肝動(dòng)脈栓塞化療，總有效率為62.9%。也有研究認(rèn)為，經(jīng)肝動(dòng)脈灌注5－Fu[8，12，18］和奧沙利鉑[8］對(duì)于腸癌肝轉(zhuǎn)移的總有效率要高于全身化療，能推遲肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。上述研究在一定程度上體現(xiàn)了局部動(dòng)脈灌注化療優(yōu)于全身化療，目前尚未見(jiàn)嚴(yán)格設(shè)計(jì)的術(shù)前TAI與新輔助化療在Ⅲ期腸癌患者治療中的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果。

術(shù)前TAI化療治療腸癌的機(jī)制包括誘導(dǎo)腸癌細(xì)胞凋亡、抑制腸癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤組織壞死及抑制新生腫瘤血管的形成。局部動(dòng)脈內(nèi)灌注化療后的4天內(nèi)，鏡下觀察腫瘤組織壞死不明顯；而超過(guò)10天后，壞死的腫瘤組織表面可見(jiàn)新生的腫瘤血管和腫瘤組織[8］。鑒于此，我們選擇TAI后1周進(jìn)行外科切除手術(shù)，為改善預(yù)后，提高患者的無(wú)瘤生存率，術(shù)后1月開(kāi)始全身化療方案。

在我們的研究中，術(shù)前經(jīng)結(jié)直腸癌供血?jiǎng)用}行局部灌注化療能夠明顯抑制腫瘤病灶的生長(zhǎng)，這也可能是局部灌注化療能夠提高腸癌無(wú)瘤生存率和治療總有效率、推遲肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生、提高腫瘤病灶切除率的一個(gè)重要因素。對(duì)應(yīng)于局部灌注化療，單純新輔助化療是否也能顯著抑制pTNM IIIB期的患者腫瘤病灶的生長(zhǎng)，目前尚未見(jiàn)報(bào)道。目前所見(jiàn)的局部灌注化療和全身化療的隨機(jī)對(duì)照研究大多為存在肝轉(zhuǎn)移的病例。

我們認(rèn)為，結(jié)直腸癌外科手術(shù)前行腫瘤供血TAI化療能夠明確抑制腫瘤病灶的生長(zhǎng)，有利于結(jié)直腸癌術(shù)前的腫瘤降期，理論上能夠增加外科手術(shù)切除率。同時(shí)我們期待臨床大規(guī)模的Ⅲ期結(jié)直腸癌術(shù)前全身化療和TAI化療療效比較的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，為優(yōu)化腸癌治療方案提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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