韋潔　黎凍　周翔　莫海雁　肖翔轅　楊其峰　王琪海

[摘要]目的：觀察Q開關(guān)Nd：YAG 1064nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療黃褐斑的臨床療效。方法：2011年7月～2012年10月，選取門診就診的黃褐斑患者30例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各15例。治療組：接受Q開關(guān)Nd：YAG 1064nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療；對(duì)照組：僅接受Q 開關(guān)Nd：YAG激光治療。每次治療后都輔以維C導(dǎo)入及膠原蛋白修復(fù)面膜外敷，每2周治療1次，10次為1個(gè)療程；治療組同時(shí)口服氨甲環(huán)酸片，每日2次，每次250mg，連服半年。1個(gè)療程結(jié)束即評(píng)判療效，治療期間及1個(gè)療程結(jié)束后3個(gè)月觀察療效及不良反應(yīng)。結(jié)果：治療組總有效率為93.3%，對(duì)照組為73.4%，兩組療效比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），未見明顯不良反應(yīng)。結(jié)論：Q 開關(guān)Nd：YAG 1064nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療黃褐斑優(yōu)于單用Q 開關(guān)Nd：YAG激光治療，且不良反應(yīng)少，適合臨床應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]黃褐斑；氨甲環(huán)酸片；Q 開關(guān)Nd：YAG 激光；療效

[中圖分類號(hào)]R758.4+2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2013）09-0965-05

黃褐斑（chloasma or melasma）是一種常見的損容性皮膚疾病，俗稱“蝴蝶斑”、“肝斑”， 在中醫(yī)屬于“黧黑斑”、“面塵”、“面鼾”的范疇?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為黃褐斑是一種臨床常見的獲得性色素沉著性皮膚病，目前認(rèn)為可能與妊娠、口服避孕藥、內(nèi)分泌、紫外線、某些藥物、化妝品、遺傳、微量元素及肝臟疾病等有關(guān)[1]。黃褐斑不但影響容貌，而且大多數(shù)患者伴有不同程度的內(nèi)分泌及植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，如：月經(jīng)失調(diào)、失眠、心煩易怒等，給患者帶來生活及精神方面諸多煩惱和痛苦。臨床上治療方法多種多樣，療效不甚滿意，因這種頑固性皮膚疾病的病因病理的復(fù)雜性，至今仍是世界醫(yī)學(xué)治療的一大難題。筆者科室應(yīng)用Q 開關(guān)Nd：YAG 1064nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療黃褐斑患者，探討其臨床療效，旨在尋找一種更為有效、安全性能高，不良反應(yīng)少的治療方法。

1 資料和方法

1.1 一般資料：選取2011年7月～2012年10月門診就診的黃褐斑患者中臨床分型均為混合型的30例，均為女性，年齡29～48歲，平均為37.6歲；病程2～8年，平均4.8年；面積1.2cm×2.0cm～5.0 cm×9.0cm，皮損分布于兩頰、額部、鼻部及口周等部位。為淡褐色至深褐色色素沉著斑，通常對(duì)稱分布，邊界較清，大小不定。按Fitzpatrick皮膚類型分類：Ⅲ型 16 例，Ⅳ型 13 例，Ⅴ型 1 例。隨機(jī)分為兩組，每組15例。治療組接受Q 開關(guān)Nd：YAG 1064nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療，對(duì)照組僅接受Q 開關(guān)Nd：YAG激光治療。兩組在年齡、病程、分型、面積大小方面均衡比較，差異無顯著性意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①面部淡褐色至深褐色、界限清楚的斑片，通常對(duì)稱性分布，無炎癥表現(xiàn)及鱗屑；②無明顯自覺癥狀；③女性多發(fā)，主要發(fā)生在青春期后；④病情可有季節(jié)性，常夏重冬輕；⑤排除其他疾?。ㄈ纾猴E部褐青色痣、Riehl黑變病及色素性光化性扁平苔蘚等）引起的色素沉著。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有腫瘤、皮膚癌、對(duì)光敏感的疾病、活躍性的單純性皰疹、糖尿病、血液凝固性疾病、癲癇癥、精神異常者；②治療前實(shí)驗(yàn)室檢查顯示有凝血傾向者；③曾經(jīng)有血栓形成、心絞痛、心肌梗死、腦缺血病史者；④妊娠及哺乳期婦女；⑤光敏感者，近期日光浴或日光曝曬史，1年內(nèi)服用過維A酸類藥物；⑥期望值過高以及不配合治療者。

1.4設(shè)備及藥物：采用KL-M型Q開關(guān)Nd：YAG激光治療儀（吉林省科英激光技術(shù)有限責(zé)任公司），波長1064 nm，頻率10Hz，能量密度1.0～1.5J/cm2，光斑直徑8mm。氨甲環(huán)酸片（日本第一制藥株式會(huì)社靜岡工廠，商品名妥塞敏），0.5g/片。

1.5治療方法：治療前詳細(xì)詢問病史，與患者充分溝通，簽署知情同意書，建立治療檔案并拍照存檔。治療組和對(duì)照組接受Q 開關(guān)Nd：YAG 1064nm激光治療。潔面乳清潔皮膚，除去患者首飾，如：項(xiàng)鏈、耳環(huán)等反光物，取仰臥位。醫(yī)師和患者均佩戴防護(hù)眼鏡，消毒患者面部皮膚，根據(jù)其膚質(zhì)、皮膚敏感度，皮損部位及顏色深淺調(diào)節(jié)能量。治療時(shí)醫(yī)師手握激光機(jī)輸出端，垂直照射皮膚表面。先以耳前皮膚行測試掃射2～3次，觀察3～5min局部反應(yīng)，能量密度由低到高逐漸增加，以皮膚輕度發(fā)紅為度。再以均勻的速度縱橫往返掃射全面部，皮損區(qū)加強(qiáng)掃射，共2～3次。一般膚色越深能量密度相應(yīng)降低，膚色越淺能量密度相應(yīng)提高。治療后皮損顏色可有灰白色、微紅改變。每2周1次，共治療lO次，根據(jù)每次治療時(shí)的皮膚變化隨時(shí)調(diào)整治療參數(shù)。治療組加口服氨甲環(huán)酸片，每日2次，每次250mg，連服半年，術(shù)前、治療3個(gè)月、6個(gè)月后行血常規(guī)，凝血功能等檢查。

治療組和對(duì)照組激光治療后都輔以膠原蛋白修復(fù)面膜冷敷及維C導(dǎo)入。治療期間禁止使用其他祛斑美白化妝品及維A酸、果酸等角質(zhì)剝脫產(chǎn)品；囑其注意防曬，使用防曬護(hù)膚品；加強(qiáng)皮膚的保濕、補(bǔ)水護(hù)理；同時(shí)保持樂觀的精神狀態(tài)，生活作息規(guī)律。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[2]：基本治愈：①肉眼視色斑面積消退>90%，顏色基本消失；②評(píng)分法計(jì)算治療后下降指數(shù)≥0.8；顯效：①肉眼視色斑面積消退>60%，顏色明顯變淡；②評(píng)分法計(jì)算治療后下降指數(shù)≥0.5；好轉(zhuǎn)：①肉眼視色斑面積消退>30%，顏色變淡；②評(píng)分法計(jì)算治療后下降指數(shù)≥0.3；無效：①肉眼視色斑面積消退<30%，顏色變化不明顯；②評(píng)分法計(jì)算治療后下降指數(shù)≤0。總有效率以基本治愈 + 顯效+好轉(zhuǎn)計(jì)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，用wilcoxon秩和檢驗(yàn)比較治療組和對(duì)照組療效的差別，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果：治療組基本治愈3例，顯效8例，好轉(zhuǎn)3例，無效1例，總有效率93.3%；對(duì)照組基本治愈1例，顯效4例，好轉(zhuǎn)6例，無效4例，總有效率73.4%（見表1）。治療組與對(duì)照組療效經(jīng)SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算，z=-2.182，P=0.029<0.05，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。典型病例照片見圖1～2。

2.2 隨訪：隨訪的6個(gè)月中，治療組平均1.5個(gè)月即治療3～4次開始出現(xiàn)效果，而對(duì)照組平均為3個(gè)月，而且治療組患者皮膚質(zhì)地變光滑、細(xì)致較對(duì)照組明顯。1個(gè)療程結(jié)束后，隨訪3個(gè)月發(fā)現(xiàn)治療組中治愈有1例、對(duì)照組僅有的1例治愈患者都有不同程度的復(fù)發(fā)，兩組患者繼續(xù)治療仍然有效。并于治療3個(gè)月及6個(gè)月后行血常規(guī)，凝血功能等復(fù)查，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

2.3不良反應(yīng)：兩組進(jìn)行激光治療后均未出現(xiàn)皮膚水皰、色素沉著、瘢痕等不良反應(yīng)。治療組口服氨甲環(huán)酸片共出現(xiàn)不良反應(yīng)有3例：1例患者訴口服藥物7天后，有輕度胃腸道不適（惡心、輕微腹脹），已囑飯后服用，后隨訪患者訴不適癥狀明顯減輕，繼續(xù)服藥。1個(gè)月后回院復(fù)診，無其他不適主訴；1例患者出現(xiàn)月經(jīng)推遲，已囑月經(jīng)期間停止服藥；1例訴服藥2個(gè)月后月經(jīng)量增多（原因不明），未停藥，后回院復(fù)診，月經(jīng)量恢復(fù)正常。

3 討論

隨著激光技術(shù)的不斷發(fā)展，光學(xué)技術(shù)越來越多地應(yīng)用于治療黃褐斑，并取得了一定療效，針對(duì)表皮型黃褐斑效果較好，而真皮型和混合型黃褐斑效果欠佳。但無論是哪種類型，都有可能導(dǎo)致色素沉著的高發(fā)生率， 一般認(rèn)為激光治療的同時(shí)要結(jié)合其他方法，如藥物治療等。

臨床上調(diào)Q開光激光被廣泛應(yīng)用于治療色素增加性皮膚疾病，其原理主要基于選擇性光熱效應(yīng)及光機(jī)械效應(yīng)。調(diào)Q開關(guān)激光治療黃褐斑的原理是將極強(qiáng)的能量瞬間發(fā)射到病變組織中，形成能量密度很高的巨脈沖，對(duì)表皮層甚至真皮層內(nèi)黑素顆粒進(jìn)行爆破。黑素顆粒被爆破后成為細(xì)小顆粒，被身體免疫細(xì)胞吞噬。同時(shí)，利用選擇性光熱效應(yīng)原理，不會(huì)對(duì)周圍的正常組織造成傷害。以往高能量的Q開關(guān)激光引起炎癥后色素沉著的概率極高[3]，目前多采用大光斑、低能量、多次治療的方法。雖然此種方法治療黃褐斑復(fù)發(fā)率較高[4]，但繼續(xù)治療仍然有效，且操作簡便、安全，無怠工期，仍不失為一種較可行的治療方法。

本次研究筆者科室應(yīng)用新型Q開關(guān)激光，獨(dú)有的平帽式輸出技術(shù)，改變以往“點(diǎn)對(duì)面”模式，采用“面對(duì)面”的激光平行發(fā)射模式，光斑能量密度均勻一致，無強(qiáng)點(diǎn)，對(duì)皮膚損傷微小，皮膚不易出血，作用于深層色素或病變組織的熱量加強(qiáng)。爆破表皮型黃褐斑黑素顆粒的同時(shí)，作用到真皮深層的色素顆粒，使真皮型黃褐斑的治療更為有效。因此，為了更好地觀察兩型的療效，筆者選擇的30例黃褐斑患者臨床分型均為混合型。我們采用的大光斑、低能量、多次反復(fù)的治療方法只針對(duì)黑素顆粒進(jìn)行選擇性光爆破，黑素顆粒吸收能量后迅速膨脹瞬間爆破形成小碎片繼而被巨噬細(xì)胞吞噬、排泄，同時(shí)盡量避免或減少對(duì)黑素細(xì)胞（Mc）的激活，使Mc功能失活或抑制，降低PIH的發(fā)生率。這符合有學(xué)者提出的激光治療黃褐斑的新理論 “亞細(xì)胞選擇性光熱解作用”[5]。此外，根據(jù)王玲等[6]的研究結(jié)果表明：選擇的能量密度越接近人表皮黑素細(xì)胞能耐受的閾值時(shí)，治療效果會(huì)越好。因?yàn)樵谶@一特定的能量密度照射條件下 Q 開關(guān) Nd：YAG 1064nm 激光不僅破壞了黑素小體，同時(shí)引起的光生物效應(yīng)還可以明顯抑制黑素的合成，黑素細(xì)胞此時(shí)受到的損傷最小。其確定不會(huì)引起人表皮黑素細(xì)胞損傷的最大照射能量即實(shí)驗(yàn)中人表皮黑素細(xì)胞可以耐受的能量密度閾值為 3J/cm2。 Polnikorn 選擇Q開關(guān) Nd：YAG 1064nm 激光治療有色人種中難治性的黃褐斑效果理想，可以將患者80%以上的過度色素沉著祛除[7]。Polnikorn 選擇的能量密度（3.4J/cm2）與王玲實(shí)驗(yàn)中人表皮黑素細(xì)胞可以耐受的最大能量密度（閾值3J/cm2）非常的接近。國內(nèi)大多數(shù)此類研究也將能量密度控制在此閾值之內(nèi)。在我們的研究中，KL-M型1064nm激光機(jī)光斑8mm時(shí)最大能量密度為3.18J/cm2，操作中根據(jù)患者的皮膚反應(yīng)、色斑的性質(zhì)及KL-M型激光機(jī)等因素，將能量密度控制在低能量1～1.5J/cm2，結(jié)合口服氨甲環(huán)酸片，既能取得較高的有效率，同時(shí)也避免了PIH、水皰、瘢痕等副作用的發(fā)生。

氨甲環(huán)酸（又名止血環(huán)酸）為抗纖溶止血藥物， 30年前被發(fā)現(xiàn)有治療黃褐斑的作用。最新研究顯示其化學(xué)結(jié)構(gòu)為對(duì)氨甲基環(huán)己烷羧酸，與酪氨酸部分相似，均有一個(gè)羥基，容易產(chǎn)生競爭性抑制，即氨甲環(huán)酸替代酪氨酸與酶結(jié)合，通過抑制可以對(duì)TRY產(chǎn)生增強(qiáng)作用的血漿酶原激活體 （sc-uPA），使酶失去活性，從而減少酪氨酸代謝終物黑素蛋白的合成，達(dá)到消退色素、治療黃褐斑的目的[8]。目前，氨甲環(huán)酸治療黃褐斑已經(jīng)逐漸被醫(yī)學(xué)界所認(rèn)同， 除了口服療法[9]， 使用氨甲環(huán)酸進(jìn)行皮膚微量注射[10]、 靜脈滴注氨甲環(huán)酸[11]等都取得了較好的療效。氨甲環(huán)酸作為止血?jiǎng)?，常用的口服劑量?g/天。用于治療黃褐斑，有研究顯示，口服劑量大小與黃褐斑治療效果無明顯差異， 服藥時(shí)間的長短與治療效果有明顯差異[12]。因此，在我們的研究中選擇小劑量長時(shí)間口服：250mg/次，每日2次，增加其安全性，連服半年，并于治療3個(gè)月及6個(gè)月后行血常規(guī)，凝血功能等檢查，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。而且實(shí)驗(yàn)室與臨床研究都證明了氨甲環(huán)酸祛斑的療效及安全性[13-14]。氨甲環(huán)酸最常見不良反應(yīng)是輕度的胃腸道反應(yīng)和月經(jīng)量減少，本研究中治療組口服氨甲環(huán)酸片共出現(xiàn)3例不良反應(yīng)，患者遵醫(yī)囑用藥后回院復(fù)診，均恢復(fù)正常。目前臨床上尚未見長期小劑量服用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑而導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，但應(yīng)用前應(yīng)嚴(yán)格掌握其使用禁忌證。

治療組運(yùn)用Q 開關(guān)Nd：YAG 1064nm激光聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸片治療黃褐斑，激光祛除皮膚斑塊，口服氨甲環(huán)酸片減少黑色素的形成，表里同治，其總有效率93.3%，明顯高于對(duì)照組73.4%。研究中我們還發(fā)現(xiàn)在隨訪的6個(gè)月中治療組平均1.5個(gè)月開始出現(xiàn)效果，而對(duì)照組平均為3個(gè)月，前者增強(qiáng)了患者治療的信心和依從性，而且治療組患者皮膚質(zhì)地變光滑、細(xì)致較對(duì)照組明顯，我們假設(shè)除了與激光的生物刺激作用和加熱作用有關(guān)以外，氨甲環(huán)酸減少黑素形成的同時(shí)可能某些因素也起到了改善膚質(zhì)的效果，這一點(diǎn)有待于進(jìn)一步的研究探討。1個(gè)療程的治療結(jié)束后隨訪3個(gè)月發(fā)現(xiàn)治療組中治愈有1例、對(duì)照組僅有的1例治愈患者都有不同程度的復(fù)發(fā)，無論是哪個(gè)組，繼續(xù)治療仍然有效，我們將進(jìn)一步跟蹤隨訪遠(yuǎn)期療效。

兩組患者每次治療結(jié)束后即予維生素C導(dǎo)入及類人膠原蛋白面膜冷敷，維生素 C能影響 TRY的活性，同時(shí)能使顏色較深的氧化型色素還原為顏色較淺的還原性色素，而超聲波儀器，通過緩沖波將維生素 C溶液導(dǎo)入人體皮膚深層，增強(qiáng)了對(duì)藥物的滲透，加速色素細(xì)胞的代謝，淡化黑色素，從而達(dá)到治療色斑或皮膚增白效果。類人膠原蛋白面膜冷敷，能夠降低光熱損傷，有效減輕皮膚炎性反應(yīng)，具有補(bǔ)水保濕能力。此外，類人膠原蛋白中帶有的半胱氨酸及羥脯氨酸能有效抑制酪氨酸酶的活性，預(yù)防色素沉著形成[15]。兩者共同輔助，增強(qiáng)黃褐斑的治療效果。

本次研究的體會(huì)及不足：①根據(jù)研究設(shè)計(jì)的要求，只進(jìn)行了一個(gè)療程的治療統(tǒng)計(jì)，繼續(xù)治療，仍然有效，但是多次長期照射的安全性尚不清楚。已有研究[16]表明，多次激光照射可以使P16和增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）表達(dá)升高，這都提示DNA受到損傷；②長期口服氨甲環(huán)酸的安全性有待進(jìn)一步的探討；③黃褐斑的發(fā)生與很多因素有關(guān)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)其病因、病機(jī)等基礎(chǔ)理論的研究，以免造成治療上的盲目性；④黃褐斑是一種慢性疾病，治療時(shí)間長，而且容易復(fù)發(fā)，臨床上應(yīng)采用多種方法綜合治療，尤其是中西醫(yī)結(jié)合，標(biāo)本兼治，值得期待和探討；⑤研究表明精神因素與黃褐斑發(fā)病密切相關(guān)，醫(yī)者應(yīng)重視患者心理因素的影響，加強(qiáng)隨訪，幫助患者調(diào)節(jié)情緒，使患者擁有一個(gè)良好的心態(tài)和健康的生活狀態(tài)，以便鞏固療效，減少復(fù)發(fā)。

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[收稿日期]2013-04-23 [修回日期]2013-05-14

編輯/李陽利