唐金霞

針對新型喹諾酮類藥物不良反應(yīng)的研究與作用評價

唐金霞

目的研究新型喹諾酮類藥物在臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)和與其他藥物的相互作用，提高用藥安全性。方法收集并整理喹諾酮類藥物研究方面的國內(nèi)外報道和文獻，對新型喹諾酮類藥物的作用機制、不良反應(yīng)、藥物相互作用以及臨床應(yīng)用進行探討。結(jié)果相比早期喹諾酮類藥物，新型喹諾酮類藥物體現(xiàn)抗菌譜更廣、抗菌性更強，同時不良反應(yīng)更低。結(jié)論要避免喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)，需要根據(jù)該類藥物的適應(yīng)證和禁忌癥合理用藥，使得該類藥物在抗感染治療中發(fā)揮應(yīng)有的價值。

新型喹諾酮；不良反應(yīng)；藥物相互作用

自20世紀(jì)60年代首個喹諾酮類藥物——萘啶酸發(fā)現(xiàn)以來，喹諾酮類藥物的研究和發(fā)展不斷進步，由于其優(yōu)良的抗菌活性、抗菌譜廣[1]，目前的應(yīng)用范圍從最初的治療尿路感染發(fā)展到呼吸道感染、皮膚及軟組織感染等領(lǐng)域。新型喹諾酮類藥物如加替沙星、莫西沙星等又稱“呼吸喹諾酮類藥物”[2]，因為該類藥物對于社區(qū)獲得性肺炎的致病原（肺炎鏈球菌、厭氧菌以及肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌等）抗菌活性進一步加強，在臨床治療社區(qū)獲得性肺炎中得到廣泛應(yīng)用。

然而新型喹諾酮類藥物在廣泛應(yīng)用的同時也出現(xiàn)了不同表現(xiàn)的不良反應(yīng)，所以針對該類藥物不良反應(yīng)的研究越來越多的被提出，本文簡單介紹新型喹諾酮類藥物的作用機制，主要研究其不良反應(yīng)和藥物相互作用，總結(jié)臨床治療中應(yīng)用該類藥物的現(xiàn)狀，以期為新型喹諾酮類藥物的安全用藥和進一步研究提供參考。

1 喹諾酮類藥物的作用機制

細(xì)菌進行DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)過程中拓?fù)洚悩?gòu)酶II和IV的作用必不可少，并且這兩種酶僅存在于細(xì)菌中而非人體，具有較好的選擇性。拓?fù)洚悩?gòu)酶II由2個GyrA和2個GyrB組成的四聚體，GyrA先將正超螺旋后鏈切開缺口，GyrB結(jié)合ATP并催化其水解，使DNA的前鏈經(jīng)缺口后移，GyrA再將此切口封閉，形成DNA負(fù)超螺旋。喹諾酮類藥物通過抑制其切口和封口功能而阻礙細(xì)菌DNA合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ主要負(fù)責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。早期的喹諾酮僅作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶II，而新型喹諾酮對拓?fù)洚悩?gòu)酶II和IV都有作用，但是作用水平不同，舉例來說，司帕沙星在G+球菌中對拓?fù)洚悩?gòu)酶II的親和力明顯強于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ，而莫西沙星和克林沙星在G+球菌中對拓?fù)洚悩?gòu)酶II和Ⅳ親和力接近。另有研究認(rèn)為，喹諾酮類藥物還可能與抑制細(xì)菌RNA和蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)菌體DNA錯誤復(fù)制等有關(guān)[3]。

2 新型喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)及藥物相互作用

2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)患者臨床表現(xiàn)為失眠、頭痛，如果患者腎功能不全或帶有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，會出現(xiàn)抽搐、癲癇樣發(fā)作、神志不清、辨色不準(zhǔn)、幻聽幻視等嚴(yán)重反應(yīng)，除了用藥劑量的影響之外，研究表明女性出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的幾率高于男性。非甾體類抗炎藥NSAID能提高興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，與喹諾酮類藥物聯(lián)用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率，臨床上主要表現(xiàn)為失眠、精神緊張和抽搐，甚至驚厥，非皮質(zhì)激素類抗炎劑可加重喹諾酮類藥物興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，甚至引起驚厥的副作用，如非必要應(yīng)避免聯(lián)用[4]。

2.2 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)在喹諾酮引起的不良反應(yīng)中占有較大比重，報道證實在口服氟羅沙星、環(huán)丙沙星、培氟沙星后部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛、腹瀉等。該反應(yīng)通常與用藥劑量和用藥時間有關(guān)，應(yīng)盡量控制用藥劑量和治療周期。堿性藥物、抗膽堿藥、H2受體阻滯劑均可降低胃液酸度而使本類藥物的吸收減少，應(yīng)避免同服。堿性藥物可減少喹諾酮類藥物在尿中的溶解度，當(dāng)尿液PH值在7以上易發(fā)生結(jié)晶尿和腎毒性。喹諾酮類藥物可抑制茶堿類、咖啡因、華法林等藥物在肝臟中的代謝，使其血藥濃度增高而引起不良反應(yīng)，與上述藥物同時使用時盡量選擇抑制作用較小者，并監(jiān)測藥物的血藥濃度和凝血酶原時間。

2.3 心臟毒性由于喹諾酮類藥物能夠直接改變心臟節(jié)律[5]，在口服或靜注司帕沙星、格帕沙星后出現(xiàn)低血壓、心悸、Q-T間期延長等癥狀，應(yīng)避免與la類、Ⅲ類抗心律失常藥和西沙比利、三環(huán)抗抑郁藥合用，否則可增加Q-T間期延長的風(fēng)險，嚴(yán)重時導(dǎo)致致命性心律失常，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素如紅霉素單藥使用即可導(dǎo)致Q-T間期延長，與喹諾酮類藥物聯(lián)用可增加Q-T間期延長和發(fā)生致命性心律失常的風(fēng)險，不推薦聯(lián)合使用。加替沙星與洋地黃類藥物同時使用，可以導(dǎo)致后者血藥濃度升高，必須聯(lián)用時應(yīng)加強地高辛的血藥濃度監(jiān)測。

2.4 對幼兒軟骨發(fā)育的影響喹諾酮類藥物能夠滲透乳汁，實驗證明對幼年動物的軟骨有損害作用[6]，專家認(rèn)為孕婦、幼兒及哺乳期婦女應(yīng)引起警惕，盡量不選用。對兒童嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，劑量不易超過10～15mg/kg，其療程不超過7d，盡可能避免對幼兒軟骨發(fā)育的影響。

2.5 泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)與丙磺舒聯(lián)用會使本類藥物自腎小管分泌減少約50%，蓄積在體內(nèi)使得血液濃度升高而產(chǎn)生毒性。在堿性尿中易形成結(jié)晶尿、尿素氮升高、血尿、腎功能低下等，甚至可發(fā)生急性腎衰。左氧氟沙星、加替沙星等主要經(jīng)腎臟排泄，應(yīng)根據(jù)腎功能減退情況減少給藥劑量。

2.6 皮膚及光敏毒性在患者用藥后，裸露在外的皮膚被陽光（包括人工紫外線）照射并出現(xiàn)中度的紅斑甚至嚴(yán)重的大皰疹，同時光敏損傷還可能積累并引起細(xì)胞畸變等，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生概率與藥物分子結(jié)構(gòu)有關(guān)。光毒性的機理是喹諾酮類藥物可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生單純態(tài)氧和原子團，進一步引發(fā)嚴(yán)重的組織損傷，主要受C8位取代基的影響，若C8位為F取代基，則表現(xiàn)出相對較高的光毒性，如洛美沙星和司帕沙星；為甲氧基取代如加替沙星和莫西沙星，則幾乎無潛在的光毒性[7]。

2.7 血糖影響喹諾酮類藥物與口服降糖藥聯(lián)用時可導(dǎo)致嚴(yán)重的低血糖或高血糖，必須聯(lián)用時應(yīng)加強血糖監(jiān)測。治療糖尿病時常?？诜堤撬?、胰島素，如果再服用喹諾酮類藥物，有可能會造成高血糖或低血糖等血糖紊亂癥，所以在治療期間必須隨時監(jiān)測患者的血糖變化。

3 喹諾酮類藥物在抗感染治療中的作用評價

3.1 呼吸道感染呼吸道感染包括急性細(xì)菌性竇炎、急性支氣管炎、社區(qū)獲得性肺炎（CAP）等，其致病菌包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎支原體、卡他摩拉克氏菌、肺炎衣原體、肺炎克雷白桿菌和嗜肺軍團菌等。新型喹諾酮類藥物的敏感度和體外抗菌活性均優(yōu)于青霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，見表1。

表1 喹諾酮類藥物敏感度及體外抗菌活性的比較

所有氟喹諾酮類抗菌藥用藥7～10d對單純性泌尿道感染的治愈率達90%～100%，對非典型致病原而言，呼吸喹諾酮類藥物對肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團菌的體外抗菌活性≥大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，且在吞噬細(xì)胞內(nèi)具有很高濃度，對嗜肺軍團菌的細(xì)胞內(nèi)殺菌作用甚至還要優(yōu)于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。

3.2 泌尿生殖系感染泌尿系感染包括由細(xì)菌導(dǎo)致的急慢性腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎；生殖系感染則包括急慢性前列腺炎（男性患者）和陰道炎、附件炎、宮頸炎（女性患者），一旦出現(xiàn)感染極易發(fā)生蔓延現(xiàn)象。泌尿生殖系感染常見的致病菌包括金葡菌、溶血性鏈球菌、銅綠假單胞菌、淋球菌、大腸桿菌、支原體屬、衣原體屬等，而喹諾酮類抗菌藥能對以上病原起到較好抗菌、抗微生物作用。

治療泌尿生殖系感染時應(yīng)用喹諾酮類藥物，因其能以較高的藥物濃度存在于尿液或泌尿生殖系統(tǒng)組織中，藥物作用時間相對延長，有報道證實，對于急性膀胱炎、單純性尿路感染，單劑短療程使用喹諾酮類抗菌藥就能達到滿意的治療效果。由于一般藥物不易通過前列腺包膜，難以達到治療濃度，而喹諾酮類抗菌藥對前列腺組織滲透性較好，能夠保持較高的藥物濃度，治療效果良好。喹諾酮類藥物在使用時應(yīng)注意：輕微感染者、預(yù)期用藥后無效者應(yīng)慎重。為了避免耐藥性的發(fā)生，一般情況下不要把喹諾酮類當(dāng)做泌尿生殖系的術(shù)前預(yù)防用藥、局部外用藥。

該類藥物對濃度依賴性較高，一般認(rèn)為血藥峰濃度與最小抑菌濃度之比大于8時，滅菌效果最好，同時不易產(chǎn)生耐藥菌株；氟喹諾酮類抗菌藥治療革蘭陰性菌嚴(yán)重感染時，24h藥時曲線下面積與最小抑菌濃度之比（AUC0-24/MIC）大于100～125時，能得到較為理想的臨床治療效果。所以，使用喹諾酮類抗菌藥應(yīng)控制每天給藥次數(shù)、加大每次用藥劑量，從而達到最高的殺菌作用同時避免出現(xiàn)耐藥菌。

3.3 其他感染臨床證實諾氟沙星或環(huán)丙沙星對志賀氏菌、腸毒素型大腸桿菌或纖弱彎曲桿菌引起的旅行者腹瀉治療效果不弱于甲氧芐啶-磺胺甲噁唑；治療傷寒可以采用環(huán)丙沙星或氧氟沙星；治療霍亂弧菌感染，諾氟沙星的療效高于甲氧芐啶-磺胺甲噁唑、多西環(huán)素；因為絕大多數(shù)氟喹諾酮類藥物抗G+菌活性不高，不宜作為皮膚和軟組織感染的一線治療藥物。

[1] 蔣曉磊,崔玉彬,曹勝華.喹諾酮類抗菌藥物研究新進展[J].中國抗生素雜志,2011,36(04)：255-263.

[2] 劉明亮,馮連順,柴蕓,等.氟喹諾酮類抗菌藥物抗結(jié)核作用研究進展[J].中國新藥雜志,2010(03)：190-198.

[3] 裔粉娣,裔照國,季宏建.喹諾酮類藥物常見不良反應(yīng)的調(diào)查與分析[J].抗感染藥學(xué),2010,7(03)：209-210.

[4] 孫慧萍,蔡力力,閻賦琴,等.喹諾酮類藥物的作用機制及不良反應(yīng)[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2008,18(7)：1014-1016.

[5] 劉鷹,仲華,朱蓓蓓,等.6種喹諾酮類抗菌藥物不良反應(yīng)的調(diào)查分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2008,18(11)：1613-1614.

[6] 林紅.喹諾酮類藥物的應(yīng)用及不良反應(yīng)分析[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報, 2009,6(28)：142-143.

[7] 龍泉鑫,何穎,謝建平.喹諾酮類藥物作用的生理和遺傳的分子機制[J].藥學(xué)學(xué)報,2012,47(08)：969-977.

R978.1

A

1673-5846(2013)02-0040-03

湖南懷化醫(yī)專附屬醫(yī)院暨懷化市第三人民醫(yī)院藥劑科，湖南懷化 418000