陳玉嵐，孫 麗，珠勒皮亞·司馬義，徐新娟，張向陽(yáng)，靳晨晨，張俊仕

維生素D缺乏和多種疾病有關(guān)，目前已成為嚴(yán)重影響人類(lèi)身體健康的營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題。多項(xiàng)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與心血管疾病，尤其是與高血壓有關(guān)聯(lián)[1-2]。高血壓腎損害是原發(fā)性高血壓病患者嚴(yán)重并發(fā)癥之一，而維生素D缺乏和高血壓腎損害之間關(guān)系如何目前尚缺乏相關(guān)性研究。本研究通過(guò)回顧性分析新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院原發(fā)性高血壓病患者的病例資料，初步探討了血清25-羥維生素D水平與原發(fā)性高血壓病患者早期腎損害的關(guān)系，以進(jìn)一步了解維生素D缺乏對(duì)高血壓患者的危害。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年5月—2013年3月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院高血壓科住院的原發(fā)性高血壓病患者280例，其中男151例(53.9%)，女129例(46.1%)；年齡20～70歲，平均為(49±10)歲。根據(jù)血清25-羥維生素D水平將其分為兩組：維生素D缺乏組(病例組)174例，非維生素D缺乏組(對(duì)照組)106例。原發(fā)性高血壓病的診斷符合《中國(guó)高血壓防治指南2010》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有入選患者近2周均未服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑及利尿劑等影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的藥物，統(tǒng)一給予口服硝苯地平控釋片30 mg，1次/d，進(jìn)行降壓治療。排除患有繼發(fā)性高血壓、糖尿病、冠心病、肝腎疾病、腸道功能性和炎癥性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、與維生素D代謝相關(guān)性疾病的患者及嗜酒、近半年服用過(guò)含維生素D制劑者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料采集 所有患者入院后收集其性別、年齡、高血壓病程等一般資料。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測(cè)方法 所有患者在禁食8 h后抽取次日清晨空腹靜脈血3 ml，采用羅氏C8000全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血糖、血脂、尿素、肌酐、尿酸及血清胱抑素C等指標(biāo)。采用美國(guó)Beckman-Coulter DXI 800全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光分析儀測(cè)定血清25-羥維生素D水平，以25-羥維生素D<20 μg/L界定為維生素D缺乏[4]。留取患者24 h尿液，24 h尿液加防腐劑放入固定容器中并記錄尿量，送檢時(shí)搖勻，取其中10 ml檢測(cè)，采用美國(guó)Beckman-Coulter DXI 800全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光分析儀測(cè)定24 h尿微量清蛋白及24 h尿蛋白定量。

1.2.3 24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè) 采用美國(guó)偉倫Welch Allyn動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀6100，對(duì)入院后患者進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量間隔設(shè)定為白天30 min、夜間60 min。監(jiān)測(cè)結(jié)束記錄其最高血壓、最低血壓，并計(jì)算出平均收縮壓、平均舒張壓及平均脈壓(平均脈壓=平均收縮壓-平均舒張壓)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基本資料比較 兩組患者的性別、年齡、高血壓病程、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、平均收縮壓、平均舒張壓比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；平均脈壓、血清25-羥維生素D水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

2.2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較 兩組患者24 h尿蛋白、尿素、肌酐、尿酸及血清胱抑素C水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；24 h尿微量清蛋白水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表2)。

表1 兩組患者的臨床基本資料比較

注：*為χ2值，○為Z值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為t值;1 mm Hg=0.133 kPa

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較

注：*為Z值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為t值

2.3 25-羥維生素D與各指標(biāo)間的相關(guān)性 相關(guān)分析顯示，血清25-羥維生素D與24 h尿微量清蛋白呈負(fù)相關(guān)(r=-0.135，P=0.032)；血清25-羥維生素D與脈壓呈負(fù)相關(guān)(r=-0.174，P=0.004)；與其他指標(biāo)間相關(guān)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)維生素D與高血壓、心力衰竭、缺血性心臟病及腦卒中等心腦血管事件的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[5]。隨著人們對(duì)維生素D與各疾病研究的進(jìn)一步進(jìn)展，研究表明血清維生素D水平與高血壓相關(guān)[6]。高血壓可引起全身細(xì)小動(dòng)脈粥樣硬化病變，其中以腎臟病變最為明顯?？紤]到維生素D缺乏的高發(fā)病率及高血壓腎病的高死亡率，應(yīng)盡快了解二者之間的關(guān)系。

由于腎臟的代償能力及儲(chǔ)備能力較強(qiáng)，只有當(dāng)腎功能損害達(dá)到一定程度時(shí)，尿蛋白、尿素、肌酐及尿酸水平才會(huì)增高，因此這些指標(biāo)并不能作為腎功能受損的早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)。大量研究表明，尿微量清蛋白、血清胱抑素C是反映腎臟早期損害的有效指標(biāo)[7-8]。Romundstadv等[7]研究顯示，尿微量清蛋白是高血壓患者腎損害的早期敏感指標(biāo)，其檢出率可達(dá)11%～40%，尿微量清蛋白不僅可以反映腎小球功能，而且可以反映全身血管的損害。另外脈壓是早期腎損害的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，其預(yù)測(cè)的作用可能較收縮壓、舒張壓更準(zhǔn)確可靠[9]。本研究結(jié)果顯示，病例組的脈壓高于對(duì)照組，24 h尿微量清蛋白水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而24 h尿蛋白、尿素、肌酐、尿酸及血清胱抑素C水平在兩組間無(wú)差異。說(shuō)明血清25-羥維生素D缺乏對(duì)原發(fā)性高血壓病患者在腎功能損害方面并無(wú)明顯影響，而對(duì)早期腎損害有一定影響。相關(guān)分析顯示，血清25-羥維生素D水平與24 h尿微量清蛋白呈負(fù)相關(guān)，與脈壓呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步說(shuō)明了血清維生素D水平與原發(fā)性高血壓病早期腎損害存在相關(guān)性。

血清維生素D水平對(duì)早期高血壓腎損害的影響機(jī)制可能有以下幾方面：(1)有研究認(rèn)為，維生素D能修補(bǔ)Ca2+依賴(lài)性的K+通道功能受損，從而推斷維生素D可能是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的負(fù)性調(diào)節(jié)因子[10]。越來(lái)越多的證據(jù)顯示：腎臟疾病的進(jìn)展與局部腎素-血管緊張素系統(tǒng)密切相關(guān)[11]，所以可以推測(cè)，血清維生素D缺乏可導(dǎo)致腎小管局部血管緊張素Ⅱ水平升高，引起腎間質(zhì)纖維增生等后續(xù)效應(yīng)；另外腎素-血管緊張素系統(tǒng)還可以通過(guò)全身血流動(dòng)力學(xué)改變參與高血壓患者早期腎臟損害。(2)近些年維生素D缺乏被認(rèn)為是加速動(dòng)脈僵硬進(jìn)展的因素之一[12]。0h等[13]發(fā)現(xiàn)骨化三醇能抑制巨噬細(xì)胞吞噬膽固醇，減少泡沫細(xì)胞的形成。而動(dòng)脈粥樣硬化形成可導(dǎo)致腎組織缺血性病變，早期腎小球前血管結(jié)構(gòu)和功能先出現(xiàn)異常，導(dǎo)致腎小球高壓力和高灌注，從而造成早期腎小球的損傷。(3)炎性因子在高血壓腎臟損害的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。高血壓可導(dǎo)致血管炎癥發(fā)生，多種細(xì)胞因子釋放，刺激系膜細(xì)胞增殖和膠原沉積，系膜基質(zhì)擴(kuò)張，導(dǎo)致腎小球硬化。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D具有抗炎及調(diào)節(jié)免疫的功能，尤其是1，25-二羥維生素D3〔1，25-(OH)2-D3〕能下調(diào)多種免疫細(xì)胞內(nèi)炎性因子的表達(dá)，諸如白細(xì)胞介素1、6、8(IL-1、6、8)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等[14]。本研究結(jié)果顯示，血清25-羥維生素D水平與脈壓呈負(fù)相關(guān)，即維生素D缺乏更易引起脈壓增高，就腎臟而言，脈壓增大改變了腎臟的血流灌注與分布，加重血管內(nèi)皮功能紊亂與動(dòng)脈壁的損傷，并損害腎小球基底膜，加重了對(duì)腎小球的損害。

綜上所述，本研究進(jìn)一步闡明了血清25-羥維生素D缺乏與原發(fā)性高血壓病患者早期腎損害有相關(guān)性，可能對(duì)腎小球的影響更明顯。所以，在治療原發(fā)性高血壓病患者的過(guò)程中，應(yīng)檢測(cè)其血清25-羥維生素D水平，對(duì)維生素D缺乏者進(jìn)行補(bǔ)充治療，從而可能對(duì)高血壓早期腎損害起到一定預(yù)防作用。進(jìn)一步的研究證實(shí)仍需進(jìn)行前瞻性大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1 Burgaz A,Byberg L,Rautiainen S,et al.Confirmed hypertension and plasma 25(OH)D concentrations amongst elderly men[J].J Intern Med,2011,269(2):211-218.

2 Zhao G,Ford ES,Li C,et al.Independent associations of serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone with blood pressure among US adults[J].J Hypertens,2010,28(9):1821-1828.

3 中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志，2011，19(8)：701-743.

4 Pilz S,Tomaschitz A,Ritz E,et al.Vitamin D status and arterial hypertension:A systematic review[J].Nat Rev Cardiol,2009,6(10):621-630.

5 吉薇，蔣雄京.維生素D與心血管疾病的研究進(jìn)展[J].臨床藥物治療雜志，2012，10(4)：13-17.

6 Martins D,Wolf M,Pan D,et al.Prevalence of cardiovascular risk factors and the serum levels of 25-hydroxyvitamin D in the United States:Data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey[J].Arch Intern Med,2007,167(11):1159-1165.

7 Romundstadv S,Holmenv J,Hallanv H,et al.Microalbuminuria,card iovascular disease and risk factors in a nondiabetic /nonhypertensive population[J].Journal of Internal Medicine,2002,252(2):164-172.

8 B?kenkamp A,van Wijk JA,Lentze MJ,et al.Effect of corticosteroid therapy on serum cystatin C and beta2-microglobulin concentrations[J].Clin Chem,2002,48(7):1123-1126.

9 嚴(yán)海東，趙勤，李雪竹.尿微量白蛋白、脈壓及左室重量指數(shù)在高血壓病早期腎損害中的意義[J].中華內(nèi)科雜志，2004，43(8)：626-627.

10 Wu-Wong JR.Potential for vitamin D receptor agonists in the treatment of cardiovascular disease[J].Br J Pharmacol,2009,158(2):395-412.

11 Ye M,Wysocki J,Naaz P,et al.Increased ACE 2 and decreased ACE protein in renal tubules from diabetic mice:A renoprotective combination?[J].Hypertension,2004,43(5):1120-1125.

12 余華，朱再勝，高志立，等.維生素D缺乏與老年高血壓的相關(guān)性研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2012，15(10)：3345.

13 Oh J,Weng S,Felton SK,et al.1,25(OH)2vitamin D inhibits foam cell formation and suppresses macrophage cholesterol uptake in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Circulation,2009,120(8):687-698.

14 Kamen DL,Tangpricha V.Vitamin D and molecular actions on the immune system:Modulation of innate and autoimmunity[J].J Mol Med (Berl),2010,88(5):441-450.