張斌，郝雪利，李雪麗，劉武漢

·論著·

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑對(duì)抑郁癥患者睡眠結(jié)構(gòu)的影響及與臨床療效的關(guān)系研究

張斌，郝雪利，李雪麗，劉武漢

目的探究選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)對(duì)抑郁癥患者睡眠結(jié)構(gòu)的影響及與臨床療效的關(guān)系。方法從多導(dǎo)睡眠圖(PSG)數(shù)據(jù)庫選擇了26例接受SSRIs治療2周以上的抑郁癥患者(治療組)，并同時(shí)選擇了24例近3個(gè)月未接受藥物治療的抑郁癥患者(未治療組)。評(píng)估患者睡眠情況，采用漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)版本(HAMD-24)評(píng)估患者治療前后的抑郁狀況，采用Logistic回歸分析抑郁癥患者睡眠結(jié)構(gòu)變化與臨床療效的關(guān)系。結(jié)果治療組和未治療組的睡眠長度、睡眠潛伏期、非快速動(dòng)眼時(shí)相睡眠(NREM)Ⅱ期與Ⅲ期的睡眠比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。經(jīng)過SSRIs治療，治療組進(jìn)入快速動(dòng)眼時(shí)相(REM)的時(shí)間與未治療組相比縮短〔(77±30) min vs.(146±64)min〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，并進(jìn)入正常范圍;治療組的NREMⅠ期睡眠比例與治療組相比〔(14±5)%vs.(18±8)%〕和微覺醒指數(shù)(AI)〔(14±5)次/h vs.(18±6)次/h〕均減少，但AI仍高于正常值(＜5次/h)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療組與未治療組HAMD-24得分間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔(17± 6)分vs.(27±10)分，P=0.007〕。Logistic回歸顯示治療組患者的REML越短〔OR=0.627，95%CI(0.517，0.923)〕和AI越低〔OR=0.839，95%CI(0.721，0.987)〕，就越容易顯示出臨床療效。結(jié)論抑郁癥的REM睡眠異常應(yīng)該是抑郁癥的核心睡眠節(jié)律異常，支持了抑郁癥的睡眠時(shí)相前移假說;睡眠結(jié)構(gòu)的改變影響臨床療效。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑;睡眠結(jié)構(gòu);抑郁癥;臨床療效

多導(dǎo)睡眠圖(PSG)是睡眠研究的客觀評(píng)價(jià)工具。根據(jù)PSG成人睡眠可以被分為快速動(dòng)眼時(shí)相(REM)睡眠和非快速動(dòng)眼時(shí)相(NREM)睡眠。NREM進(jìn)一步分為I、II、III期睡眠。其中III期睡眠又稱為慢波睡眠(SWS)。REM睡眠主要與認(rèn)知相關(guān)，而SWS主要與機(jī)體修復(fù)有關(guān)［1］。抑郁癥通常具有三方面的睡眠特征:(1)總體改變:睡眠持續(xù)性下降、睡眠時(shí)間減少、睡眠潛伏期延長和覺醒增加;(2)NREM睡眠: SWS睡眠減少和SWS的delta波比例降低;(3)REM睡眠: REM潛伏期(REML)減少、首個(gè)REM睡眠增長和快速眼動(dòng)密度增加［2-3］。前兩個(gè)特征不具有特異性，而REM睡眠特征則是抑郁癥的特征性睡眠結(jié)構(gòu)改變［2］，這些特征性睡眠結(jié)構(gòu)改變提示抑郁癥可能存在日周期異常。抑郁癥的睡眠時(shí)相前移假說得到了大多數(shù)睡眠學(xué)家的認(rèn)可［4］，而且臨床研究顯示隨著抑郁癥異常睡眠的改善抑郁癥狀也會(huì)得到相應(yīng)的改善［5］。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)是目前治療抑郁癥的一線藥物［6］，根據(jù)PSG研究，SSRIs可以減少REM睡眠，并且延長REML已達(dá)到改善抑郁的目的，但是它同時(shí)也因?yàn)閴褐芐WS、增加覺醒和減少睡眠時(shí)間與效率而降低睡眠質(zhì)量，10%～20%患者在治療過程中主訴失眠［7］。然而，此類研究多是來源于氟西汀的研究［8-10］，其他SSRIs的研究并不多。本研究將通過PSG來觀察多種SSRIs對(duì)抑郁癥患者的睡眠結(jié)構(gòu)的影響及其與臨床療效之間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 SSRIs治療的抑郁組(治療組)來自廣東省精神衛(wèi)生研究所的PSG資料庫(2006年11月—2009年11月)，患者必須滿足以下所有標(biāo)準(zhǔn):(1)根據(jù)《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類(第10版)》(international classification of diseases，ICD-10)，診斷為抑郁發(fā)作(F32)或復(fù)發(fā)性抑郁障礙(F33)［11］;(2)接受SSRIs治療2周以上;(3)不符合ICD-10其他精神心理障礙;(4)兩性均可;(5)18～65歲。再次評(píng)估納入患者的臨床和PSG數(shù)據(jù)，如果發(fā)現(xiàn)以下問題，則剔除該資料:(1)睡眠呼吸暫停綜合征(OSAHS):睡眠呼吸暫停指數(shù)(AHI)＞15次/h;(2)周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙(PLMS):周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)(PLMI)＞15次/h;(3)其他中重度的睡眠障礙;(4)診斷明確的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。26例患者最終符合以上要求，組成治療組，平均年齡為(36.9± 2.8)歲，男11例(占42.3%)，女15例(占57.7%)。1.1.2未接受藥物治療的抑郁組(未治療組)在同期的PSG資料庫，存在近3個(gè)月未接受藥物治療的抑郁癥患者24例，組成未治療組。除了近3個(gè)月未接受藥物治療以外，其余標(biāo)準(zhǔn)與治療組相同。平均年齡為(37.3±4.1)歲，男10例(41.7%)，女14例(58.3%)。未治療組和治療組之間的性別和年齡具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 PSG數(shù)據(jù)采集和分析所有PSG數(shù)據(jù)均使用Embla N7000多導(dǎo)睡眠監(jiān)測系統(tǒng)(冰島Medcare公司)采集。PSG監(jiān)測主要包括腦電活動(dòng)(EEG:C3-A2，C4-A1)、頜肌和脛骨前肌的肌電活動(dòng)(EMG)、雙側(cè)眼電活動(dòng)(EOG)、心電活動(dòng)(ECG)、口鼻氣流、胸腹運(yùn)動(dòng)、血氧飽和度和鼾聲。根據(jù)2007版美國睡眠研究會(huì)(AASM)標(biāo)準(zhǔn)［12］判定睡眠分期和睡眠相關(guān)事件。PSG指標(biāo)主要包括各個(gè)睡眠分期比例以及總臥床時(shí)間(TIB)、總睡眠時(shí)間(TST)、實(shí)際睡眠時(shí)間(AST)、睡眠效率(SE=AST/TIB)、睡眠潛伏期(SL)、REML和微覺醒指數(shù)(AI)。

1.2.2 抑郁癥狀的評(píng)定漢密爾頓抑郁量表(HAMD)是最早應(yīng)用于評(píng)定抑郁癥狀的量表之一［13］。本研究采用了24項(xiàng)版本(HAMD-24)，包括有24個(gè)癥狀項(xiàng)目，其中13個(gè)精神癥狀項(xiàng)目按0～4級(jí)評(píng)分，11個(gè)軀體癥狀按0～2級(jí)評(píng)分，總分越高病情越重。本研究中，HAMD-24減分率＞50%作為臨床治療有效的標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 SSRI種類和劑量的換算26例治療組的抑郁癥患者分別接受了不同SSRIs的治療，包括3例氟西汀、6例帕羅西汀、6例舍曲林、5例西酞普蘭和6例艾司西酞普蘭，治療時(shí)間為2周至37周(中位數(shù)為3周)。根據(jù)Gartlehner等［14］的方法，我們將所有SSRI藥物劑量分為低、中和高3個(gè)等級(jí)，以便不同藥物間的劑量比較。調(diào)整后，低劑量7例、中劑量13例、高劑量6例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 16.0軟件完成。計(jì)量資料以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。應(yīng)用Logistic回歸分析在治療組中探索臨床治療有效與無效患者之間的內(nèi)在差異。P＜0.10在Logistic回歸分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05在其他統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

就睡眠結(jié)構(gòu)而言，治療組和未治療組之間睡眠長度相關(guān)指標(biāo)(TIB、TST、AST)和SE差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組SL和II期與III期的睡眠比例也相似。未治療組REML明顯長于正常范圍(60～90 min)，而且未治療組的REM期睡眠比例也低于正常值(20%～25%)，與治療組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。經(jīng)過SSRIs治療，治療組REML縮短，并進(jìn)入正常范圍。治療組的I期睡眠比例和AI與未治療組相比均減少，但AI仍高于正常值(5次/h)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。此外，治療組的HAMD-24總分與未治療組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見表1)。

根據(jù)HAMD-24減分率＞50%，26例治療組患者被分為16例(61.5%)治療有效者和10例(38.5%)治療無效者。為了控制年齡、性別、SSRIs劑量、SSRIs治療時(shí)間和睡眠結(jié)構(gòu)特征(睡眠時(shí)間、各個(gè)睡眠分期比例、SE、SL、REML和AI)的相互影響，采用Logistic回歸探索了它們對(duì)療效的內(nèi)在影響。結(jié)果顯示治療組患者的REML越短和AI越低，就越容易顯示出臨床療效，見表2。

表1 兩組患者睡眠結(jié)構(gòu)特征和抑郁嚴(yán)重程度的比較(±s)Table 1 Comparison of depressive severity and sleep architecture between two groups

表1 兩組患者睡眠結(jié)構(gòu)特征和抑郁嚴(yán)重程度的比較(±s)Table 1 Comparison of depressive severity and sleep architecture between two groups

注:TIB=總臥床時(shí)間，TST=總睡眠時(shí)間，AST=實(shí)際睡眠時(shí)間，SE=睡眠效率，SL=睡眠潛伏期，REM=快速動(dòng)眼時(shí)相，REML= REM潛伏期，AI=微覺醒指數(shù)，HAMD-24=24項(xiàng)版本漢密爾頓抑郁量表

指標(biāo)未治療組(n=24)治療組(n=26)t值P值TIB(min)439±61 447±57 0.093 0.593 TST(min)426±56 432±55 0.046 0.674 AST(min)359±54 367±61 0.072 0.611 SE(%)82±13 82±13 0.103 0.209 SL(min)19±9 16±7 1.275 0.165 REML(min)146±64 77±30 9.849 0.000Ⅰ期睡眠比例(%)18±8 14±5 3.251 0.038Ⅱ期睡眠比例(%)51±13 49±8 0.088 0.576Ⅲ期睡眠比例(%)3±3 4±3 0.225 0.327 REM期睡眠比例(%)12±5 18±6 4.091 0.024 AI(次/h)18±6 14±5 3.793 0.041 HAMD-24評(píng)分(分)27±10 17±6 5.285 0.007

表2 治療組的療效影響因素Table 2 The influencing factors on the curative effect in the treated group

3 討論

如抑郁癥的睡眠時(shí)相前移假說所言，本研究顯示抑郁癥患者的REM睡眠存在明顯的異常，主要表現(xiàn)為REML延長和REM期睡眠比例下降。雖然該假說認(rèn)為抑郁癥的首個(gè)REM睡眠應(yīng)該增長，似乎與本研究的結(jié)果不符，但是抑郁癥的睡眠質(zhì)量下降將阻止REM睡眠的產(chǎn)生，造成REM睡眠總體比例的下降［2-3］。抑郁癥患者的NREM睡眠也存在異常，主要表現(xiàn)為SWS比例下降，這提示了睡眠質(zhì)量不良，與既往研究一致［2-3］。他們的睡眠連續(xù)性也由于過多的微覺醒而遭到破壞，并表現(xiàn)出睡眠轉(zhuǎn)換期(I期睡眠比例)的增加。雙程序模型〔自我平衡(S)程序和生物節(jié)律(C)〕是廣為接受的日周期調(diào)控模型。S程序與覺醒時(shí)間的長短即睡眠壓力有關(guān)，C程序由內(nèi)在生理時(shí)鐘所決定，體溫、褪黑素、皮質(zhì)醇、生長激素、胰島素等的24 h變化被認(rèn)為是生理時(shí)鐘的指標(biāo)［15］。這個(gè)模型也調(diào)控了抑郁癥的睡眠，S程序通常由SWS和睡眠的起始和維持來體現(xiàn)，C程序主要由REM睡眠的特征來體現(xiàn)。本研究中，抑郁癥患者的SWS減少和睡眠連續(xù)性反映了S程序存在問題，即睡眠壓力不足。這也是睡眠剝奪對(duì)抑郁治療有效的機(jī)制，因?yàn)樗邉儕Z增加了抑郁癥患者的睡眠壓力，從而改善了抑郁癥狀。抑郁癥患者的REML縮短和REM期睡眠比例下降提示存在C程序不良，即內(nèi)在的生物節(jié)律存在問題。抑郁癥與生理時(shí)鐘基因的相關(guān)性也陸續(xù)被證實(shí)［16-18］。這提示了抑郁癥患者存在睡眠時(shí)相前移的生物節(jié)律問題。Mirmiran等［19］在1981年將氯米帕明給予初生小鼠而使成年小鼠具有與抑郁癥相似的睡眠結(jié)構(gòu)，這些小鼠也表現(xiàn)了明顯的抑郁癥狀。這支持了睡眠異常可能是抑郁癥的發(fā)病機(jī)制之一，而且通過改善抑郁癥的睡眠結(jié)構(gòu)不良可能也會(huì)同時(shí)改善抑郁癥狀［6］。

經(jīng)過SSRIs治療，抑郁癥患者的REM睡眠異常得到了明顯的改善。根據(jù)雙程序模型，應(yīng)該是C程序得到了改善，而且回歸分析發(fā)現(xiàn)REM睡眠異常的改善和臨床療效存在密切的關(guān)系。睡眠質(zhì)量密切相關(guān)的SWS治療后沒有變化，而且與療效無關(guān)。我們也發(fā)現(xiàn)與睡眠連續(xù)性相關(guān)的AI和I期睡眠比例在治療后均明顯下降，而且AI下降與臨床療效密切相關(guān)，但是這兩個(gè)指標(biāo)在治療后仍明顯高于正常值，提示了治療后的抑郁癥患者睡眠連續(xù)性仍較差。研究顯示SSRIs會(huì)壓制SWS和增加覺醒，10%～20%患者在治療過程中主訴失眠［20］，然而在SSRIs治療過程中，患者的焦慮和抑郁程度也逐漸下降，會(huì)改善患者的睡眠，增加SWS和減少覺醒。治療后抑郁癥患者的NREM睡眠的改變無疑是這兩種截然相反作用的共同結(jié)果。根據(jù)雙程序模型，雖然抑郁癥患者的S程序存在問題，但是與臨床療效并沒有直接的關(guān)系。睡眠剝奪增加了抑郁的睡眠壓力，改善了抑郁癥的S程序而緩解了抑郁癥狀，但是其并不持久，也證實(shí)了S程序異常并不是抑郁癥的核心問題。

SSRIs主要通過5-羥色胺(5-HT)來發(fā)揮抗抑郁作用，它也主要通過5-HT機(jī)制來影響睡眠結(jié)構(gòu)。中縫背核是5-HT在大腦的主要神經(jīng)核團(tuán)［21］。覺醒和NREM睡眠中，中縫背核的5-HT功能增強(qiáng)，抑制了腦橋產(chǎn)生REM睡眠;REM睡眠中，中縫背核的5-HT活動(dòng)則處于靜息狀態(tài)［22］。中縫背核的5-HT功能在REM睡眠產(chǎn)生過程中扮演了閘門的角色。有假說曾推斷抗抑郁劑是通過增強(qiáng)了中縫背核的5-HT活動(dòng)而減少了REM睡眠。然而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示抗抑郁劑在減少REM睡眠的同時(shí)，抑制了中縫背核的5-HT神經(jīng)點(diǎn)火率［23］，并不支持這一假說，所以SSRIs等抗抑郁劑對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響機(jī)制還未明了。

綜上所述，抑郁癥存在一些特征性的睡眠結(jié)構(gòu)異常，既包括NREM睡眠，又包括REM睡眠，但是REM睡眠所涉及的C程序異常應(yīng)該是抑郁癥核心的睡眠節(jié)律異常，支持了抑郁癥的睡眠時(shí)相前移假說。當(dāng)然，本研究是回顧性研究，而且研究對(duì)象的數(shù)量仍顯不足。有鑒于此，本研究的結(jié)論應(yīng)該謹(jǐn)慎對(duì)待，還需要大樣本和設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶匝芯窟M(jìn)一步證實(shí)。

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Influence of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors on Sleep Architecture of Depressive Patients and Its Relationship w ith the Clinical Effect

ZHANG Bin，HAO Xue-li，LIXue-li，et al.Guangdong Mental Health Centre，Guangdong Gener-al Hospital，Guangdong Provincial Academy of Medical Science，Guangzhou 510120，China

Objective To investigate the influence of selective serotonin reuptake inhibitors(SSRIs)on sleep architecture of depressive patients and the relationship between the sleep architecture and the clinical effect of SSRIs.M ethods Totally 26 depressive patients with SSRIs treated in recent 2 weeks were recruited as treatment group from the polysomnography database，and 24 age-and sex-matched depressive patientswithoutmedication in recent3 months as un-treatment group were recruited at the same time.The Hamilton Rating Scale for Depression-24 items(HAMD-24)was used for assess the depression conditions before and after the treatment，and Logistic regression analysis was taken to determine the relationship between the sleep architecture and the clinical effect.Results There were no statistically significant differences between the two groups in sleep duration，sleep latency，percentagesofstage IIand IIIsleep(P＞0.05).After SSRIs treatment，the latency of rapid eye movement(REM)in the treatment group was shortened as compared with the non-treatment group〔(77±30)min vs.(146± 64)min〕(P=0.000)and reached into normal range，and percentage of stage Isleep〔(14±5)%vs.(18±8)%〕and arousal index(AI)〔(14±5)times/h vs.(18±6)times/h〕decreased(P＜0.05)，but the AIstill was higher than normal (＜5 times/h).The difference in HAMD-24 score between the two groupswas statistically significant〔(17±6)vs.(27± 10)，P=0.007〕.Logistic regression showed that the clinical effect was associated with shorten REM latency〔OR=0.627，95%CI(0.517，0.923)〕and decreased AI〔OR=0.839，95%CI(0.721，0.987)〕.Conclusion The abnormal REM sleep may be the core of abnormal sleep rhythm in depressive disorder，which supports the hypothesis of advanced sleep phase.

Selective serotonin reuptake inhibitor;Sleep architecture;Depression;Clinical effect

R 749.42

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2013.01.017

2012-10-07;

2012-11-22)

(本文編輯:邢煜)

廣東省科技廳科技計(jì)劃引導(dǎo)項(xiàng)目(2010B031600154);廣州市屬高?？萍加?jì)劃項(xiàng)目(08A036)

510120廣東省廣州市，廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣東省精神衛(wèi)生中心(張斌，李雪麗，劉武漢);廣州醫(yī)學(xué)院(郝雪利)

張斌，510120廣東省廣州市，廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣東省精神衛(wèi)生中心;

E-mail:zhang73bin@hotmail.com