陳 莉，姜 紅，華 琦，楊漢躍，鄭家通，金 浩，焦 媛，王 云，孫瑞華，柯元南

高血壓是我國(guó)人群腦卒中、冠心病發(fā)病及死亡的主要危險(xiǎn)因素。目前，全國(guó)高血壓患者估計(jì)至少2億[1]。高血壓患者降壓的目的不僅僅局限于降壓達(dá)標(biāo)，更主要的是在降壓達(dá)標(biāo)同時(shí)，盡量延緩高血壓靶器官損害，減少心腦血管事件。動(dòng)態(tài)動(dòng)脈僵硬度指數(shù)(ambulatory arterial stiffness index，AASI)是動(dòng)脈硬化的一項(xiàng)標(biāo)志物，與心腦血管病密切相關(guān)，在高血壓的研究領(lǐng)域日益得到重視[2]。在抗高血壓藥物中，二氫吡啶類鈣拮抗劑(calcium channel blockers，CCB)是目前最常用的抗高血壓藥物之一。阿雷地平是由日本大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社(Taiho)和丸子(Maruko)制藥、施貴寶(Bristol-Myers-Squibb)公司聯(lián)合研制的新型血管選擇性1，4-二氫吡啶類鈣拮抗劑，它兼有L和T鈣離子通道的拮抗作用，同時(shí)還有鉀通道開(kāi)放作用，于1996年8月首次獲準(zhǔn)在日本上市。經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)(臨床批件號(hào)：2008L04129)，本研究采用24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)的方法研究阿雷地平腸溶膠囊(5 mg、10 mg、20 mg)對(duì)輕、中度原發(fā)性高血壓病患者動(dòng)態(tài)血壓及AASI的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究經(jīng)中日友好醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者進(jìn)入本試驗(yàn)之前均簽署知情同意書(shū)。(1)入選標(biāo)準(zhǔn)：①于2011年4—7月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院就診的輕、中度原發(fā)性高血壓病患者〔原發(fā)性高血壓病是指導(dǎo)致血壓升高的病因不明，在未使用降壓藥的情況下，非同日3次測(cè)量血壓，140 mm Hg≤收縮壓<180 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)90 mm Hg≤舒張壓<110 mm Hg，診斷為輕、中度高血壓[1]〕；②年齡18～70歲，男女不限；③2周清洗期后，95 mm Hg≤舒張壓<110 mm Hg和(或)140 mm Hg≤收縮壓<180 mm Hg的患者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：患者若符合以下任何一項(xiàng)或多項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)，將不得進(jìn)入本試驗(yàn)：繼發(fā)性高血壓；有心腦血管疾病發(fā)作史，嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩(心率<55 次/min)，需要用藥物治療的心律失常；血清肌酐≥106 μmol/L；有臨床意義的肝臟疾病，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)/天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)/總膽紅素>2倍參考值上限；1型糖尿病或空腹血糖≥11.0 mmol/L的血糖控制不佳者；雷諾綜合征、有間歇跛行癥狀或其他周?chē)芗膊。粚?duì)研究藥物過(guò)敏；藥物濫用或嗜酒者；妊娠和哺乳期；必須使用其他可能影響患者血壓的藥物者；其他研究者認(rèn)為不適合入選的情況。

1.2 研究藥物 阿雷地平膠囊和安慰劑由江蘇德源藥業(yè)有限公司提供，規(guī)格：5 mg/粒，批號(hào)：09102221。

1.3 研究方法 本研究為開(kāi)放、劑量遞增的臨床研究。受試者在停服原降壓藥至少5個(gè)t1/2后進(jìn)行初篩，符合入選標(biāo)準(zhǔn)者進(jìn)入為期2周的安慰劑清洗期，結(jié)束后符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者給予5 mg/d阿雷地平膠囊。4周后如診室谷值坐位收縮壓/舒張壓<140/90 mm Hg，維持原劑量治療，血壓未達(dá)標(biāo)者阿雷地平劑量增至10 mg/d。8周時(shí)診室谷值坐位收縮壓/舒張壓<140/90 mm Hg者，維持原劑量5 mg/d 或10 mg/d，血壓未達(dá)標(biāo)者阿雷地平劑量增加至20 mg/d。全部患者服藥至12周。在第0周(治療前)和第12周(治療后12周)時(shí)分別進(jìn)行一次ABPM。

1.3.1 診室血壓測(cè)量 服藥時(shí)間為每日上午8～10時(shí)，在服藥前進(jìn)行血壓和脈搏測(cè)量。血壓測(cè)量使用標(biāo)準(zhǔn)水銀血壓計(jì)，取korotkoff第Ⅰ音和korotkoff第Ⅴ音的數(shù)值分別為收縮壓和舒張壓。坐位血壓測(cè)量3次，3次測(cè)量結(jié)果相差不超過(guò)4 mm Hg，取3次的平均值作為本次血壓值。

1.3.2 動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè) ABPM采用Meditech(美菱)公司ABPM-04動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀，以6:01AM～10:00PM為日間，每15 min測(cè)壓1次；以10:01PM～次日6:00AM為夜間，每30 min測(cè)壓1次。結(jié)果必須24 h無(wú)中斷和可讀數(shù)據(jù)>80%，否則維持原藥劑量重新測(cè)量。

1.3.3 主要觀察指標(biāo)

1.3.3.1 降壓療效 降壓療效主要觀察治療12周后診室坐位收縮壓和舒張壓以及ABPM 24 h、日間、夜間的平均血壓值與基線值相比的下降幅度。診室血壓降壓療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：(1)顯效：平均舒張壓下降10 mm Hg以上并降至正常，或下降至少20 mm Hg或以上；(2)有效：平均舒張壓下降不及10 mm Hg但降至正常，或下降10～19 mm Hg；(3)無(wú)效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者。達(dá)標(biāo)：血壓達(dá)到正常，平均舒張壓<90 mm Hg，且平均收縮壓<140 mm Hg。

1.3.3.2 谷/峰比值(trough/peak ratio，T/P比值)和血壓晝夜節(jié)律 谷/峰比值定義：以下次服藥前兩個(gè)小時(shí)(第23、24 h)降壓差值取平均值為谷值(T)，從服藥后2～8 h的血壓均值中找出最大血壓下降值，這個(gè)值與其左右相鄰的兩個(gè)血壓下降值取平均值，即為峰值(P)。根據(jù)ABPM的結(jié)果，夜間血壓下降百分比=(白天平均值-夜間平均值)/白天平均值，10%～20%為杓型，收縮壓與舒張壓不一致時(shí)，以收縮壓為準(zhǔn)[1]。杓型者即視為晝夜節(jié)律存在，否則認(rèn)為晝夜節(jié)律消失。

1.3.3.3 AASI 采用24 h ABPM提供的收縮壓和舒張壓的數(shù)據(jù)，以收縮壓為自變量，舒張壓為應(yīng)變量，得到收縮壓和舒張壓的線性回歸系數(shù)，1減去該回歸系數(shù)的斜率即為AASI[2]。目前將AASI≥0.55定義為AASI異常增高[3]。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 試驗(yàn)共入組74例，脫落及剔除7例，意向性治療分析(ITT)為67例，其中男35例，女32例；年齡18～70歲，平均(51±10)歲；平均體質(zhì)指數(shù)為(25.6±2.3)kg/m2；所有患者的基線收縮壓和舒張壓水平見(jiàn)表1。

2.2 阿雷地平降壓療效及對(duì)AASI的影響

2.2.1 阿雷地平的降壓療效 阿雷地平腸溶膠囊治療12周后，患者坐位診室收縮壓和舒張壓治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，見(jiàn)表1)。2次ABPM的結(jié)果顯示，阿雷地平腸溶膠囊治療12周后，患者全天、日間、夜間的平均收縮壓和舒張壓治療前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，見(jiàn)表1)。全部病例截至第12周有1例無(wú)效，2例未達(dá)標(biāo)，治療總有效率〔(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/試驗(yàn)完成例數(shù)×100%〕為98.5%(66/67)，第12周的累積血壓達(dá)標(biāo)率(達(dá)標(biāo)病例數(shù)/試驗(yàn)完成例數(shù)×100%)為97.0%(65/67)。

表1 阿雷地平對(duì)動(dòng)態(tài)血壓和診室血壓的降壓療效(mm Hg)

Table1 Antihypertensive efficacy of Aranidipine on ambulatory blood pressure and clinic blood pressure

例數(shù)治療前治療后12周下降幅度檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值P值收縮壓 24h67133±12119±914±13 8.90* <0.01 日間67136±11122±814±13 9.07* <0.01 夜間67126±15113±1314(-41,50) 6.53 <0.01 診室血壓67146±10126±721±1016.33*<0.01舒張壓 24h6783(73,105)73(55,89)11(-5,38)1063.00<0.01 日間6786(75,108)76(55,91) 9(-8,41) 1051.00<0.01 夜間6777(61,102)67(52,88) 7(-8,32) 857.50<0.01 診室血壓6797(95,107)79(61,100)19 (0,35)1105.50<0.01

注：*為t值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為Z值

2.2.2 谷/峰比值和血壓晝夜節(jié)律 使用阿雷地平治療12周后全部病例收縮壓和舒張壓的谷/峰比值分別為75.3%和78.2%。24 h動(dòng)態(tài)血壓曲線趨勢(shì)圖顯示，治療前后的血壓曲線呈分離狀，降壓療效顯著，且作用平穩(wěn)持久(見(jiàn)圖1)。治療前杓型者24例(35.8%)，治療后25例(37.3%)，治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.03，P>0.05)。

2.2.3 阿雷地平對(duì)AASI的影響 阿雷地平治療12周后，67例患者的AASI治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；23例AASI異常增高(≥0.55)的患者，阿雷地平治療12周后，AASI治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；44例AASI正常(<0.55)的患者，AASI治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。

2.2.4 AASI與動(dòng)態(tài)血壓各測(cè)量值相關(guān)性的分析 Pearson相關(guān)分析顯示，AASI與24 h平均收縮壓、舒張壓和脈壓呈正相關(guān)(P<0.05，見(jiàn)表3)。

注：SBP=收縮壓,DBP=舒張壓

圖1 阿雷地平治療12周前后24 h動(dòng)態(tài)血壓曲線

Figure1 24 h ambulatory blood pressure curve before and after 12 weeks treatment with Aranidipine

表2 阿雷地平治療對(duì)AASI的影響

注：AASI=動(dòng)態(tài)動(dòng)脈僵硬度指數(shù)；*為t值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為Z值

表3 AASI與各測(cè)量值的相關(guān)性

2.3 安全性分析 本研究中阿雷地平腸溶膠囊不良事件發(fā)生的病例數(shù)共9例(發(fā)生率為13.4%)，多為二氫吡啶類鈣離子拮抗劑類常見(jiàn)的不良反應(yīng)，如頭暈、面色潮紅、心悸。與研究藥物有關(guān)的不良事件均不是嚴(yán)重不良事件，程度均為輕度，停藥后緩解。

3 討論

在我國(guó)二氫吡啶類鈣拮抗劑應(yīng)用非常廣泛，無(wú)論是單藥治療或與其他降壓藥聯(lián)合治療，鈣拮抗劑都有很好的療效。阿雷地平是一個(gè)血管選擇性的L、T雙通道二氫吡啶類鈣拮抗劑，同時(shí)有鉀通道開(kāi)放作用[4]，其代謝產(chǎn)物M-1α和M-1β也有降壓活性，具有比其他許多二氫吡啶類鈣拮抗劑更緩慢的動(dòng)力學(xué)結(jié)合特性，從而可使阿雷地平的降壓作用表現(xiàn)得更為持久和長(zhǎng)效[5]。本研究結(jié)果顯示，阿雷地平腸溶膠囊治療輕、中度原發(fā)性高血壓病不僅能顯著降低24 h、白晝及夜間收縮壓與舒張壓水平，使血壓達(dá)標(biāo)，而且收縮壓/舒張壓的谷/峰比值均>50%，提示阿雷地平可以平穩(wěn)地降低血壓。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示治療前后杓型者比例無(wú)差異，提示其對(duì)血壓晝夜節(jié)律無(wú)明顯影響。

AASI是2006年初提出的一種利用常規(guī)24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)反映動(dòng)脈僵硬度程度的新指標(biāo)[2]。AASI作為評(píng)估動(dòng)脈僵硬度的指標(biāo)，與靶器官損傷密切相關(guān)，并可預(yù)測(cè)心腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)。AASI越接近1，動(dòng)脈僵硬度程度越嚴(yán)重，目前通常將AASI≥0.55定義為AASI異常增高[3]。許多研究提示，AASI能提供與其他血管功能參數(shù)不同的心血管預(yù)測(cè)價(jià)值，尤其在低危人群，是卒中的敏感預(yù)測(cè)指標(biāo)[6-8]。阿雷地平通過(guò)作用于血管平滑肌細(xì)胞膜上的L型鈣離子通道，阻滯鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，舒張血管平滑肌，擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，可達(dá)到改善動(dòng)脈順應(yīng)性、降低僵硬度的作用。本研究結(jié)果顯示，阿雷地平腸溶膠囊治療輕中度高血壓患者12周后，能降低AASI，尤其是AASI異常增高的患者，提示對(duì)尚無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化但AASI異常增高的高血壓患者，可優(yōu)先考慮選擇如阿雷地平這類的鈣拮抗劑治療，以達(dá)到早期預(yù)防靶器官損害、改善預(yù)后的目的。但AASI是否有望成為降壓治療的又一靶目標(biāo)尚待進(jìn)一步大規(guī)模研究證實(shí)。另外，本研究顯示，AASI與收縮壓、舒張壓及脈壓均呈正相關(guān)，脈壓增大是動(dòng)脈彈性和順應(yīng)性下降的結(jié)果，是反映動(dòng)脈損傷程度的重要標(biāo)志。這表明AASI與血管功能參數(shù)緊密關(guān)聯(lián)，AASI可以作為反映動(dòng)脈硬化程度較早期的指標(biāo)。已有研究表明AASI預(yù)測(cè)心血管死亡和致死性卒中的價(jià)值優(yōu)于24 h脈壓[9]。

與本研究藥物有關(guān)的不良事件均不是嚴(yán)重不良事件，反應(yīng)程度均為輕度，停藥后緩解。常見(jiàn)不良事件為鈣拮抗劑類相關(guān)的常見(jiàn)不良事件，即頭暈、面色潮紅、心悸。未見(jiàn)與阿雷地平腸溶膠囊相關(guān)的特殊不良事件，說(shuō)明該藥的安全性良好。

綜上所述，阿雷地平腸溶膠囊治療輕、中度原發(fā)性高血壓病患者，在有效降低24 h血壓的同時(shí)，還能顯著降低AASI，提示其有益于靶器官保護(hù)，改善預(yù)后，且安全耐受性良好，值得臨床推廣。

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