孔 曼 裴文仲 楊建東

(首都醫(yī)科大學(xué)潞河教學(xué)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京 101149)

胃癌是我國最常見的消化道惡性腫瘤，多數(shù)患者起病隱匿，早期癥狀不典型，加之缺乏有效的大規(guī)模篩查方式和手段，其早期診斷率低，其中約50%的胃癌患者在確診時已發(fā)生腫瘤的局部進展或轉(zhuǎn)移，喪失了手術(shù)切除的機會，能夠行胃癌根治術(shù)的患者也有約50%出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移［1］。以化學(xué)藥物治療(以下簡稱化療)為主的綜合治療是進展期胃癌的重要治療手段［2］。目前，進展期胃癌的化療多采用含5-氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物的聯(lián)合方案，臨床研究［3］報道的臨床有效率各有差異，缺乏規(guī)范的“金標(biāo)準(zhǔn)”治療方案。因此探索高效、低毒的新的聯(lián)合治療方案已成為進展期胃癌治療的研究熱點。筆者進行了替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療進展期胃癌的療效及不良反應(yīng)研究，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇首都醫(yī)科大學(xué)潞河教學(xué)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科于2010年5月至2011年7月收治的進展期胃癌患者52例，其中男性31例，女性21例;年齡38～71歲，中位年齡55.5歲。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

①有明確的病理診斷及分期，沒有第二原發(fā)腫瘤;②有可客觀測量的腫瘤病灶(CT或MRI病灶≥1 cm×1 cm，體格檢查病灶≥2 cm×1 cm);③未接受過化療或術(shù)后輔助化療結(jié)束超過6個月;④一般狀況可耐受化療，KPS(Karnofsky)評分≥60分，生存期預(yù)計≥3個月;⑤化療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖基本正常，無明顯化療禁忌證，并均取得患者知情同意。

1.3 治療藥物及方案

治療藥物:奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號:000337)，替吉奧膠囊(山東新時代藥業(yè)有限公司，批號:080802)。

治療方案:21 d為1個治療周期，第1～14天替吉奧膠囊80 mg·m－2·d－1，分 2 次口服，第 15～21天停藥。治療周期第1天，靜脈滴注奧沙利鉑130 mg·m－2。治療4個周期后評價療效和不良反應(yīng)。腫瘤進展改用其他化療方案。

1.4 劑量調(diào)整及停藥指征

出現(xiàn)嚴重的血液學(xué)毒性和(或)非血液學(xué)毒性時，需進行劑量調(diào)整。多系統(tǒng)出現(xiàn)不良反應(yīng)時，根據(jù)最嚴重的不良反應(yīng)進行劑量調(diào)整或停藥。

1.5 觀察項目

1)實驗室檢查:治療前完善血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物及心電圖檢查。治療期間每周查血常規(guī)1～2次。

2)影像學(xué)檢查 :治療前1周內(nèi)完成與腫瘤療效評價有關(guān)的影像學(xué)檢查，如CT或MRI，4個周期化療后復(fù)查影像學(xué)檢查評定療效。

1.6 觀察指標(biāo)評價

1)療效評價:所有患者至少完成4個周期治療，治療后評價療效。根據(jù)RECIST實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)［4］進行客觀療效的判定，其評價標(biāo)準(zhǔn)如下:完全緩解(complete response，CR):所有靶病灶消失;部分緩解(partial response，PR):靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較，至少減少30%;病變穩(wěn)定(stable disease，SD):介于部分緩解和疾病進展之間;病變進展(progression disease，PD):靶病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小靶病灶最長徑之和比較增加20%，或者出現(xiàn)一個或多個新病灶。以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算臨床獲益率。

2)不良反應(yīng)評價:化療不良反應(yīng)評價按照世界衛(wèi)生組織(WHO，1998年)抗癌藥物急性與亞急性不良反應(yīng)和分度標(biāo)準(zhǔn)進行評價，分為0級～Ⅳ級。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

52例患者均完成4周期化療并參加療效評定，近期療效評價如下，CR 0例，PR 23例，SD 17例，PD 12例，有效率(CR+PR)為44.2%(23/52)，臨床獲益率(CR+PR+SD)為76.9%(40/52)。

2.3 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性，且多為Ⅰ～Ⅱ度，不影響治療，詳見表1。骨髓抑制較常見，主要為中性粒細胞減少、貧血，其中白細胞減低發(fā)生率為63.5%，胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉)發(fā)生率為42.3%;外周神經(jīng)毒性發(fā)生率為51.9%，表現(xiàn)為肢端感覺異常，遇冷會激發(fā)，治療停止后癥狀可逐漸改善。全組無1例患者因不能耐受不良反應(yīng)而終止治療，全組無治療相關(guān)性死亡者。

表1 替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療進展期胃癌患者不良反應(yīng)Tab.1 The list of side effects of oxaliplatin combined with S1 capsule in the treatment of 52 cases of advanced gastric cancer

3 討論

進展期胃癌(advanced gastric cancer，AGC)占整個胃癌發(fā)病率的60%～80%，常伴淋巴轉(zhuǎn)移、血行播散、腹膜轉(zhuǎn)移或直接浸潤擴散。多數(shù)患者確診時已無法進行手術(shù)治療，預(yù)后較差，未治療者中位生存期只有3～5個月，化療作為姑息性治療方案，可延長進展期胃癌患者的生存期，有效提高患者生活質(zhì)量［5］。我國胃癌年發(fā)病率約為60/10萬，病死率約30/10萬，居惡性腫瘤死因的第2位，且呈逐年上升趨勢［6］。目前，由于進展期胃癌治療仍缺乏有效的、規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，如何合理聯(lián)合應(yīng)用化療藥物、提高療效、延長生存期、控制不良反應(yīng)及提高患者生活質(zhì)量是目前胃癌治療臨床研究的熱點［7-8］。

以5－氟尿嘧啶(5-Fu)為基礎(chǔ)的化療有效延長了患者的生存期，也確定了氟尿嘧啶類藥物在進展期胃癌治療中的重要地位。由于5-Fu是一種細胞S期特異性藥物，其藥效作用表現(xiàn)為時間依賴性，在臨床實際應(yīng)用中，為維持5-Fu的有效血藥濃度，需要持續(xù)靜脈滴注，不僅臨床應(yīng)用極不方便，而且還易引發(fā)藥物外滲、藥物性靜脈炎以及靜脈血栓形成等危險［9］。

替吉奧，又稱為S-1，1995年在日本研發(fā)上市，為口服氟尿嘧啶類抗癌藥，2004年被推薦聯(lián)合順鉑作為胃癌治療的基本方案。目前在日本，S-1已先后被批準(zhǔn)使用于進展期胃癌、進展期或復(fù)發(fā)性頭頸部腫瘤等疾病的治療，已成為治療胃癌的首選藥物，單藥總有效率達44%，1年生存率達36%［10］。S-1是由替加氟(FT-207)、吉美嘧啶CDPH和奧替拉西鉀(OXO)以1∶0.4∶1 摩爾比組成的復(fù)方膠囊。研究［11-13］表明，替加氟為5-Fu的前體衍生物，生物利用度好，在體內(nèi)經(jīng)肝臟細胞色素P450系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為5-Fu，化療指數(shù)為5-Fu的2倍，毒性僅為5-Fu的1/7～1/4，提高了抗腫瘤活性。CDHP是5-Fu降解代謝的關(guān)鍵酶二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的抑制劑，可阻止5-Fu在體內(nèi)過快分解代謝，長時間保持穩(wěn)定的、較高的血藥濃度，從而增強5-Fu的抗腫瘤活性，其半衰期為(13.1±3.1)h，平均滯留時間為(13.2±1.7)h，與5-Fu持續(xù)靜脈輸注的效果相似，同時減少其代謝產(chǎn)物F-β－丙氨酸產(chǎn)生的神經(jīng)毒性、心臟毒性和手足綜合征。OXO口服給藥后主要分布在小腸與大腸，有效保護腸黏膜，通過抑制消化道內(nèi)的乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(ORPT)來阻止5-Fu磷酸化，而5-Fu的磷酸化產(chǎn)物是引發(fā)胃腸道不良反應(yīng)的主要原因，因此大幅降低了5-Fu所引起的胃腸道毒性，特別是腹瀉的發(fā)生。

奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后的第3代鉑類化合物，作用機制與其他鉑類相似，主要是通過鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián)來阻斷DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮細胞毒作用，其抑制DNA的作用更為強烈，且結(jié)合速度較順鉑和卡鉑快10倍以上，結(jié)合更牢固，細胞毒作用更強［14-15］。體內(nèi)外實驗［16］均表明，奧沙利鉑具有更廣譜的抗腫瘤活性，與順鉑和卡鉑無交叉耐藥。奧沙利鉑的不良反應(yīng)較輕，消化道毒性和腎毒性均低于順鉑，主要不良反應(yīng)為外周神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為感覺遲鈍、異常，并隨著累積劑量增加而加重，不良反應(yīng)在停藥后可逐漸恢復(fù)［17］。

由于S-1和奧沙利鉑作用靶點和機制不同，兩藥具有協(xié)同作用，且不良反應(yīng)無疊加效應(yīng)。本研究表明替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療進展期胃癌的臨床療效肯定，不良反應(yīng)輕微，均為I～Ⅱ度，主要表現(xiàn)為白細胞減少、外周神經(jīng)毒性和胃腸道反應(yīng)，入組病例均能耐受，不影響治療，且口服替吉奧膠囊可以縮短住院時間，在實際臨床應(yīng)用中有一定的優(yōu)越性。該治療方案值得進一步的臨床推廣研究和應(yīng)用。

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