張寧寧 彭 蕓* 吳潤暉 Andrea S.Doria 劉 玥

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院影像中心，北京 100045;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液病中心，北京 100045;3.Department of Diagnostic Imaging，The Hospital for Sick Children，Toronto，Canada)

血友病(hemophilia)是一種性染色體連鎖隱性遺傳的出血性疾病，在活產(chǎn)男嬰的發(fā)病率為1/10 000～5/10 000［1］。首次出血年齡和出血的頻率決定于凝血因子缺乏的程度，按缺乏因子類型的不同，分為血友病甲(Ⅷ因子缺乏)、血友病乙(Ⅸ因子缺乏)2型。根據(jù)Ⅷ因子和Ⅸ因子的水平分為:重型(＜1%)、中型(1%～5%)、輕型(＞5%)［2］。然而，大部分出血都出現(xiàn)在10歲以前或20歲之前［3-4］。關(guān)節(jié)出血是血友病的特征之一，反復(fù)出血可導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜、骨軟骨病變，嚴(yán)重者發(fā)生關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形。由于影像評(píng)價(jià)方法的不斷完善及因子替代治療的廣泛應(yīng)用，血友病患者的壽命已經(jīng)接近健康人，關(guān)節(jié)病變可得到延緩或阻止，但血友病慢性骨關(guān)節(jié)病依然給患者造成很大痛苦及較高致殘率［5］。影像檢查在評(píng)價(jià)血友病關(guān)節(jié)的輕、中、重度異常，嚴(yán)重程度分級(jí)，隨訪療效，診斷亞臨床出血上有重要價(jià)值［6-7］。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)為目前公認(rèn)的用于全面評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)改變的金標(biāo)準(zhǔn)，以往的文獻(xiàn)［6-7］報(bào)道多對(duì)關(guān)節(jié)病變征象進(jìn)行描述性分析，隨著世界范圍內(nèi)血友病臨床及影像評(píng)分系統(tǒng)的逐漸完善，臨床分級(jí)預(yù)防治療方法的日趨細(xì)化，單純的影像征象的描述已經(jīng)不能滿足臨床醫(yī)生對(duì)患者關(guān)節(jié)評(píng)估的需求，因而用MRI評(píng)分系統(tǒng)規(guī)范異常征象評(píng)估要點(diǎn)及量化異常征象指標(biāo)成為必然趨勢。本研究旨在提高大家對(duì)血友病性骨關(guān)節(jié)病(hemophiliac arthropathy，HA)MRI評(píng)分系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)及促進(jìn)其在臨床中的應(yīng)用，以達(dá)到協(xié)助臨床治療與隨訪的目的。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

收集2008年9月至2012年6月間于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院就診的18例經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)室檢查確診為中、重度血友病患兒的22個(gè)出血關(guān)節(jié)的MRI圖像。

患兒年齡2～15歲，平均年齡(8.06±3.37)歲，臨床診斷為血友病A型者16例，血友病B型者2例，按凝血因子缺乏程度均為中、重度(0.5%～4.5%)，受檢關(guān)節(jié)為12個(gè)膝關(guān)節(jié)，8個(gè)踝關(guān)節(jié)，2個(gè)肘關(guān)節(jié)。18例患兒于就診前均有出血病史，出血部位包括皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)、顱面部等，其中17例有明確關(guān)節(jié)出血病史，13例(72.2%)首發(fā)于膝關(guān)節(jié)，4例(16.7%)首發(fā)于踝關(guān)節(jié)，1例(5.6%)首發(fā)于肘關(guān)節(jié);首次出血年齡1～42個(gè)月不等，首次出血平均年齡(14.56±11.37)個(gè)月。出血頻率每月0.3～12次。

1.2 檢查方法

14個(gè)關(guān)節(jié)行1.5T磁共振檢查，8個(gè)關(guān)節(jié)接受3.0T磁共振檢查，使用 Philips Intera 1.5T、Philips Achieva 3.0 TX MRI掃描儀，檢查序列:TSE序列，冠狀位及矢狀位T1WI、T2WI、T2W FFE。1.5 T磁共振成像參數(shù)為踝關(guān)節(jié)T1WI:TR 500 ms、TE 17 ms，踝關(guān)節(jié)T2WI:TR 4 000 ms、TE 100 ms，踝關(guān)節(jié) T2/FFE:TR 450 ms、TE 10 ms，層厚 3 mm，層間距 1 mm，矩陣 512×512，NEX4。膝關(guān)節(jié) T1WI:TR 550 ms、TE 15 ms，膝關(guān)節(jié)T2WI:TR 3 000 ms、TE 70 ms，膝關(guān)節(jié) T2/FFE:TR 350 ms、TE 10 ms，層厚 3 mm，層間距 1 mm，矩陣512 ×512，NEX2。肘關(guān)節(jié) T1WI:TR 500 ms、TE 15 ms，肘關(guān)節(jié) T2WI:TR 3 000 ms、TE 100 ms，肘關(guān)節(jié) T2/FFE:TR 360 ms、TE 15 ms，層厚3 mm，層間距1 mm，矩陣512 ×512，NEX2，兩例肘關(guān)節(jié)掃描皆在1.5磁共振完成。3.0 T磁共振成像參數(shù)為:踝關(guān)節(jié)T1WI:TR 500 ms、TE 15 ms，踝關(guān)節(jié) T2WI:TR 3 000 ms、TE 70 ms，踝關(guān)節(jié) T2/FFE:TR 280 ms、TE 11 ms，層厚3 mm，層間距1 mm，矩陣512 ×512，NEX2。膝關(guān)節(jié) T1WI:TR 550 ms、TE 15 ms，膝關(guān)節(jié) T2WI:TR 3 000 ms、TE 70 ms，膝關(guān)節(jié) T2/FFE:TR 700 ms、TE 11 ms，層厚4 mm，層間距1 mm，矩陣768 ×768，NEX2。

對(duì)于不合作的幼兒給予口服10%水合氯醛，劑量為0.5 mL/kg，患兒入睡后進(jìn)行掃描。

1.3 MRI評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估方法

對(duì)影像所見采用世界血友病聯(lián)盟(World Federal of Hemophilia，WFH)國際血友病預(yù)防治療研究組(International Prophylaxis Study Group，IPSG)影像評(píng)估組織于2012年制定的MRI評(píng)分系統(tǒng)［8］進(jìn)行評(píng)分(表1)，此評(píng)分方法簡化了2004年由世界MRI工作組制定的Compatible MRI評(píng)分系統(tǒng)，分別從關(guān)節(jié)軟組織(關(guān)節(jié)積液/積血、滑膜增厚、含鐵血黃素沉積)及骨軟骨病變(骨表面破壞，關(guān)節(jié)面下骨囊腫形成、關(guān)節(jié)軟骨缺失)方面分別對(duì)關(guān)節(jié)病變嚴(yán)重程度進(jìn)行全面評(píng)估及量化，軟組織病變0～9分，骨軟骨病變0～8分?？偡?7分，0分為正常，分值越高代表關(guān)節(jié)病變越嚴(yán)重。關(guān)節(jié)軟組織得分:1～3分為輕度，4～6分為中度，7～9分為重度;關(guān)節(jié)骨軟骨得分:1～3分為輕度，4～6分為中度，7～8分為重度。通過細(xì)化關(guān)節(jié)軟組織及軟骨改變觀測指標(biāo)可早期發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)面的微小病灶，通過量化數(shù)據(jù)便于治療前后對(duì)比療效。

表1 國際血友病預(yù)防治療小組(IPSG)MRI評(píng)分系統(tǒng)Tab.1 IPSG basic MRI scoring system for hemophilic arthropathy

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

由2名經(jīng)過血友病影像學(xué)評(píng)估培訓(xùn)的專業(yè)兒科影像學(xué)醫(yī)生雙盲對(duì)圖像進(jìn)行評(píng)估和量化測定。對(duì)2名影像醫(yī)師的IPSG評(píng)分結(jié)果的一致性進(jìn)行Kappa檢驗(yàn)，Kappa值 ＜ 0.4一致性差，0.4≤Kappa值 ＜ 0.75一致性為中度，Kappa值≥0.75一致性好。

使用SPSS15.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示。使用等級(jí)相關(guān)系數(shù)Spearman’s rho(r值)評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)MRI評(píng)分細(xì)則中關(guān)節(jié)積液/積血、滑膜增厚、含鐵血黃素沉積、骨表面破壞、關(guān)節(jié)面下骨囊腫形成、關(guān)節(jié)軟骨缺失得分與臨床因素(患兒年齡、出血頻度、患兒首次出血年齡、分型)的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HA的MRI表現(xiàn)及關(guān)節(jié)受累程度

本組觀測的22個(gè)關(guān)節(jié)中全部可見軟組織方面改變:關(guān)節(jié)積液18/22(81.8%)，滑膜增厚20/22(90.9%)，含鐵血黃素沉積19/22(86.4%)(圖1)。關(guān)節(jié)軟組織改變輕、中、重度比例分別為:9/22(40.4%)，7/22(31.8%)，6/22(27.3%);關(guān)節(jié)骨軟骨方面正常、輕、中、重度比例分別為:8/22(36.4%)，3/22(13.6%)，7/22(31.8%)，4/22(18.2%)，其中關(guān)節(jié)表面骨破壞14/22(63.6%)，關(guān)節(jié)面下囊腫形成9/22(40.9%)，關(guān)節(jié)軟骨缺失14/22(63.6%)(圖2)。

在IPSG評(píng)分系統(tǒng)的6項(xiàng)指標(biāo)關(guān)節(jié)積液、滑膜增厚、含鐵血黃素沉積、骨表面破壞、關(guān)節(jié)面下囊腫、軟骨缺失的評(píng)估結(jié)果中，2名醫(yī)師評(píng)判間的診斷一致性良好，Kappa值分別為:0.628，0.511，0.514，0.634，0.692，0.461，P值分別為:0.000，0.000，0.001，0.000，0.000，0.000。

2.2 IPSG評(píng)分與臨床因素分析

患兒年齡、出血頻率、患兒首次出血年齡、分型等臨床因素與IPSG評(píng)分中的6項(xiàng)觀察指標(biāo)、軟組織改變、骨軟骨改變及IPSG總分進(jìn)行相關(guān)性分析(表2)。

表2 受檢關(guān)節(jié)MRI嚴(yán)重程度與臨床因素相關(guān)性Tab.2 The correlation of MRI performance and clinical factors

圖1 6歲男孩，重度血友病AFig.1 A 6-year-old boy with severe haemophilia

圖2 5歲男孩，重度血友病AFig.2 A 5-year-old boy with severe hemophilia

患兒年齡和出血頻率與骨軟骨改變中度相關(guān)(r=0.501，P=0.018;r=0.557，P=0.007)，隨著年齡的增長和出血頻率的增加，IPSG評(píng)分中骨軟骨病變分值升高，各臨床因素與軟組織方面改變無明顯相關(guān)性(|r|＜0.3)。另外患兒年齡與IPSG總分中度相關(guān)(r=0.543，P=0.009)，即出血關(guān)節(jié)隨著年齡增長，IPSG總分增加，關(guān)節(jié)破壞進(jìn)行性發(fā)展?；純菏状纬鲅挲g與關(guān)節(jié)面下囊腫形成呈負(fù)相關(guān)(r=－0.479，P=0.044)，即患兒首次出血年齡越小，隨病程發(fā)展其關(guān)節(jié)面下囊腫形成的可能性越大，首次出血年齡與軟組織方法及軟骨改變無明顯相關(guān)性(|r|＜0.3)。評(píng)分細(xì)則中，關(guān)節(jié)含鐵血黃素沉積與滑膜增厚程度明顯相關(guān)(r=0.966，P=0.000)，即關(guān)節(jié)含鐵血黃素沉積顯示的情況下常伴隨滑膜的增厚，二者病變程度相似。臨床因素中因子分型與IPSG各項(xiàng)觀察指標(biāo)無明顯相關(guān)性(|r|＜0.3)。

3 討論

3.1 血友病性關(guān)節(jié)病的病理改變

血友病性關(guān)節(jié)病的基本特點(diǎn)為關(guān)節(jié)內(nèi)自發(fā)性或輕微外傷后出血，首次少量出血可被完全吸收而不留痕跡，但長期反復(fù)大量的出血將導(dǎo)致滑膜、關(guān)節(jié)軟骨以及軟骨下骨質(zhì)的一系列病理改變，甚至出現(xiàn)關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形。鐵的沉積刺激產(chǎn)生滑膜炎，伴隨細(xì)胞因子的釋放，反復(fù)的滑膜炎導(dǎo)致進(jìn)行性軟骨和軟骨下骨的破壞，隨著病情發(fā)展產(chǎn)生關(guān)節(jié)間隙變窄，末期出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、成角、關(guān)節(jié)強(qiáng)直［8］。迄今為止，骨和軟骨破壞被認(rèn)為是不可逆性病變，而其他改變?nèi)鐫B出、出血、滑膜增厚等是可以恢復(fù)的。一般將病理過程分為3期［9］:①單純積血期:關(guān)節(jié)內(nèi)出血導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)壓上升，引起滑膜增厚和關(guān)節(jié)囊腫脹，此時(shí)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)基本保持正常;②關(guān)節(jié)炎期:關(guān)節(jié)內(nèi)反復(fù)出血而血液不能很快被吸收，引起滑膜增厚，骨質(zhì)疏松，進(jìn)而關(guān)節(jié)軟骨侵蝕、吸收，關(guān)節(jié)軟骨下囊性變，關(guān)節(jié)間隙狹窄，髁間凹增寬、加深，關(guān)節(jié)面粗糙;③修復(fù)期:關(guān)節(jié)內(nèi)積血逐漸吸收，炎性反應(yīng)逐漸消退，輕者關(guān)節(jié)功能慢慢恢復(fù)，重者繼發(fā)骨性關(guān)節(jié)病或遺留關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形。

由于患者自發(fā)病到就診間隔的時(shí)間不等，關(guān)節(jié)出血的次數(shù)和程度不同，個(gè)體間關(guān)節(jié)的病理改變存在差異［10-12］。關(guān)節(jié)出血易發(fā)生于活動(dòng)度大及承受重力的關(guān)節(jié)，孫淑娟等［11］對(duì)101例血友病骨關(guān)節(jié)病的受累關(guān)節(jié)進(jìn)行檢查，各部位關(guān)節(jié)罹患關(guān)節(jié)病的頻率依次為膝(63.4%)、肘(16.8%)、踝(9.9%)、髖(4.0%)。國外文獻(xiàn)［12］報(bào)道，最常見的靶關(guān)節(jié)為膝、踝、肘。因而本研究中選取患兒膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)及肘關(guān)節(jié)為受檢關(guān)節(jié)。

3.2 血友病性關(guān)節(jié)病的MRI表現(xiàn)與臨床相關(guān)因素分析

血友病性骨關(guān)節(jié)病關(guān)節(jié)出血因出血時(shí)間長短而信號(hào)各異。早期出血在T1Wl、T2WI上表現(xiàn)為高信號(hào)。當(dāng)陳舊出血沉積在滑膜表面形成含鐵血黃素時(shí)，則T1WI、T2WI為低信號(hào)。關(guān)節(jié)積液的MRI信號(hào)與水相同，即T1WI為低信號(hào)，T2WI為高信號(hào)。在T2/FFE圖像上，出血和非出血性關(guān)節(jié)囊積液的鑒別點(diǎn)在于前者表現(xiàn)為低信號(hào)。與其他類型的關(guān)節(jié)炎的鑒別點(diǎn)在于HA為出血性關(guān)節(jié)炎，大部分滑膜液的沉著物內(nèi)含有含鐵血黃素，這與大部分其他滑膜炎性反應(yīng)過程截然不同。有研究［12］表明早期治療血友病性關(guān)節(jié)病能否成功的關(guān)鍵在對(duì)于滑膜增厚的認(rèn)識(shí)，僅一次或少數(shù)的幾次出血就可導(dǎo)致這種病理改變的出現(xiàn)。本組病例觀察結(jié)果顯示滑膜增厚比例高達(dá)20/22(90.9%);另外，通過MRI評(píng)分結(jié)果表明滑膜增厚與含鐵血黃素沉積呈高度相關(guān)(r=0.966，P=0.000)，即滑膜增厚同時(shí)常伴隨含鐵血黃素的沉積，在MRI閱片時(shí)，由于T2W/FFE上含鐵血黃素為明顯的低信號(hào)影，較易識(shí)別，此征象為陽性時(shí)應(yīng)注意觀察是否伴隨增厚的滑膜征象，滑膜為稍長T1稍短T2信號(hào)，與周圍組織信號(hào)對(duì)比不明顯，于T2W/FFE序列上易被含鐵血黃素的低信號(hào)所遮擋，在輕度增厚時(shí)容易漏診，本研究表明，二者常伴行存在，可以降低漏診率。關(guān)節(jié)骨和軟骨方面，早期的關(guān)節(jié)內(nèi)出血即可對(duì)其產(chǎn)生不良反應(yīng)，關(guān)節(jié)面侵蝕可發(fā)生于關(guān)節(jié)軟骨破壞之前或同步發(fā)生，由于滑膜的侵蝕穿越關(guān)節(jié)軟骨的裂隙導(dǎo)致了關(guān)節(jié)下囊的產(chǎn)生，部分囊內(nèi)僅含液體，呈長T1長T2信號(hào)，而其他一些含不規(guī)則低信號(hào)的區(qū)域可能含有滑膜［13］。為了加強(qiáng)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨和含鐵血黃素的顯示，并使關(guān)節(jié)軟骨顯示的更清晰，Rand等［3］提出了對(duì)關(guān)節(jié)進(jìn)行梯度回波成像的檢查，此序列檢查快捷，有較好的空間分辨率。本組8/22(36.4%)的患兒關(guān)節(jié)骨軟骨在T2W/FFE序列檢查中顯示為正常，雖然這部分患兒的軟組織細(xì)則評(píng)估結(jié)果皆存在不同程度受累，但軟組織病變?yōu)榭赡嫘圆∽?，?jīng)過及時(shí)恰當(dāng)?shù)闹委熆苫謴?fù)或接近正常，對(duì)于無骨軟骨破壞的患兒，其骨關(guān)節(jié)功能保持完好成為可能。

IPSG評(píng)分可量化關(guān)節(jié)病理改變，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析臨床因素與患兒MRI征象的關(guān)系:出血頻率、年齡與MRI觀察指標(biāo)中骨軟骨改變中度相關(guān)(r=0.501，P=0.018;r=0.557，P=0.007)，隨著年齡的增長和出血頻率的增加，IPSG評(píng)分中骨軟骨病變分值升高，代表骨關(guān)節(jié)不可逆性破壞程度增加，對(duì)關(guān)節(jié)的損毀加重，另外年齡與IPSG總分中度相關(guān)(r=0.543，P=0.009)，即出血關(guān)節(jié)隨著年齡增長，IPSG總分增加，關(guān)節(jié)破壞進(jìn)展。本研究的另外一項(xiàng)結(jié)果表明:患兒首次出血年齡與關(guān)節(jié)面下囊腫形成呈負(fù)相關(guān)(r=－0.479，P=0.044)，即患兒首次出血年齡越小，隨病程發(fā)展其關(guān)節(jié)面下囊腫形成的可能性越大。兒童患者，尤其是重度血友病患者，提倡在有條件的情況下盡早開始預(yù)防治療，使得骨關(guān)節(jié)病變和危及生命的出血不發(fā)生，保證患兒可以健康成長［14－16］。因而從幼兒期關(guān)節(jié)出血發(fā)生之前進(jìn)行預(yù)防治療，減少關(guān)節(jié)出血，對(duì)抑制關(guān)節(jié)病變進(jìn)展和保全關(guān)節(jié)功能至關(guān)重要。

3.3 血友病關(guān)節(jié)的MRI評(píng)分應(yīng)用的意義

20世紀(jì)80年代初期Pettersson評(píng)分開始應(yīng)用。這種評(píng)分方法對(duì)關(guān)節(jié)的評(píng)價(jià)全面及詳盡，被世界血友病聯(lián)盟所采用。但由于X線片檢查存在明顯的局限性，不能顯示關(guān)節(jié)的早期異常征象，關(guān)節(jié)軟組織腫脹時(shí)無法區(qū)分是關(guān)節(jié)積液還是出血，滑膜及軟骨病變無法直觀顯示等，因而Pettersson評(píng)分無法評(píng)價(jià)軟組織改變，亦無法評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)積液及滑膜炎［12］。另外X線片不能直接顯示關(guān)節(jié)軟骨，只能間接通過關(guān)節(jié)間隙變窄來推測，因而X線片檢查及評(píng)分更適合運(yùn)用在已經(jīng)存在骨改變的血友病關(guān)節(jié)。

MRI能識(shí)別關(guān)節(jié)的早期病變，如少量積液、出血、滑膜增厚，可以發(fā)現(xiàn)不伴關(guān)節(jié)間隙變窄的局灶性軟骨破壞及關(guān)節(jié)面下小囊性病變［17］。IPSG評(píng)分將關(guān)節(jié)積液、滑膜增厚及含鐵血黃素沉積列為軟組織評(píng)估范疇，根據(jù)關(guān)節(jié)腔內(nèi)液體范圍及張力，滑膜和含鐵血黃素沉積的厚度及范圍予以分級(jí)，從而判斷關(guān)節(jié)內(nèi)軟組織受累的情況。將關(guān)節(jié)面骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)面下囊腫形成、關(guān)節(jié)軟骨確實(shí)列為骨軟骨評(píng)價(jià)范疇，根據(jù)骨關(guān)節(jié)面橫向破壞的范圍，關(guān)節(jié)面下囊腫形成的數(shù)量，關(guān)節(jié)面軟骨縱向缺失的程度判斷關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞的程度。通過MRI評(píng)分細(xì)則，逐條觀察記錄軟組織病變及骨軟骨病變，可向臨床反饋關(guān)節(jié)病變的細(xì)節(jié)及病變的程度，為患兒治療后隨訪建立了詳細(xì)的基礎(chǔ)影像資料。另外，根據(jù)患兒就診時(shí)的臨床信息及影像評(píng)估結(jié)果，可預(yù)測病程發(fā)展及關(guān)節(jié)預(yù)后情況。隨著預(yù)防治療的開展，關(guān)節(jié)出血繼發(fā)的關(guān)節(jié)病變程度隨時(shí)間變化較以往無治療或按需治療患兒的關(guān)節(jié)病變變化幅度小，因而細(xì)化的評(píng)分細(xì)則對(duì)臨床評(píng)估患兒關(guān)節(jié)變化更為重要。

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